細(xì)胞生物學(xué)第五節(jié)第二信使

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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,*,細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì),在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)稱為細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)。,細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)的組成,:,無(wú)機(jī)離子，如,Ca2+,；,脂類衍生物，如甘油二酯（,DG,）、,N-,脂酰鞘氨醇（,Cer,）；,糖類衍生物，如,1,4,5-,三磷酸肌醇（,IP,3,）；,核苷酸。如,cAMP,、,cGMP,；,信號(hào)蛋白分子,-,多數(shù)為癌基因的產(chǎn)物，如,Ras,和底物酶

2、。底物酶主要為酪氨酸或絲蘇氨酸蛋白激酶，但它們本身又是其他酶的底物，如,JAK,。,Raf,等。,第五節(jié) 第二信使,通常將階,Ca,2+,、,DAG,、,IP,3,、,Cer,、,cAMP,、,cGMP,等這類在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子化合物稱為第二信使（,second messager,）。,第二信使至少有兩個(gè)基本特性,:,是第一信使同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)、僅在細(xì)胞內(nèi)部起作用的信號(hào)分子；,能啟動(dòng)或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的反應(yīng)信號(hào)應(yīng)答。,第二信使學(xué)說(shuō)是,E.W.Sutherland,于,1965,年首先提出。他認(rèn)為人體內(nèi)各種含氮激素（蛋白質(zhì)、多肽和氨基酸衍生物）都是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的

3、環(huán)磷酸腺苷,(cAMP),而發(fā)揮作用的。首次把,cAMP,叫做第二信使，激素等作用于細(xì)胞膜的信號(hào)分子為第一信使。,ATP cAMP,第二信使的作用是對(duì)胞外信號(hào)起轉(zhuǎn)換和放大的作用，可激活蛋白激酶起生理作用或作用于細(xì)胞內(nèi)配體門控性通道使膜電位改變。,cAMP,生理作用的特點(diǎn)為：,傳遞不同的細(xì)胞外信息，表達(dá)不同的生理效應(yīng),。如下丘腦的生長(zhǎng)激素,(GH),的釋放。而垂體后葉的抗利尿激素,(ADH),，則通過(guò),cAMP,促進(jìn)腎臟對(duì)水的回吸收。,介導(dǎo)不同的激素發(fā)揮相似的作用,。如腎上腺素和胰高血糖素，都能通過(guò),cAMP,增加糖原分解，抑制糖原合成。,介導(dǎo)一種激素發(fā)揮不同的作用,。如促腎上腺皮質(zhì)激素,(AC

4、TH),作用于腎上腺皮質(zhì),使,cAMP,增加,促進(jìn)類固醇激素合成。但,ACTH,還可以通過(guò),cAMP,促進(jìn)脂肪分解。,作為第二信使，,cAMP,不單是對(duì)細(xì)胞外信息起轉(zhuǎn)遞作用，而且能使信息量得到顯著放大。,如,cAMP,介導(dǎo)的下丘腦垂體甲狀腺系統(tǒng)，從下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素,(TRH),開始，經(jīng)過(guò)刺激垂體分泌促甲狀腺素,(TSH),，到甲狀腺分泌甲狀腺素,(thyroxine/T4),，經(jīng)過(guò),3,級(jí)連續(xù)反應(yīng)，信息量擴(kuò)大近,1000,萬(wàn)倍。,細(xì)胞內(nèi),Ca,2+,來(lái)源于細(xì)胞外液,分為兩部分：,細(xì)胞漿,Ca,2+,；,亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體）中,Ca,2+,，這一部分組成細(xì)胞內(nèi),Ca,2+,

