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1、朊病毒分子生物學(xué)發(fā)展及其本質(zhì)特征,05級(jí)生物技術(shù)專業(yè)一班 車宏軒,一、朊病毒（virino）的發(fā)現(xiàn) 人和哺乳動(dòng)物的亞急性海綿樣腦病的致病本質(zhì)，一直是神經(jīng)生物學(xué)和分子病毒學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)瘋牛?。˙SE）、羊癢?。⊿C）及人的紋狀體脊髓變性?。–JD），腦軟化病（GSS），庫(kù)魯?。╧uru），致死性家族失眠癥（FFI）等均屬于這種蛋白粒子病類?？蓪?dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性退化變性、膠質(zhì)細(xì)胞增生及細(xì)胞內(nèi)朊病毒的自身累積等。,英國(guó)自1985年發(fā)現(xiàn)瘋牛病到1996年， 已確診有16142頭?；疾。瑪?shù)以萬計(jì)的牛被撲殺、焚燒、處理，使英國(guó)蒙受巨大的經(jīng)濟(jì)損失，同時(shí)歐洲其它國(guó)家如丹麥、法國(guó)、愛爾蘭
2、共和國(guó)等也有瘋牛病發(fā)生。特別是英國(guó)連續(xù)出現(xiàn)12個(gè)青年患新型克雅氏病（new variant creutzfeldt-Jakob Disease nvCJD），人們懷疑該病是食用患瘋牛病的牛肉引起的，在歐洲引起了極大的恐慌，瘋牛病已成為歐洲嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和政治問題。,,患瘋牛病的牛腦切片,瘋牛病肆虐,病羊神經(jīng)組織的海綿狀損傷,病人大腦組織切片，左、海綿狀病變及周圍的沉淀斑，右、淀粉樣蛋白沉淀,病人大腦組織切片，左、海綿狀病變及周圍的沉淀斑，右、淀粉樣蛋白沉淀,人和動(dòng)物朊病毒病的共同特點(diǎn)：,1、潛伏期長(zhǎng)； 2、病理學(xué)特點(diǎn)： （1）神經(jīng)原、神經(jīng)軸索、星狀細(xì)胞、樹枝細(xì)胞呈進(jìn)行性空泡化； （2）神經(jīng)膠質(zhì)增生
3、； （3）細(xì)胞外淀粉樣變性蛋白沉積，形成光鏡下可見的病理學(xué)特征：羊搔癢病相關(guān)纖絲，CJD表現(xiàn)為淀粉樣蛋白斑。,人的朊病毒病,1、傳染型朊病毒?。喝鐜?kù)魯病，該病主要局限在巴布亞新幾內(nèi)亞的Fore族人群中發(fā)生； 2、遺傳型朊病毒?。杭易逍訡JD、FFI和GSS，屬于生殖細(xì)胞突變形成的； 3、散發(fā)型朊病毒病：包括大多數(shù)CJD和部分GSS，可能與體細(xì)胞突變或朊病毒蛋白（prion protein, PrP）的自發(fā)性構(gòu)型改變有關(guān)，而牛朊病毒傳染人造成的CJD也屬于這一類。,確定致病因子的過程,為了探究這種致病原的性質(zhì)，研究人員檢測(cè)了羊搔癢病病腦勻漿對(duì)動(dòng)物的致病能力。發(fā)現(xiàn)感染因子可以通過濾器，有點(diǎn)象病毒，
4、但與病毒不同，用福爾馬林處理不能使之完全失活。1966年，英國(guó)放射生物學(xué)家Alper發(fā)現(xiàn)，這種物質(zhì)對(duì)254nm的紫外線照射不敏感，而對(duì)237nm的紫外線敏感。 1972年，由于Prusiner的一位病人死于克雅氏病，促使他開始研究這類疾病。經(jīng)過10年努力，Prusiner與其同事終于在1982年從倉(cāng)鼠腦中濃縮了羊搔癢病病原成分。是一種直徑 25nm 長(zhǎng)約100200nm 其濃縮成分的活性可被蛋白酶K，二乙酰焦碳酸、尿素、酚和SDS等失活的蛋白質(zhì)，但不能被核酸酶E或紫外線照射破壞。所以Prusiner稱之為Prion,意為蛋白性感染顆粒（Proteinaceous infectious pa
