普樂可復(fù)和環(huán)孢素作用的異同處詳解

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1、普樂可復(fù)和環(huán)孢素作用的異同處詳解 作者:佚名 來源:本站原創(chuàng) 更新時間:2007年10月31日 導(dǎo)讀：普樂可復(fù)和環(huán)孢素相同的作用模式,雖然普樂可復(fù)和環(huán)孢素結(jié)構(gòu)上沒有相似性，但兩者具有相似的細胞作用機制，而普樂可復(fù)在分子水平的作用強度比環(huán)孢素強10—100倍.普樂可復(fù)和環(huán)孢素作用的不同之處 　　白介素—2合成抑制劑普樂可復(fù)和環(huán)孢素，也常被一般歸類為鈣調(diào)素抑制劑，仍是預(yù)防器官移植患者同種移植物排斥反應(yīng)的基礎(chǔ)免疫抑制劑?？傮w來看，普樂可復(fù)和環(huán)孢素1年移植物和患者存活率相似。然而普樂可復(fù)主要的優(yōu)勢是急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低，嚴(yán)重程度也較輕。兩者的另外一個重要區(qū)別是普樂可復(fù)可以逆轉(zhuǎn)在

2、應(yīng)用環(huán)孢素（傳統(tǒng)制劑獲微乳化制劑）時產(chǎn)生的耐激素急性排斥反應(yīng)。治療濃度的普樂可復(fù)既可抑制Na?ve也可抑制Primed細胞毒性T淋巴細胞，而環(huán)孢素僅能抑制前者。這一作用機制可以解釋為何在一組免疫球蛋白G過去是陽性，而現(xiàn)用流室細胞儀檢測T淋巴細胞交叉配型為陰性的尸腎移植同樣條件的患者中，用環(huán)孢素治療的2年移植物存活率遠比普樂可夫差，分別是50%和75%。 　　普樂可復(fù)和環(huán)孢素有關(guān)非腎功能的安全性指標(biāo)方面有明顯差異，如普樂可復(fù)比環(huán)孢素（傳統(tǒng)制劑或微乳化制劑）較少誘發(fā)高血壓、高血脂、牙齦增生和多發(fā)癥。雖然已證實兩者均合并一定程度的腎臟損傷，一向在英國Cardiff醫(yī)院進行的大型單中心研究顯示普樂

3、可復(fù)的患者有較好的腎功能。從該項研究的3年隨訪結(jié)果來看，普樂可復(fù)組的血肌酐水平優(yōu)于微乳化環(huán)孢素組（124μmol/L?vs?158μmol/L)。另外普樂可復(fù)治療的尸體腎移植患者隨訪3年使得GFR（腎小球濾過率）達到77%，而微乳化環(huán)孢素則為50%。 　　普樂可復(fù)和環(huán)孢素相同的作用模式 　　雖然普樂可復(fù)和環(huán)孢素結(jié)構(gòu)上沒有相似性，但兩者具有相似的細胞作用機制，而普樂可復(fù)在分子水平的作用強度比環(huán)孢素強10—100倍。進入細胞以后，兩者與各自的細胞親和素結(jié)合；環(huán)孢素與環(huán)孢親和素結(jié)合，普勒可復(fù)與FK506結(jié)合蛋白FKBP—12和FKBP—52受體結(jié)合，后者是一種糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物。免疫親和

4、素是一類高度保守的蛋白，可能參與蛋白質(zhì)折疊。藥物—免疫親和素復(fù)合物與神經(jīng)鈣蛋白酶結(jié)合并抑制其活性。神經(jīng)鈣蛋白酶是一種在所有哺乳類動物組織中普遍存在的鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白磷酸酶。該化合物阻斷了T細胞中鈣依賴的信號傳導(dǎo)途徑。環(huán)孢素和普樂可復(fù)通過抑制神經(jīng)鈣蛋白來干預(yù)各種有關(guān)細胞因子基因轉(zhuǎn)錄核因子，如胞漿內(nèi)的活化T細胞核因子（NF—ATc)亞單位。它還拮抗轉(zhuǎn)錄因子、cAMP反應(yīng)基團結(jié)合蛋白（CREB)和其假設(shè)的DNA結(jié)合位點CFE的交互作用，從而抑制cAMP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程。抑制神經(jīng)鈣蛋白的結(jié)果是早期T淋巴細胞活化基因轉(zhuǎn)錄被抑制，影響IL—2和其他細胞因子如IL—3，IFN—γ和TNF—α生成。普樂可復(fù)

