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1、1,抑郁癥的藥物治療,2,內容,概述 抑郁癥病因和發(fā)病機理 抑郁癥臨床表現(xiàn)和診斷 抑郁癥治療 抗抑郁藥,3,“ 心中的憂郁像只黑狗，一有機會就咬住我不放”,4,流行病學,抑郁癥的終生患病率為5.2%16.2% 女性患病率高于男性,Blamd RC.Epidemiology of affective disorder:a reviewJ.Can J Psychiatry,1997,42:367-377.,5,WHO全球疾病負擔,基于世界衛(wèi)生組織及其成員國的數(shù)據(jù) 提供135種疾病相關的過早死亡，殘疾和健康狀況惡化數(shù)據(jù)。,www.who.org,6,7,8,Neuropsychiatric diso
2、rders cause one third of YLD,YLD: Years Lost with Disability,9,10,全球疾病負擔和精神疾病,精神神經疾病占疾病總負擔的10.4% 抑郁癥占殘疾校正生命年（DALY）減少的4.2% 抑郁癥加自殺，則占5.9%，列第2位 一般認為DALY 1的疾病為危害嚴重疾病,The global burden of disease: 2004 update,11,全球疾病負擔和精神疾病,前20位全球疾病負擔中有5項為精神疾病 抑郁癥 自殺（傷） 雙相情感疾病 精神分裂癥 酒/藥依賴,12,抑郁 17.3 精神病 6.8 自殺（傷） 15.9 藥物
3、依賴 4.8 癡呆 12.7 其它 16.4 酒依賴 12.1 癲癇 9.3,全球精神神經疾病負擔 構成比（%）,13,中國精神疾病的情況,中國疾控中心精神衛(wèi)生中心2009年初提供的數(shù)據(jù)顯示，我國各類精神疾病患者人數(shù)在1億人以上，但公眾對精神疾病的知曉率不足5成，就診率更低。,14,中國的疾病負擔,精神疾患在我國疾病總負擔的排名中居首位，已超過了心腦血管、呼吸系統(tǒng)及惡性腫瘤等疾患。 各類精神問題約占疾病總負擔的1/5，即占全部疾病和外傷所致殘疾及勞動力喪失的1/5，預計到2020年，這個比率將上升至1/4。,15,中國流行病學,1982年12地區(qū)抑郁發(fā)作終生患病率0.262/1000 1993
4、年7地區(qū)的抑郁癥時點患病率和終生患病率分別為0.104/1000和0.208/1000 1999年上海某城區(qū)終生患病率為0.67% 2001年成都地區(qū)55周歲及以上人群中抑郁癥總患病率為2.62%,其中男性1.6%,女性3.54% 2003年江西省抑郁癥總患病率為1.15% 2003年北京市患病率為3.31 ，終生患病率6.87 （對比：美國20世紀90年代流行病學劃區(qū)調查的重型抑郁癥年患病率為10%）,16,我國抑郁癥的經濟負擔研究,采用上海、北京、長沙、蘇州、成都5個城市8個精神?？漆t(yī)院505例病人作為經濟負擔研究對象,其中80%為門診病人, 20%為住院病人。 結果：直接經濟負擔是141
5、億元人民幣,間接負擔是481億元人民幣,總的經濟負擔為622億元人民幣,僅次于美國。,HuTW. The economic burden of depression and remi bursement policy in the AsiaPacific region J. AustralasPsychiatry,2004, 12(Suppl):11.,17,-抑郁癥的識別率低。 大多數(shù)精神病人，未予合適治療 - 目前，分裂癥治療比例最高，亦僅30% - 抑郁癥、雙相疾病、驚恐障礙，治療比例僅10% - 強迫癥、酒依賴、癡呆、自殺/傷的治療/干預率,中國精神疾病 需求和治療現(xiàn)狀,18,疾減少