5、rticle）。這個(gè)成份中只含一種蛋白質(zhì)，稱為朊病毒蛋白（ prion protein, PrP），并命名為朊病毒（Virino）。,,二、朊病毒致病機(jī)理簡(jiǎn)介,朊病毒蛋白及其構(gòu)型轉(zhuǎn)變,PrPcPrPsc,PrPsc在N端切割可以產(chǎn)生PrP27-30，這種分子是一種蛋白酶抗性蛋白，能夠聚集成為棒狀淀粉樣蛋白。,二級(jí)結(jié)構(gòu)出現(xiàn) 轉(zhuǎn)換，PrPc 螺旋含量達(dá)到42%， 片層僅占3%；PrPsc 螺旋含量降到30%， 片層達(dá)到45%；PrP27-30 螺旋含量則僅為21%，而片層達(dá)到54%。 片層含量的增加可能是聚合成淀粉樣原纖維的最直接原因。,PrP基因與朊病毒蛋白的合成,PrP基因及其編碼產(chǎn)物,朊病毒
6、蛋白形成過程,朊病毒的復(fù)制,朊病毒的復(fù)制模式,A：傳染型和散發(fā)型的朊病毒復(fù)制模式； B：遺傳型的朊病毒復(fù)制模式。,PrPSc的增殖,,Prion的結(jié)構(gòu)模型，左PrPc，右PrPSc,,朊病毒的核磁共振圖譜,分子生物學(xué)的中心法則,DNA,,,RNA,Protein,,,,,,三、瘋牛病研究與 分子生物學(xué)的發(fā)展,朊病毒的來源,關(guān)于朊病毒來源問題許多學(xué)者提出不同的說法 朊病毒一直存在于世界,只不過是人類才發(fā)現(xiàn)它而已 朊病毒是因?yàn)樵?29位編碼纈氨酸或甲硫氨酸位置發(fā)生突變 朊病毒來源于宇宙,是因?yàn)榕Ｕ`食了沾有朊病毒的草而使其傳播,圖中H1-H4附近有13個(gè)突變,對(duì)于朊病毒的個(gè)人理解,朊病毒是一種化學(xué)性
7、質(zhì)特異的 酶,朊病毒與酶化學(xué)性質(zhì)對(duì)比,朊病毒 酶 化學(xué)本質(zhì) 蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì) 分子量 2700030000 分子量 137001000000 朊病毒可被尿素.苯酚等使酶失活的試劑失活 朊病毒不易被蛋白酶催化分解,朊病毒作用對(duì)象與酶存在范圍對(duì)比,目前發(fā)現(xiàn)的朊病毒疾病發(fā)現(xiàn)瘋牛?。˙SE）、羊癢?。⊿C）及人的紋狀體脊髓變性?。–JD），腦軟化?。℅SS），庫(kù)魯?。╧uru），致死性家族失眠癥（FFI）最近在貓的體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)朊病毒導(dǎo)致的疾病 我們不難發(fā)現(xiàn)朊病毒的宿主全部是哺乳類動(dòng)物,而且是體溫恒定在37攝氏度左右的哺乳類動(dòng)物.這使我們不由聯(lián)想到許多酶的最適溫度與其十分相似.,對(duì)于朊病毒致病機(jī)理的重新認(rèn)識(shí),對(duì)于朊病毒致病機(jī)理的總結(jié),朊病毒致病機(jī)理就是結(jié)構(gòu)異化的酶作用機(jī)理相同,只不過它是將腦結(jié)構(gòu)蛋白異化成與自身結(jié)構(gòu)相同的蛋白質(zhì),從而實(shí)現(xiàn)自身復(fù)制以及將宿主致病的目的,朊病毒的特殊化學(xué)性質(zhì),與朊病毒所不同的是:酶在高溫情況下會(huì)發(fā)生失活的現(xiàn)象,此過程是不可逆的.而朊病毒在高溫的情況下只會(huì)出現(xiàn)活性下降的現(xiàn)象.如果將存在于高溫情況下的朊病毒重新放入宿主體內(nèi),依然可以表現(xiàn)其致病性 對(duì)此的解釋:朊病毒是一種化學(xué)性質(zhì)特異的酶,它可以抵抗高溫.這也許是人類戰(zhàn)勝它的一個(gè)困難所在之處,Thank you for listening to me,The End,
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