5、細胞內(nèi)作用模式圖見Slide?1??！　∑諛房蓮?fù)和兩種不同劑型的環(huán)孢素顯示出不同療效和安全性。出現(xiàn)這種差異，一種假設(shè)是普樂可復(fù)誘導(dǎo)的免疫抑制作用可能是通過神經(jīng)鈣蛋白抑制/阻斷NF—AT的途徑。事實上，普樂可復(fù)還可以阻斷其他T細胞激活途徑包括細胞因子受體表達和細胞因子對靶細胞的影響。上述和另外的作用機制也許可以結(jié)識普樂可復(fù)在臨床應(yīng)用中療效和安全性與環(huán)孢素的不同之處。 　　普樂可復(fù)和環(huán)孢素作用的不同之處 　　過去數(shù)十年中，由于分子生物學(xué)和免疫學(xué)的進展，對急性和慢性排斥反應(yīng)進程的各個相關(guān)因素有了認(rèn)識，因此現(xiàn)在對器官移植后免疫學(xué)因素的理解也逐步加深。大量體內(nèi)和體外試驗?zāi)壳俺酥τ谶M一步研

6、究和比較普樂可復(fù)和環(huán)孢素通過神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制途徑，對體液免疫和細胞免疫產(chǎn)生影響的不同作用機制以外，還研究他們與聯(lián)合使用的其他免疫抑制劑可能產(chǎn)生的藥物相互作用。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)普樂可復(fù)和環(huán)孢素具有不同的作用機制[Slide].同時也試圖解釋有關(guān)臨床應(yīng)用的區(qū)別。以下是簡要地說明。 　　1.抗體形成以及它對移植后長期結(jié)果影響 　　移植后直接針對HLA抗原和非HLA抗原形成的抗體已經(jīng)證明與慢性移植物血管病變有關(guān)。第二章將著重闡述普樂可復(fù)和環(huán)孢素（傳統(tǒng)制劑和微乳化制劑）在體液免疫反應(yīng)中他們的靶抗原和不同的效應(yīng)。這種機理上的差異，可以解釋目前許多臨床試驗報道的普樂可復(fù)可以降低慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。

7、 　　2.活化T細胞的凋亡 　　移植后通過凋亡的途徑（程序化細胞死亡）不僅抑制供者抗原特異性T細胞反應(yīng)（如通過抑制IL-2）而且與供者抗原刺激T細胞的凋亡被認(rèn)為是促進移植物耐受的可能機制。文章還講述了IL-2合成抑制劑單獨或與其它免疫調(diào)節(jié)劑一起造成凋亡的可能性。普樂可復(fù)上述途徑的差異，支持了較少嚴(yán)重排斥反應(yīng)發(fā)生的臨床結(jié)果。 　　3.ATP結(jié)合cassette蛋白系列 　　疏水性復(fù)合物包括普樂可復(fù)和環(huán)孢素在穿越生物膜的轉(zhuǎn)運時受p糖蛋白的調(diào)節(jié)，后者是一種ATP結(jié)合cassette蛋白家族。轉(zhuǎn)運蛋白的表達和上調(diào)可能依賴周圍的藥物濃度。然而，當(dāng)多種復(fù)合物一起出現(xiàn)時，其中最具親和力的復(fù)合物相

8、互作用的潛在關(guān)聯(lián)性。文章歸結(jié)出普樂可復(fù)合環(huán)孢素對P糖蛋白表達和功能的不同差異顯示普樂可復(fù)的臨床又是如降低的排斥反應(yīng)等。而普樂可復(fù)和環(huán)孢素對MPA在肝內(nèi)再循環(huán)的不同作用，揭示了普樂可復(fù)可并用較低劑量的霉酚酸酯（MMF）。 　　4.移植物內(nèi)IL-10mRNA的表達 　　IL-10起初被歸類為抗炎（免疫抑制）細胞因子。然而，后來有報道揭示移植物內(nèi)的（IL-10mRNA水平上調(diào)與人腎移植后急性排斥反應(yīng)的相關(guān)性密切（p=0.0001),從而強調(diào)了這種細胞因子的多效性。在作者的系列的報告中發(fā)現(xiàn)在嚙齒類動物模型中，急性排斥反應(yīng)進展期的移植物內(nèi)伴有IL-10mRNA的表達。有分別用普樂可復(fù)和環(huán)孢素（純

9、制劑）緩解正在進展的急性排斥反應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)普樂可復(fù)可以抑制IL-10和IL-10介導(dǎo)的細胞毒性淋巴細胞浸入移植物，二環(huán)孢素則無上述作用。 　　5.免疫耐受誘導(dǎo) 　　移植研究最終的目標(biāo)是達到供者特異性耐受。如果用短程單克隆抗體阻斷T細胞的CD4和CD8共同受體信號，小鼠接受不同主要組織相容性復(fù)合物（MHC）的移植物可產(chǎn)生耐受。但人移植物的免疫應(yīng)答則更為復(fù)雜。在臨床實施誘導(dǎo)免疫耐受的兼容性需要仔細評估。鑒于此，在小鼠心臟移植動物模型中，研究了普樂可復(fù)合單克隆抗體以及環(huán)孢素和單克隆抗體的聯(lián)合使用情況，先是兩者有明顯差異。 　　6.其他不同的作用機制 　　上面提到兩種免疫抑制劑的不同