6、增加 傳染病 慢性病 營養(yǎng)病 老年病 產期疾病 精神疾病,全球疾病負擔研究的啟示（1）,19,精神疾病診療： 從重精神病向抑郁癥等轉移 從專科診療向社區(qū)衛(wèi)生服務轉移 從單科診療向多科服務轉移,全球疾病負擔研究的啟示（2）,20,世界衛(wèi)生組織下發(fā)的宣傳提綱指出，本次活動的主要目標是：降低精神疾病(精神障礙)的未治率。換言之，就是要 消除偏見，提高精神疾病的治療率； 勇于關愛，讓多數(shù)精神疾病患者得到合適的治療和更多的回歸社會機會。,2001年世界衛(wèi)生日主題精神衛(wèi)生,21,世界精神衛(wèi)生日主題,22,發(fā)病機理,希波克拉底(Hippocarate,約公元前460377年):論人的本性 人體有四種體液：血
7、液、粘液、黃膽汁、黑膽汁。這四種體液的組合，形成了人體的特質. 膽汁質（黃膽汁占優(yōu)勢） 多血質（血液占優(yōu)勢） 粘液質（粘液占優(yōu)勢） 抑郁質（黑膽汁占優(yōu)勢）,23,發(fā)病機理,單胺假說 去甲腎上腺素和/或5-羥色胺突觸濃度降低導致抑郁 去甲腎上腺素濃度升高，而5-羥色胺突觸濃度降低導致躁狂,證據(jù)：利舍平導致抑郁,24,發(fā)病機理,對單胺假說的質疑 抗抑郁藥在剛攝入后即可阻滯神經遞質再攝取，但療效出現(xiàn)需數(shù)周； 抑郁患者突觸遞質濃度不一定總是低的； 有些抗抑郁藥通過其他機制起作用，并未造成突觸神經遞質濃度相對增高。,25,發(fā)病機理,調節(jié)紊亂假說（目前觀點） 神經遞質系統(tǒng)調節(jié)失衡 去甲腎上腺素（NE） 5
8、-羥色胺（5-HT）：與抑郁癥的抑郁心境、焦慮不安、運動抑制、不能應對應激、食欲減退、睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂及內分泌功能失調有關 多巴胺(DA) 乙酰膽堿(Ach) 神經肽(neuropeptide) -氨基丁酸(GABA) 受體功能紊亂,26,發(fā)病機理,其他： 神經肽 P物質(SP) 神經肽Y(NPY) 內分泌系統(tǒng) 甲狀腺功能低下 淋巴細胞類固醇抵抗 垂體-腎上腺素軸功能亢進 神經營養(yǎng)因子,27,發(fā)病原因,原發(fā) 繼發(fā) 應激或負性生活事件 軀體疾病 藥物,28,導致抑郁的軀體疾病,中樞神經系統(tǒng) 心血管系統(tǒng) 內分泌系統(tǒng) 婦科 其他：惡性腫瘤、偏頭痛、風濕等,29,導致抑郁的藥物,心血管藥物 -阻
9、滯劑 可樂定 甲基多巴 普魯卡因酰胺 利舍平,中樞神經系統(tǒng)藥物 巴比妥類 苯二氮卓類 水合氯醛 乙醇 苯妥英,30,導致抑郁的藥物,激素類藥物 促蛋白合成類固醇 皮質醇激素 雌激素 黃體酮 他莫昔芬,其他 吲哚美辛 干擾素 異維A酸 甲氟喹 麻醉劑,31,診斷標準,目前常用的抑郁癥的診斷標準有以下三種: 中國精神障礙分類與診斷標準第三版（CCMD-3）有關抑郁障礙的分類及診斷標準 國際疾病分類第十版（ICD-10）有關抑郁障礙分類及診斷標準 美國精神病協(xié)會精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第四版（DSMIV）的抑郁診斷標準及嚴重程度判斷,32,CCMD-3抑郁障礙的分類 及診斷標準,癥狀標準 嚴重標準 社會
10、功能受損，或給本人造成痛苦或不良后果。 病程標準 符合癥狀標準和嚴重標準，至少持續(xù)2周。 可存在某些分裂癥狀，但不符合分裂癥的診斷。若同時符合分裂癥的癥狀診斷，在分裂癥狀緩解后，滿足抑郁發(fā)作至少2周。 排除標準 排除器質性精神障礙，或精神活性物質和非成癮物質所致抑郁。,33,CCMD-3癥狀標準,以心境低落為主要特征且持續(xù)至少2周， 此期間至少有下述癥狀中的四項。 喪失興趣、無愉快感； 精力減退或疲乏感； 精神運動性遲滯或激越； 自我評價低，或自責，或有愧疚感； 聯(lián)想困難，或自覺思考能力下降； 反復出現(xiàn)想死的念頭，或有自殺、自傷的行為 睡眠障礙如失眠、早醒或睡眠過多 食欲降低，或體重明顯減輕
