中國(guó)藥科大學(xué) 藥理學(xué)課件 第四十一章 氨基苷類抗生素XXXX-2

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1、第四十一章第四十一章 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素Aminoglycoside antibioticsnAminoglycosidesAminoglycosides由放線菌培養(yǎng)液中提??；由放線菌培養(yǎng)液中提?。籲 或由人工半合成?；蛴扇斯ぐ牒铣?。n由氨基糖和氨基環(huán)醇結(jié)合而成。由氨基糖和氨基環(huán)醇結(jié)合而成。n共同的特點(diǎn)：共同的特點(diǎn)：n1.1.性質(zhì)：性質(zhì)：n水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)中含多個(gè)水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)中含多個(gè)-NHNH2 2、胍基胍基，故呈堿性，在堿性環(huán)境中作用更強(qiáng)。，故呈堿性，在堿性環(huán)境中作用更強(qiáng)。2.2.藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)n脂溶性小，口服難吸收，肌注吸收完全、迅速。脂溶性小，口服難吸收，

2、肌注吸收完全、迅速。n蛋白結(jié)合率低；主要分布于蛋白結(jié)合率低；主要分布于細(xì)胞外液細(xì)胞外液；可透過(guò)胎盤屏；可透過(guò)胎盤屏障，不易透過(guò)障，不易透過(guò)BBBBBB；n腎皮質(zhì)腎皮質(zhì)藥物濃度高，約為血液濃度的藥物濃度高，約為血液濃度的10-5010-50倍倍;n內(nèi)耳淋巴液內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度高，中藥物濃度高，t1/2 t1/2 血漿血漿t1/2 5-6t1/2 5-6倍。倍。n在體內(nèi)在體內(nèi)90%90%不被代謝；不被代謝；n以原形從尿排泄，以原形從尿排泄，尿濃度尿濃度為血濃的為血濃的2520025200倍。倍。3.3.抗菌譜：抗菌譜：較廣較廣。對(duì)對(duì)需氧需氧G-G-菌菌作用強(qiáng)大、對(duì)某些作用強(qiáng)大、對(duì)某些G+G+菌（

3、菌（MRSAMRSA，MRSEMRSE）有殺菌作用。對(duì)腸球菌、厭氧菌無(wú)效。有殺菌作用。對(duì)腸球菌、厭氧菌無(wú)效。高度抗菌活性高度抗菌活性：大腸桿菌，克雷伯桿菌，：大腸桿菌，克雷伯桿菌，腸桿菌屬，變形桿菌屬；腸桿菌屬，變形桿菌屬；一般抗菌活性一般抗菌活性：沙雷菌屬，布氏菌屬，：沙雷菌屬，布氏菌屬，沙門菌，痢疾桿菌，嗜血桿菌沙門菌，痢疾桿菌，嗜血桿菌鏈霉素鏈霉素：對(duì)鼠疫桿菌、結(jié)核桿菌有效：對(duì)鼠疫桿菌、結(jié)核桿菌有效銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌：妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星：妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星氨基糖苷類抗菌特點(diǎn)氨基糖苷類抗菌特點(diǎn):n1.1.殺菌速率及殺菌持續(xù)時(shí)間和濃度正相關(guān)殺菌速率及殺菌持續(xù)時(shí)間和濃

4、度正相關(guān);n2.2.僅對(duì)需氧菌有效僅對(duì)需氧菌有效;n3.PAE3.PAE長(zhǎng)長(zhǎng),呈濃度正相關(guān)呈濃度正相關(guān);n4.4.具具首次接觸效應(yīng)首次接觸效應(yīng);n5.5.堿性環(huán)境下作用強(qiáng)堿性環(huán)境下作用強(qiáng).臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n需氧需氧G-G-桿菌所致全身性感染。桿菌所致全身性感染。n對(duì)嚴(yán)重感染如：敗血癥、肺炎、腦膜炎需對(duì)嚴(yán)重感染如：敗血癥、肺炎、腦膜炎需與其他抗菌藥聯(lián)用。與其他抗菌藥聯(lián)用。藥物合用：藥物合用：Aminoglycosides+penicillinAminoglycosides+penicillin：抗腸球菌（細(xì)：抗腸球菌（細(xì)菌性心內(nèi)膜炎）、鏈球菌菌性心內(nèi)膜炎）、鏈球菌Aminoglycosides+

5、Aminoglycosides+廣譜青霉素：抗銅綠假單胞菌。廣譜青霉素：抗銅綠假單胞菌?？赡軝C(jī)制：可能機(jī)制：抑制胞壁合成而提高抑制胞壁合成而提高aminoglycosides aminoglycosides 的攝取。的攝取。國(guó)外資料建議兩類藥物聯(lián)用時(shí)，給藥時(shí)間應(yīng)間隔國(guó)外資料建議兩類藥物聯(lián)用時(shí)，給藥時(shí)間應(yīng)間隔1 1小時(shí)以上，小時(shí)以上，以保護(hù)氨基糖苷類藥物的活性。以保護(hù)氨基糖苷類藥物的活性。4.4.作用機(jī)制作用機(jī)制機(jī)制機(jī)制（1 1）與細(xì)菌核糖體結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合）與細(xì)菌核糖體結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程：成的全過(guò)程：蛋白合成蛋白合成起始階段起始階段：抑制抑制70S70S始動(dòng)復(fù)合物形成，使氨