10、的作用機理僅是一部分，這里將其重點論述，總結(jié)如下： 　　細胞因子作用模式 　　普樂可復(fù)抑制由IL-2誘導(dǎo)的CD4+T細胞產(chǎn)生的IL-5和由IL-2何IL-7刺激的T細胞增脂，而環(huán)孢素則無上述作用。雖然兩者都能抑制細胞因子的生成，但是環(huán)孢素對細胞因子介導(dǎo)的T細胞活化幾乎沒有作用。普樂可復(fù)還可以一直搞親和獨得IL-7受體的表達，與此相反，環(huán)孢素則無此作用。另外，據(jù)報道普樂可復(fù)比環(huán)孢素更能有效地降低腎移植穩(wěn)定患這種IL-2促使T細胞的產(chǎn)生量。這一結(jié)果提示普樂可復(fù)的某些作用途徑是與環(huán)孢素完全不同的。 　　糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物 　　普樂可復(fù)和環(huán)孢素對糖皮質(zhì)激素受體（GCR）復(fù)合物和GCR

11、復(fù)合物的信號傳導(dǎo)途徑有不同的效應(yīng)。正如上面提到的，F(xiàn)KBP-52可與細胞質(zhì)內(nèi)的GCR復(fù)合物結(jié)合。當(dāng)細胞遭遇糖皮質(zhì)激素時，激素與GCR復(fù)合物結(jié)合并將GCR釋放出來。游離GCR轉(zhuǎn)運到細胞核內(nèi)并且與基因調(diào)節(jié)區(qū)內(nèi)的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)素結(jié)合或調(diào)整其與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，如AP-1,信號傳遞信使和轉(zhuǎn)錄（STAT）活化因子。另一方面，游離的GCR可抑制其他轉(zhuǎn)錄因子如核因子-κB的活性。上述所有的細胞因子通過基因調(diào)節(jié)在激活免疫反應(yīng)活性和移植物排斥反應(yīng)中起重要作用。普樂可復(fù)通過與GCR符合五種FKBP-52結(jié)合后，可以改變各種因子相互間作用的親和力，在較低激素濃度時使GCR時釋放，從而達到節(jié)省激素的效應(yīng)；或在激素缺

12、失時釋放GCR，產(chǎn)生擬激素效應(yīng)。這也許可以解釋用普樂可復(fù)治療的患者更可能采用不含激素的免疫抑制方案。 　　轉(zhuǎn)移生長因子-β 　　普樂可復(fù)和環(huán)孢素對TGF-β一種多效性和多功能的細胞因子表達的不同作用是研究的熱點。雖然有人認(rèn)為普樂可復(fù)可以誘導(dǎo)TGF-β的過度表達，絕大多數(shù)的研究正是在臨床治療的濃度范圍內(nèi)，環(huán)孢素（傳統(tǒng)制劑和微乳化制劑）可以升高移植患者中TGF-β的水平，而普樂可復(fù)則沒有類似的作用。而且。與環(huán)孢素不同，普樂可復(fù)還有前在移植TGF-β1型受體的信號傳導(dǎo)的作用。 　　普樂可復(fù)和環(huán)孢素對TGF-β的效應(yīng)不同非常重要，因為TGF-β水平的升高與一些不良反應(yīng)有關(guān)，包括纖維化，引起

13、動脈硬化和慢性腎移植物失功，事實上，最近的兩項實驗證實普樂可復(fù)的潛在致纖維化性比微乳化環(huán)孢素少。從人以植物中分離出的腎小球以及缺血再灌注損傷的老鼠模型中，發(fā)現(xiàn)普樂可復(fù)顯著減少金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP-1）mRNA表達。相反，環(huán)孢素則可增加TIMP-1的表達。因為TIMP可以抑制金屬蛋白酶β（一種用來降解多于膠原的酶），TIMPSmRNA表達上調(diào)被認(rèn)為是加速前期纖維化的因素，導(dǎo)致膠原增加堆積。因此可以推測，用普樂可復(fù)的患者有慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率降低的趨勢，這至少部分是因為普樂可夫和環(huán)孢素對細胞外膠原聚集和纖維化基因調(diào)控相反的不同作用。 　　TGF-β水平的升高也于高血壓和高血脂有關(guān)。高血