11、性欲減退,34,DSM的抑郁癥診斷標準,、在連續(xù)兩周的時間里，病人表現(xiàn)出下列九個癥狀中的五個以上。 抑郁的情緒持續(xù)2周以上。 對所有的活動缺乏興趣。 食欲不振、厭食或體重降低。 失眠、早醒，早醒是突出的特點。 精神性激越或遲滯。 疲乏或缺乏力量。 性動力缺乏。 注意力不集中。 經常出現(xiàn)死亡的想法自殺意念、行為。,35,DSM的抑郁癥診斷標準,、排除雙向燥郁。 、上述癥狀對病人的生活工作或其他重要方面造成嚴重影響。 、上述癥狀不是由于藥物的生理作用（例如，服藥，吸毒，酗酒）或者軀體疾病所引起（例如，甲狀腺分泌降低）。 、上述癥狀不能僅僅由喪失親友來解釋。（如果有喪失親友的事件發(fā)生，那么上述癥狀必
12、須在事件發(fā)生后的兩個月后仍存在，而且伴隨著顯著的生活工作方面的功能缺損等）,36,抑郁治療原則（一）,診斷要確切，全面考慮患者癥狀特點、年齡、軀體狀況、藥物的耐受性、有無合并癥，因人因藥而異地個體化合理用藥； 劑量逐步遞增，盡可能采用最小有效量，使不良反應減至最少，以提高服藥依從性; 小劑量療效不佳時，根據(jù)不良反應和耐受情況，增至足量（有效藥物上限）和足夠長的療程（46周）； 如仍無效，可考慮換藥（同類另一種或作用機制不同的另一類藥）。應注意氟西汀需停藥5周才能換用MAOIs，其它SSRIs需停藥2周。MAOIs停用2周后才能換用SSRIs。,37,抑郁治療原則（二）,盡可能單一用藥，足量、足
13、療程治療和換藥無效時可考慮二種抗抑郁藥聯(lián)合使用。一般不主張聯(lián)用二種以上抗抑郁藥。 治療前向患者及家人闡明藥物性質、作用和可能發(fā)生的不良反應及對策，爭取他們的主動配合。 根據(jù)心理-社會-生物醫(yī)學模式，心理應激因素在本病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，因此，在藥物治療基礎上輔以心理治療，可望取得更佳效果。 積極治療與抑郁共患的其它軀體疾病和物質依賴。,38,抑郁癥的治療,39,心理治療,對于輕中度抑郁 和藥物治療療效相似 患者更容易接受 對于重度抑郁 療效不及抗抑郁藥 起效慢,40,理想抗抑郁藥的特點,對大多數(shù)抑郁癥患者都有效 起效迅速 使用安全，即使超量也不會中毒致死 不良反應極少 幾乎沒有藥物相互作用
14、 半衰期適中 急性期治療有效，而又能長期應用，預防復發(fā),41,抗抑郁藥分類,單胺氧化酶抑制劑MAOI Monoamine oxydase inhibitor 三環(huán)類 TCAs Tricyclic antidepressants 四環(huán)類 Tetracyclic antidepressants 選擇性5-HT再攝取抑制劑 SSRI selective serotonin reuptake inhibitor 5-HT和NE雙重再攝取抑制劑SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors 腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA),42,抗抑
15、郁藥分類,43,抗抑郁藥的作用機理,44,單胺氧化酶抑制劑(MAOI),分為不可逆性MAOI和可逆性MAOI，不可逆性MAOI現(xiàn)已很少用于臨床。 可逆性MAOI代表藥物為嗎氯貝胺。,45,MAOI作用機理,46,嗎氯貝胺,特點：抑酶作用快，停藥后MAO活性恢復快。 作用：激活情緒。 應用：輕度慢性抑郁癥。,47,嗎氯貝胺,相互作用： 服用富含酪胺的食品可能會引起收縮壓升高，嚴重者可腦出血，甚至死亡。 避免與SSRI、MAOI、TCA，以及腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙胺、左旋多巴等合用，也不可同哌替啶、可待因、雙嘧達莫合用。西咪替丁可升高嗎氯貝胺的血藥濃度，合用時，嗎氯貝胺的劑量應減少。,48,三環(huán)