6、基酰始動(dòng)復(fù)合物形成，使氨基酰-tRNA-tRNA從復(fù)合物從復(fù)合物中脫落。中脫落。肽鏈延伸階肽鏈延伸階段：段：選擇性與選擇性與30S30S亞基上亞基上target proteintarget protein結(jié)合，使結(jié)合，使A A位位變形，致變形，致mRNAmRNA密碼錯(cuò)譯，形成無(wú)用或異常蛋白。密碼錯(cuò)譯，形成無(wú)用或異常蛋白。終止階段：終止階段：阻礙終止因子與核糖體結(jié)合，使已形成的多阻礙終止因子與核糖體結(jié)合，使已形成的多肽無(wú)法釋放，抑制菌體內(nèi)肽無(wú)法釋放，抑制菌體內(nèi)70S70S核糖體解離，核糖體解離，致核糖體耗竭。致核糖體耗竭。機(jī)制（機(jī)制（2 2）影響胞膜蛋白合成，增加膜通透性）影響胞膜蛋白合成，增加

7、膜通透性。5.5.耐藥性：耐藥性：易產(chǎn)生易產(chǎn)生,同類藥間有交叉耐藥性。同類藥間有交叉耐藥性。產(chǎn)生機(jī)制：細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶產(chǎn)生機(jī)制：細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶;30S 30S亞基結(jié)構(gòu)改變亞基結(jié)構(gòu)改變,與與targettarget結(jié)合下降結(jié)合下降;胞膜通透性降低胞膜通透性降低.6.6.不良反應(yīng)不良反應(yīng)耳毒性耳毒性 ：對(duì)對(duì)前庭神經(jīng)前庭神經(jīng)功能的損害功能的損害如眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、平衡失調(diào)等；對(duì)對(duì)耳蝸神經(jīng)耳蝸神經(jīng)的損害如的損害如耳鳴、聽力減退、耳聾。機(jī)制機(jī)制：損害內(nèi)、外毛細(xì)胞糖代謝、能量代謝，致鈉：損害內(nèi)、外毛細(xì)胞糖代謝、能量代謝，致鈉-鉀鉀-ATPATP酶障礙，使感覺(jué)毛細(xì)胞發(fā)生退行性和永久性改變。酶障礙，使

8、感覺(jué)毛細(xì)胞發(fā)生退行性和永久性改變。避免與有耳毒性的高效利尿藥合用。孕婦禁用。避免與有耳毒性的高效利尿藥合用。孕婦禁用。腎毒性腎毒性：由于氨基苷類主要經(jīng)腎排泄，由于氨基苷類主要經(jīng)腎排泄，尿藥濃度高，并在腎蓄積。可尿藥濃度高，并在腎蓄積?？蓳p害腎小管損害腎小管上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，表現(xiàn)為蛋白尿、管形尿、嚴(yán)重表現(xiàn)為蛋白尿、管形尿、嚴(yán)重者可致氮質(zhì)血癥及無(wú)尿癥。者可致氮質(zhì)血癥及無(wú)尿癥。忌與腎毒性藥物合用。忌與腎毒性藥物合用。腎毒性大小腎毒性大小：新霉素新霉素 慶大霉素慶大霉素 阿米卡星阿米卡星 妥布霉素妥布霉素 奈替米星奈替米星 鏈霉素鏈霉素神經(jīng)肌肉阻斷作用：神經(jīng)肌肉阻斷作用：氨基糖苷類能與突觸氨基糖苷類

9、能與突觸前膜上的鈣結(jié)合部位結(jié)合，從而阻止乙酰膽堿前膜上的鈣結(jié)合部位結(jié)合，從而阻止乙酰膽堿釋放。發(fā)生肌肉麻痹，呼吸暫停?？捎免}劑或釋放。發(fā)生肌肉麻痹，呼吸暫停?？捎免}劑或新斯的明治療。新斯的明治療。過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、發(fā)熱等，皮疹、血管神經(jīng)性水腫、發(fā)熱等，也可引起過(guò)敏性休克。也可引起過(guò)敏性休克。常用藥物常用藥物1.1.鏈霉素鏈霉素:對(duì)多種對(duì)多種G-G-桿菌如大腸桿菌、桿菌如大腸桿菌、鼠疫桿菌鼠疫桿菌、痢疾桿痢疾桿菌、肺炎桿菌、布氏桿菌有較強(qiáng)的殺滅作用；菌、肺炎桿菌、布氏桿菌有較強(qiáng)的殺滅作用；對(duì)對(duì)結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的抗菌作用。有強(qiáng)大的抗菌作用。但細(xì)菌易對(duì)鏈霉素產(chǎn)生但細(xì)菌易