5、庫(kù)。,Ca,2+,在細(xì)胞內(nèi)的主要生物功能是起第二信使作用。,Ca,2+,在細(xì)胞漿中的濃度為,10,-7,mol/L,在細(xì)胞外液和某些細(xì)胞器,(,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體,),內(nèi)的濃度則高達(dá),10,-3,mol/L,。在正常情況下,細(xì)胞必須維持,Ca,2+,這樣一種高濃度差，以發(fā)揮正常生理作用。,GTP,鳥嘌呤核苷酸,cGMP,鳥苷環(huán)化酶,cGMP,是第二信使，但它在細(xì)胞內(nèi)的確切作用并不十分清楚。,催化,GTP,變成,cGMP,的鳥苷酸環(huán)化酶，通常不與受體相聯(lián)。而,cGMP,的形成常與磷酸肌醇酯通路的活化同時(shí)發(fā)生。,cGMP,雖然能使某些蛋白質(zhì)磷酸化，但這些蛋白質(zhì)的功能尚不清楚。,在黑暗中，視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)高

6、水平的,cGMP,能保持細(xì)胞膜,Na+,通道的開通,心鈉素通過(guò)增加,cGMP,在細(xì)胞內(nèi)的濃度,使血管平滑肌松弛,借以調(diào)節(jié)血壓。,第二信使的作用方式,直接作用。如,Ca2+,能直接與骨骼肌的肌鈣蛋白結(jié)合引起肌肉收縮,;,間接作用。這是主要的方式，第二信使通過(guò)活化蛋白激酶，誘導(dǎo)一系列蛋白質(zhì)磷酸化，最后引起細(xì)胞效應(yīng)。,由第二信使介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路,主要有兩種：,以,cAMP,為第二信使的通路,IP3,、,DG,和,Ca2+,為第二信使的聯(lián)合式通路,以,cAMP,為第二信使的通路,信息傳遞包括如下步驟,:,外部信號(hào)（激素等）與細(xì)胞膜上特異受體結(jié)合，在,GTP,參與下，通過(guò)激活,G-,蛋白，影響腺苷環(huán)

7、化酶活化（以上在細(xì)胞膜內(nèi)進(jìn)行）,該酶使,ATP,轉(zhuǎn)變?yōu)?cAMP,，,cAMP,刺激,A-,激酶,A-,激酶將特異蛋白質(zhì)磷酸化,最后激起細(xì)胞效應(yīng)（以上在胞漿內(nèi)進(jìn)行）。,腎上腺素作用于脂肪細(xì)胞時(shí)，即循上述信號(hào)傳遞路線，最終將脂肪酶磷酸化，促進(jìn)脂肪的分解代謝，釋放出能量。對(duì)于某些組織細(xì)胞，,cAMP,通路引起的細(xì)胞應(yīng)答,是通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi),Ca2+,水平實(shí)現(xiàn)的。如腎上腺素對(duì)心肌的作用即屬于此,。,激動(dòng)型,G,蛋白,IP3,、,DG,和,Ca,2+,為第二信使的聯(lián)合式通路,外部信號(hào)與細(xì)胞膜受體結(jié)合，通過(guò),G-,蛋白活化,PIP2,磷酸二酯酶,(PDE),，該酶將,PIP2,裂解為第二信使,IP3,和,

8、DG,。,IP3,是水溶性，進(jìn)入胞漿后引起胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中貯存的,Ca2+,釋出,使胞漿,Ca2+,濃度升高。,Ca2+,與鈣調(diào)素結(jié)合，激活蛋白激酶。,DG,則仍留在膜內(nèi)，將,C-,激酶活化。,IP3,和,DG,組成這一通路的兩個(gè)分支,最后都引起有關(guān)蛋白質(zhì)的磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞的應(yīng)答。,G,蛋白耦聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,1,）受體,G,蛋白,cAMP,PKA,途徑,2,）受體,G,蛋白,DG/PKC,途徑,3,）受體,G,蛋白,IP3/Ca2+,系統(tǒng),4,）受體,G,蛋白離子通道途徑,（腎上腺素，胰高血糖素、垂體激素、下丘腦調(diào)節(jié)激素）,兩條主要信息通路的共同點(diǎn),位于細(xì)胞膜表面的受體蛋白，接受細(xì)胞外的信息，