14、壓和高血脂是移植后心血管疾病重要的危險因素，是腎移植后常見的死亡原因。需要有對照性的實驗評價普樂可夫和環(huán)孢素就TGF-β的不同表達產(chǎn)生不同的安全性指標(biāo)。最后，TGF-β也許與牙齦增生和多毛癥有關(guān)。這些不良反應(yīng)也會導(dǎo)致移植患者的順應(yīng)性差，增加排斥反應(yīng)的危險。當(dāng)然上述的發(fā)現(xiàn)還需要進一步證實。 　　凝血酶原合抗凝血酶原效應(yīng) 　　有報道發(fā)現(xiàn)從健康志愿者中提取出來的血小板用環(huán)孢素與處理過后，經(jīng)血小板促效劑刺激后聚集增加。健康志愿者給予單劑量環(huán)孢素產(chǎn)生同樣的影響。腎移植受者經(jīng)環(huán)孢素治療后血小板也一樣產(chǎn)生高聚合性。在該研究中，血小板聚合效應(yīng)在環(huán)孢素峰值濃度時最明顯，雖然在環(huán)孢素谷值濃度時血小板的活性

15、也明顯增加。從環(huán)孢素轉(zhuǎn)化用為硫唑嘌呤后，血小板聚集有下降的趨勢，這意味著環(huán)孢屬使血小板消耗增加。在體外的血小板中加入普樂可復(fù)（濃度15ng/ml），血小板對促進劑的刺激反應(yīng)性明顯降低。體內(nèi)和體外試驗證實在高選擇性血小板聚集模型中，普樂可復(fù)又抗血栓形成的作用。而且，普樂可復(fù)治療患者的血樣體外的血小板血栓形成少于環(huán)孢素治療的患者。一般來說，血小板血栓形成的減少有利于預(yù)防同種移植物血管病變和動脈粥樣硬化。原文網(wǎng)址： 　　對骨礦化作用的影響 　　移植患者移植后骨質(zhì)缺少導(dǎo)致骨質(zhì)疏松是嚴(yán)重的并發(fā)癥，它將激發(fā)自我性骨折和活動障礙，生活治療降低。在動物和人體試驗中，環(huán)孢素可引起嚴(yán)重股指丟失。一項實驗中

16、，環(huán)孢素可顯著降低大鼠股骨的骨質(zhì)密度（BMD），而普樂可復(fù)僅輕度降低BMD64。而且環(huán)孢素還增加尿液中脫氧吡啶啉的排泄，后者是骨吸收的特異指標(biāo)，而普樂可復(fù)則沒有這一作用。胰腎聯(lián)合治療的患者中再避免骨質(zhì)丟失方面，發(fā)現(xiàn)普樂可復(fù)維持治療比為乳化環(huán)孢素更好。在該項隨機研究中，用普樂可富足的病人腰椎和股骨頸的BMD顯著比微乳化環(huán)孢素高（P＜0.05）。綜上所述，可能由于IL-2合成抑制劑對移植后骨質(zhì)減少的作用不同，移植術(shù)后食用普樂可復(fù)更好 　　盡管普樂可夫和環(huán)孢素抑制神經(jīng)鈣蛋白酶從而抑制IL-2轉(zhuǎn)錄，如上引言所述普樂可復(fù)具有較強的免疫抑制療效，因此提示普樂可復(fù)比環(huán)孢素具有更廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能，有利于

17、移植物的耐受。普樂可復(fù)一個主要的特性是抑制活化的T細胞功能，環(huán)孢素則沒有這個作用。而且已經(jīng)證明兩者在細胞因子表達模式和細胞因子受體中的差異性，這種差異在分子水平上解釋為什么普樂可復(fù)維持免疫抑制治療有較好的觀察結(jié)果。兩者療效方面差異的解釋也適用于兩種藥物安全性參數(shù)之所以不同的解釋。上述綜述只是就已經(jīng)報到的這兩種雞出免疫抑制劑不斷出現(xiàn)的不同機制進行分析，也可能解釋為什么兩者臨床上觀察到的療效和安全性有差異。 藥品名稱 通用名 生產(chǎn)廠商 藥品規(guī)格 單位 價格(元) 普樂可復(fù)0.5mg 他克莫司膠囊 日本藤澤制藥公司 0.5mg*50粒 瓶 800 普樂可復(fù)1mg 他克莫司膠囊 日本藤澤制藥公司 1mg*50粒 盒 1488 田可 環(huán)孢素膠囊 華北制藥集團 50mgx50粒 盒 605 新山地明 環(huán)孢素膠囊 諾華 25 mg x 50 粒 盒 555 新賽斯平 環(huán)孢素軟膠囊 杭州中美華東制藥有限公司 50mg*50粒 盒 700