16、類抗抑郁藥 (TCAs),作用機制 阻斷NE能神經末梢和5-HT能神經末梢對NE和5-HT的再攝取，以增加突觸間隙單胺遞質的濃度。 有阻斷乙酰膽堿、組胺、多巴胺再攝取的作用。,49,三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs),作用 情感低落、興趣減退、悲觀厭世、遲滯或激越等抑郁癥狀可獲得8090的療效； 睡眠障礙、軀體癥狀及植物神經系統(tǒng)癥狀70有效。,50,三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs),臨床應用 丙咪嗪和去甲丙咪嗪有較強的振奮作用，可用于遲滯的抑郁癥。 阿米替林、多塞平具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，用于激越和焦慮狀的抑郁癥。 氯丙咪嗪用于具強迫癥狀的抑郁癥。,51,三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs),副作用 擬交感胺作用 抗膽
17、堿能作用 心血管作用,52,四環(huán)類抗抑郁藥 （新三環(huán)抗抑郁劑）,與TCA相比 療效并未增加 起效時間并未縮短 作用范圍也不比TCA廣泛 但少有或沒有抗膽堿能的副作用，也少有心血管系統(tǒng)的副作用(如體位性低血壓等)。 代表藥物馬普替林 、米安舍林,53,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI),藥理作用 通過選擇性阻滯突觸間隙5-HT的再攝?。▽ζ渌窠涍f質卻沒有明顯的影響）使突觸間隙5-HT增多，對突觸后受體發(fā)揮作用。,54,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI),幾種SSRI療效大體相同，在SSRI之間任意換藥，一般沒有必要。但它們的副反應有所不同，這是在SSRI間換藥的原因。,55,SSR
18、I類副反應,胃腸道反應 惡心：見于所有SSRI，多為暫時性反應，在開始治療第一周后消失。口服12小時后出現(xiàn)，應進食后服藥。 腹瀉：在治療一周后減輕。見于舍曲林、氟西汀和西酞普蘭。 便秘：帕羅西汀,56,SSRI類副反應,干擾睡眠 可影響睡眠結構，延長REM睡眠 在治療12周出現(xiàn)；一旦抗抑郁作用出現(xiàn)，睡眠可有所改善。 不同SSRI之間有區(qū)別：氟西汀不宜用于情緒激動或入睡困難的患者；帕羅西汀的興奮和抑制作用相當。,57,SSRI類副反應,錐體外系反應 包括靜坐不能、肌張力障礙和帕金森病癥狀 多見于用帕羅西汀的患者,58,SSRI類副反應,性功能障礙 發(fā)生率3050，男性略多 帕羅西汀更明顯 氟伏沙
19、明這種不良反應更少,59,SSRI類副反應,體重增加 體重少量增加是治療有效的表現(xiàn) 體重明顯增加發(fā)生率 帕羅西?。?5）氟西?。?）舍曲林（4）西酞普蘭（35）,60,SSRI類副反應,口干 頭痛 出汗增多 夜間磨牙,61,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI),臨床應用 抑郁癥、驚恐性障礙。 優(yōu)點 副作用較TCA和MAOI少 藥物相互作用少 一天用藥一次即可 價格效益比好,62,5-HT和NE雙重再攝取抑制劑(SNRI),代表藥物 文拉法辛 作用特點 雙重抑制：5-HT和NE雙重再攝取抑制 快速起效：47天即可快速起效 對抑郁和焦慮同時有效 安全性高,63,5-HT和NE雙重再攝取抑制劑(
20、SNRI),副作用 耐受良好，副作用溫和 通常發(fā)生在治療早期，繼續(xù)治療將減輕 存在劑量相關性,64,5-HT和NE雙重再攝取抑制劑(SNRI),適應癥 各種類型抑郁癥 焦慮癥,65,腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA),代表藥物為米氮平(mirtazapine) 主要作用機制 特異性阻滯5-HT2及5-HT3受體（產生抗抑郁和抗焦慮作用） 對5HT1A、5HT1B和5HT1D受體的親和力低（失眠、性功能障礙、惡心及煩躁不安等不良反應少） 拮抗中樞腎上腺素能神經突觸前2自身受體及異質受體（促進NE和5HT的釋放） 對組胺受體H1也有一定程度的拮抗作用（鎮(zhèn)靜作用） 對外周腎上腺素能神
21、經1受體有中等程度的拮抗作用（體位性低血壓）,66,米氮平,和SSRI（西酞普蘭）相比 起效時間更快 對睡眠障礙的改善更明顯 與SSRIs相比對性功能影響小,Nutt D.Tolerability and safety aspects ofmirtazapine.Hum psychophamacol,2002,17(Suppl 1):s37-41.,67,其他抗抑郁藥,五羥色胺再攝取促進劑：噻奈普汀 5HT受體拮抗劑與5HT再攝取抑制劑(SARI)： 曲唑酮 奈法唑酮,68,選擇抗抑郁藥需考慮的因素,既往對抗抑郁藥的反應情況（本人或家庭成員） 服藥過量的安全性 不良反應 病人年齡 伴發(fā)的軀體性
22、/精神性疾病 同時服用的藥物 藥物是否取用方便 治療費用 患者的選擇傾向性,69,選擇抗抑郁藥需考慮的因素,不良反應 某些抗抑郁藥（TCA類，米氮平）引起明顯的體重增加，不適用于肥胖患者 高血壓患者不宜服用文拉法辛 焦慮或無法入睡，選擇有明顯鎮(zhèn)靜副作用的藥物，如米氮平,70,抗抑郁藥起效,所有抗抑郁藥都有相似的療效延遲情況 自主神經系統(tǒng)癥狀（睡眠或食欲改變，精力不足，焦慮增多）最先得到改善； 認知損害癥狀（過度內疚或悲觀，無法集中精力，無望或悲傷感）緩解較慢，需34周。,71,抗抑郁藥療程,Daubresse JC et al.Obesity Research 1996;4:391.,72,急
23、性期,控制癥狀，盡量達到臨床痊愈。 一般藥物治療24周開始起效，治療的有效率與時間呈線性關系 如果患者用藥治療68周無效應改用其他作用機制不同的藥物。,73,鞏固期,至少46個月，此期間患者病情尚未穩(wěn)定，復燃的可能性較大，應當繼續(xù)急性期所使用的藥物并維持原劑量不變。,74,維持期,抑郁癥因復發(fā)率高，通常需要維持治療以防止復發(fā)。對是否作維持期治療和維持期的長短，國內外專家的意見尚不一致。 WHO建議對單次發(fā)作、癥狀輕、間歇期長（5年）者，一般可不維持治療。 也有較多專家認為首次抑郁發(fā)作也應維持68個月的治療。 有兩次以上的復發(fā)，特別是近5年有2次發(fā)作者更應維持治療。 青少年發(fā)病，伴有精神病性癥狀
24、、病情嚴重、自殺風險大、并有遺傳家族史的患者，也應考慮維持治療。維持的時間一般23年。 多次復發(fā)者應長期維持治療。,75,停藥方法,所有抗抑郁藥在長期服藥后（2個月）停藥時都要逐漸減量。 減少抑郁復發(fā)的危險 避免戒斷癥狀 頭暈、頭痛、焦慮、流感樣癥狀、感覺異常等 在停藥4872小時出現(xiàn)，持續(xù)1周 一般為輕度、自限性 半衰期相對較短的藥物，如帕羅西汀、氟伏沙明、文拉法辛戒斷表現(xiàn)比氟西汀、舍曲林或西酞普蘭更明顯,76,思考題,抑郁癥基礎知識：病因和發(fā)病機理、診斷標準； 抗抑郁藥分類，各類代表藥物； MAOI作用機理，嗎氯貝胺作用、應用和藥物相互作用； 三環(huán)類作用機理、作用、應用和副作用； 四環(huán)類和三環(huán)類相比的特點； SSRI作用機理、應用、優(yōu)點和副作用； SNRI作用特點、副作用和應用； 抗抑郁藥的療程和停藥方法。,
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