9、通過(guò)細(xì)胞膜，由一種依賴于,GTP,的,G-,蛋白,將位于細(xì)胞膜內(nèi)表面的“放大酶”激活，然后該酶使第二信使的前身物轉(zhuǎn)變成第二信使。,信息在細(xì)胞內(nèi)傳遞，最終都表現(xiàn)為第二信使誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)靶蛋白成為有活性的磷酸化形成，引起細(xì)胞效應(yīng)。,若細(xì)胞外的信息分子發(fā)生異常，細(xì)胞膜上受體出現(xiàn)障礙，或受體后某個(gè)環(huán)節(jié)有缺陷，都將破壞信息的正常傳遞，從而導(dǎo)致第二信使代謝異常。,原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，腎臟,cAMP,、血、尿中,cAMP,明顯。,心律不齊及急性心肌梗死時(shí)，血中,cAMP,動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)可見,cAMP,急性胰腺炎時(shí),胰腺組織中,Ca2+,堆積。,（腎上腺素,受體阻斷劑，緩解心絞痛,治療高血壓）,抑制,胰島素,

10、激活,加壓素,促皮質(zhì)素,促黑細(xì)胞素,甲狀旁腺激素,促甲狀腺素等,cAMP,生物效應(yīng),藥物作用于環(huán)狀核苷酸的環(huán)節(jié),（,1,）特異性地阻斷激素對(duì)環(huán)化酶的激活作用：心得安，阿托品,（,2,）干擾環(huán)狀核苷酸的貯存與釋放,（,3,）干擾核苷酸的作用：咖啡堿、氯甲苯,（,4,）拮抗環(huán)狀核苷酸的作用,霍亂菌感染足以致命，但事實(shí)上霍亂菌并不侵犯細(xì)胞，僅在腸腔內(nèi)寄生數(shù)日，它們不能滲入細(xì)胞，也不能進(jìn)入淋巴或血流。小腸的主要功能為消化與吸收食物，包括將蛋白、多糖、脂質(zhì)等降解，這代謝作用通過(guò)小腸與胰腺分泌的特異性酶的催化，而這類酶的作用在堿性介質(zhì)中更好。當(dāng)食物從胃轉(zhuǎn)運(yùn)到小腸時(shí)，攜帶信息的化學(xué)介質(zhì)與小腸細(xì)胞的受體作用，

11、興奮,腺苷環(huán)化酶,，促使抽取約,2,升的堿性溶液至腸道內(nèi)，食物消化以后，這液體在小腸與結(jié)腸重被吸收，霍亂菌所分泌的毒素也可結(jié)合在小腸的受體部位，同樣可興奮,腺苷環(huán)化酶,，并且過(guò)度興奮而抽取至小腸的液體達(dá),20,30,升，小腸與結(jié)腸無(wú)力重吸收這樣多液體，于是產(chǎn)生劇烈嘔吐與腹瀉，導(dǎo)致嚴(yán)重失水而死亡,激素,鳥苷環(huán)化酶,GTP,cGMP,生物效應(yīng),（甾體激素、甲狀腺激素、胰島素）,cGMP,在每種組織都有存在，但含量?jī)H及,cAMP,的,1/5,1/10,。在,cAMP,濃度較低的一些組織如腦髓、睪丸、肺等處，,cGMP,的含量較高。,在,cAMP,與,cGMP,兩種核苷酸中，一種濃度偏高就會(huì)阻止另一種

12、產(chǎn)生、代謝或效應(yīng)，因而兩種環(huán)狀核苷酸的效應(yīng)往往相反，如收縮與松馳、糖原的合成與分解、細(xì)胞的增生與接觸抑制等。在異丙腎上腺素促使心肌收縮時(shí)，一方面升高,cAMP,的濃度，同時(shí)也降低,cGMP,的濃度。用茶堿類藥物使細(xì)胞內(nèi),cAMP,增多，也同時(shí)去除,cGMP,的效應(yīng)。,cGMP/cAMP,比例升高,cAMP/cGMP,比例升高,高血壓：腺苷環(huán)化酶靈敏性降低，磷酸二酯酶活力增高,哮喘：腺苷環(huán)化酶靈敏性降低,心臟麻痹癥：腺高血糖素不足以激動(dòng)腺苷環(huán)化酶,牛皮癬：磷酸二酯酶活力增高,糖尿?。?cAMP,合成加快，破壞減弱,動(dòng)脈粥樣硬化：腺苷活化酶活力增強(qiáng)，鳥苷活化酶活性下降,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn),:,甲狀腺興

13、奮,過(guò)度激活腺苷環(huán)化酶,5.2,磷酸二酯酶抑制劑（,PDEI,）,磷酸二酯酶,(PDE),是催化水解細(xì)胞內(nèi)第二信使分子,cAMP,及,cGMP,的超級(jí)酶家族,.,根據(jù)特殊激動(dòng)劑和抑制劑的特異性、敏感性、酶動(dòng)力學(xué)特性及一級(jí)氨基酸序列的不同進(jìn)行分類,目前已認(rèn)定了,PDE,的,11,個(gè)家族成員,而且還會(huì)不斷擴(kuò)大。（,Fawcett L,et al.Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97:702-707,）,磷酸二酯酶抑制劑是強(qiáng)效的正性肌力藥（強(qiáng)心藥）及血管擴(kuò)張藥，在急性充血性心力衰竭，它們能增加心輸出量，降低總外周血管阻力，改善衰竭的心臟負(fù)荷情況，改善急性心衰癥狀作用強(qiáng)度相

14、當(dāng)于或大于兒茶酚胺或硝普鈉，其作用不受,受體阻滯劑所拮抗。,抑制,PDE1,產(chǎn)生血管擴(kuò)張作用,PDE2,興奮心臟,PDE3,治療急性心衰,:,氨力農(nóng),米力農(nóng),PDE4,舒張支氣管,PDE5,治療陽(yáng)痿,PDE6,對(duì)視覺(jué)產(chǎn)生作用,本類藥物為吡啶、聯(lián)吡啶酮類化合物，性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定。,本類藥物通過(guò)抑制,磷酸二酯酶,，阻礙,心肌細(xì)胞,內(nèi)的,cAMP,降解，高濃度的,cAMP,激活多種,蛋白酶,，使,心肌膜,上的,鈣信道,開放，,Ca,2+,內(nèi)流，達(dá)到正性肌力作用,氨力農(nóng)、米力農(nóng)的作用機(jī)理,扎普司特,(,抗過(guò)敏,),吡唑并嘧啶酮類,Seldennafil,Udenafil,Udenafil Zydena D

15、ong-A Pharm 2005,年,12,月,Korea,Udenafil 1.01.5 1113,PDE4 inhibitors-respiratory disease,Jeon YH,Heo YS,Kim CM,Hyun YL,Lee TG,Ro S,Cho JM.Phosphodiesterase:overview of protein structures,potential therapeutic applications and recent progress in drug development.,Cell Mol Life Sci.2005,62(11):1198-220.

16、,PG,升高：,(1),前列腺素,A,2,升高：甲亢早期高血壓和肝硬化明顯升高，,期高血壓和甲亢患者輕度升高。,(2),前列腺素,E,1,升高：肺心病、癲間病和動(dòng)脈硬化明顯升高，甲狀腺功能低下和腦血管病輕度升高,(3)6-,酮前列腺素,F,1,在,Bartter,綜合征（,低鉀、高腎素、高醛固酮血癥）,患者升高。,(4),前列腺素,F,2,升高：甲亢和癲癇病子宮內(nèi)膜異位癥。,5.3,前列腺素,PG,降低：,(1),前列腺素,A,2,降低：甲狀腺功能減退癥、癲間病,(2),前列腺素,E,1,降低：早期高血壓和,期高血壓。,(3)6-,酮前列腺素,F,1,降低：糖尿病、,Bartter,綜合征、低血鉀、高血壓及系統(tǒng)性紅斑狼瘡。,(4),前列腺素,F,2,降低：甲狀腺功能減低、腦血管病、冠心病、肺心病、早期高血壓和,期高血壓。,I2,cyclooxygenase,花生四烯酸,Cox enzyme,前列腺素的產(chǎn)生受到抑制,胃粘膜粘膜損傷，胃或十二指腸潰瘍、流血或穿孔,腎水、鈉排泄不正常，可產(chǎn)生急性腎衰竭,血液系統(tǒng)血小板產(chǎn)生的血栓素減少，凝血受抑制，易出血。婦女產(chǎn)前服用,NSAIDs,可延長(zhǎng)分娩