10、對(duì)鏈霉素產(chǎn)生耐藥性耐藥性，且長(zhǎng)期應(yīng)用易且長(zhǎng)期應(yīng)用易引起耳毒性和腎毒性。引起耳毒性和腎毒性。故故臨床上臨床上除除與四環(huán)素聯(lián)與四環(huán)素聯(lián)用用治療治療鼠疫和兔熱病及抗結(jié)核病鼠疫和兔熱病及抗結(jié)核病外，外，其它用途其它用途多被慶大霉素替代。多被慶大霉素替代。應(yīng)用應(yīng)用:鏈霉素鏈霉素+四環(huán)素四環(huán)素治療治療鼠疫鼠疫的最有效方法的最有效方法.土拉菌?。ㄍ脽幔┩晾。ㄍ脽幔?治療治療多重耐藥結(jié)核病多重耐藥結(jié)核病.與青霉素聯(lián)用治療溶血性鏈球菌、草綠色與青霉素聯(lián)用治療溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌致鏈球菌及腸球菌致心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎.2.2.慶大霉素慶大霉素:抗菌譜：抗菌譜：較鏈霉素較鏈霉素廣廣而抗菌而抗菌活性高活

11、性高，對(duì)銅綠假單胞對(duì)銅綠假單胞菌和金葡菌均有效，菌和金葡菌均有效，耐藥性耐藥性：產(chǎn)生慢。多為鏈球菌產(chǎn)生慢。多為鏈球菌,腸球菌及腸桿菌腸球菌及腸桿菌.是目前臨床應(yīng)用是目前臨床應(yīng)用最廣泛的氨基苷類抗生素最廣泛的氨基苷類抗生素。用于用于G-G-桿菌感染、銅綠假單胞菌感染、心內(nèi)膜炎桿菌感染、銅綠假單胞菌感染、心內(nèi)膜炎，沙雷菌屬感染沙雷菌屬感染首選首選?？诜捎糜谀c道感染或腸道手術(shù)前準(zhǔn)備?？诜捎糜谀c道感染或腸道手術(shù)前準(zhǔn)備。前庭神經(jīng)損害前庭神經(jīng)損害較耳蝸神經(jīng)明顯，但較鏈霉素少見。較耳蝸神經(jīng)明顯，但較鏈霉素少見。腎毒性腎毒性大大.*發(fā)展方向發(fā)展方向:耐酶耐酶,抗耐藥抗耐藥,低毒低毒.1.1.結(jié)構(gòu)中多個(gè)結(jié)構(gòu)

12、中多個(gè)-OH,-NH-OH,-NH2 2是鈍化酶的作用位點(diǎn)是鈍化酶的作用位點(diǎn).去除與抗菌活性無(wú)關(guān)的去除與抗菌活性無(wú)關(guān)的-OH-OH或保護(hù)個(gè)別或保護(hù)個(gè)別-NH2-NH2可可提高抗菌活性提高抗菌活性.地貝卡星地貝卡星:卡那霉素卡那霉素B B去除去除33和和44的的-OH;-OH;阿貝卡星阿貝卡星:地貝卡星地貝卡星C C2121-NH-NH2 2上引入保護(hù)基團(tuán)上引入保護(hù)基團(tuán).2 2.-NH.-NH2 2對(duì)抗菌活性很重要對(duì)抗菌活性很重要,但也是致耳但也是致耳,腎毒腎毒性可能的主要原因性可能的主要原因.降低毒性又不影響活性降低毒性又不影響活性?卡那霉素卡那霉素A:A:以堿性更強(qiáng)的以堿性更強(qiáng)的脒基脒基和和

13、胍基胍基側(cè)鏈修側(cè)鏈修飾飾-NH-NH2 2,活性與阿米卡星相似活性與阿米卡星相似,毒性降低毒性降低53%.53%.3 3、阿米卡星、阿米卡星:抗菌譜最抗菌譜最廣廣。對(duì)鈍化酶穩(wěn)定。聯(lián)用對(duì)鈍化酶穩(wěn)定。聯(lián)用.4 4、妥布霉素、妥布霉素：對(duì)：對(duì)銅銅綠假單胞菌作用強(qiáng)綠假單胞菌作用強(qiáng)，對(duì)慶大，對(duì)慶大耐藥者有效。耐藥者有效。聯(lián)用聯(lián)用.5 5、奈替米星、奈替米星：耳、腎：耳、腎毒性最低毒性最低。6 6、大觀霉素、大觀霉素：對(duì)淋球菌高度敏感，治：對(duì)淋球菌高度敏感，治淋病一線淋病一線藥。藥。7 7、阿貝卡星、阿貝卡星：對(duì)耐甲氧西林金葡菌活性強(qiáng)。：對(duì)耐甲氧西林金葡菌活性強(qiáng)。謝謝觀看/歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH