自身免疫性疾病ppt課件

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1、自身免疫性疾病,1,第一節(jié) 概 述,自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）:正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)能識(shí)別“自我”，對(duì)自身組織成分不發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，或僅產(chǎn)生微弱的免疫應(yīng)答，此為自身免疫耐受。 自身免疫(autoimmunity):是指機(jī)體免疫系統(tǒng)針對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，出現(xiàn)自身抗體或致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。 自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)： 因自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致組織器官損傷或功能障礙所致疾病。,,2,3,T細(xì)胞發(fā)育的陽(yáng)性選擇和陰性選擇, 陽(yáng)性選擇：在胸腺皮質(zhì)中，DP細(xì)胞的 TCR 與胸腺皮質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞表面的抗原肽-MHC I / II 類分子以

2、適當(dāng)親和力結(jié)合，即可被選擇而繼續(xù)發(fā)育成單陽(yáng)性 T 細(xì)胞，并獲得 MHC 限制性 陰性選擇：經(jīng)陽(yáng)性選擇發(fā)育的 SP 細(xì)胞，在皮髓交界以及髓質(zhì)區(qū)，與樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面自身抗原肽-MHC I / II復(fù)合物發(fā)生高親合力結(jié)合者，即被刪除。由此通過(guò)陰性選擇而獲得了對(duì)自身抗原的耐受性,4,5,B 細(xì)胞中樞耐受的形成,失能: 未成熟B細(xì)胞 mIgM 與自身抗原結(jié)合，導(dǎo)致 mIgM 下調(diào)，雖輸入外周，但對(duì)抗原不應(yīng)答 克隆清除：未成熟 B 細(xì)胞 mIgM 若與骨髓中的自身抗原結(jié)合，導(dǎo)致該細(xì)胞凋亡 受體編輯: 若 mIgM 與自身抗原識(shí)別，導(dǎo)致RAG 重新活化，發(fā)生V-J的再次重排，使 BCR修正為僅針對(duì)“

3、非己”抗原,,6,一、自身免疫性疾病分類,7,,,系統(tǒng)性自身免疫病 (systemic autoimmune disease)或器官非特異性或全身性自身免疫病 器官特異性自身免疫病 (organ-specific autoimmune disease)或局限性自身免疫病,按疾病累及的系統(tǒng)區(qū)分,按器官特異性分為兩類,結(jié)締組織疾病 神經(jīng)肌肉疾病 內(nèi)分泌性疾病 消化系統(tǒng)疾病 泌尿系統(tǒng)疾病 血液系統(tǒng)疾病 生殖系統(tǒng)疾病 皮膚組織疾病 循環(huán)系統(tǒng)疾病,8,,器官特異性 非器官特異性 橋本甲狀腺炎 擴(kuò)張性心肌炎 自身免疫性溶血性貧血 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 原發(fā)性粘液水腫

4、 惡性貧血 特發(fā)性血小板減少性紫癜 干燥綜合征 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn) 自身免疫性胃炎 特發(fā)性粒細(xì)胞減少癥 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 Addisino病 自身免疫性肝炎 絕經(jīng)過(guò)早（少數(shù)病例） 硬皮病 1型糖尿病 原發(fā)性膽汁性肝硬化 男性不育（少數(shù)病例） 多發(fā)性肌炎/皮肌炎 重癥肌無(wú)力 原發(fā)性硬化性膽管炎 交感性眼炎 混合性結(jié)締組織病 多發(fā)性硬化癥 潰瘍性結(jié)腸炎 晶狀體源性葡萄膜炎 系統(tǒng)性血管炎 脫髓鞘疾病 克羅恩病 抗磷脂綜合征 尋常型天皰瘡 自身免疫性腎小球腎炎 肺腎出血綜合征,,,,,,自身免疫病的“病譜”,9,,1.血液中

5、可測(cè)到高效價(jià)的自身抗體和/或自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞，造成相應(yīng)的組織細(xì)胞損傷或功能障礙 2.多數(shù)病因不明，屬“自發(fā)性”免疫性疾病 3.病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度密切相關(guān)，反復(fù)發(fā)作和慢性遷延 4.疾病的重疊現(xiàn)象，一個(gè)病人可同時(shí)患一種以上的自身免疫病,二 、自身免疫性疾病的共同特征,10,第二節(jié) 自身免疫性疾病發(fā)生的相關(guān)因素,11,一、抗原方面的因素,12,13,14,二、免疫系統(tǒng)方面的因素,15,2. 免疫忽視的打破,免疫忽視（immunological ignorance）:指免疫系統(tǒng)對(duì)低水平抗原或低親和力抗原不發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。 免疫忽視的打破：微生物感染時(shí)，DC被激活表達(dá)高水平協(xié)同刺激分

6、子；多克隆刺激劑，superantigen; TLR激活，細(xì)胞內(nèi)體上的TLR9與DNA結(jié)合,16,17,突眼性甲狀腺腫(Graves disease),5.淋巴細(xì)胞的多克隆激活 革蘭陰性菌、CMVEBV、HIV均為B細(xì)胞的多克隆激活劑。 6.表位擴(kuò)展 優(yōu)勢(shì)表位(dominant epitope)---是在一個(gè)抗原分子的眾多表位中首先激發(fā)免疫應(yīng)答的表位。 隱蔽表位（cryptic epitope）---是在一個(gè)抗原分子的眾多表位中后續(xù)刺激免疫應(yīng)答的表位。 免疫系統(tǒng)針對(duì)一個(gè)優(yōu)勢(shì)表位發(fā)生免疫應(yīng)答后，可能對(duì)隱蔽表位相繼發(fā)生免疫應(yīng)答，這種現(xiàn)象被稱為表位擴(kuò)展（epitope spreading）。

7、,18,三、遺傳方面的因素,1. HLA等位基因的基因型和人類AID的易感性相關(guān),19,2.與AID發(fā)生相關(guān)的其他基因 補(bǔ)體C1q和（或）C4基因缺陷 DNA酶基因缺陷 CTLA-4基因缺陷,20,3.性別與某些AID的發(fā)生相關(guān),21,第三節(jié) 自身免疫性疾病的免疫損傷機(jī) 制及典型疾病,22,二、超敏反應(yīng)的分類,23,24,25,26,第三節(jié) 自身免疫性疾病的免疫損傷機(jī) 制及典型疾病,27,一、自身抗體引起的自身免疫性疾病,突眼性甲狀腺腫(Graves disease),1.細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起的自身免疫性疾病 自身免疫性貧血 惡性貧血：內(nèi)因子自身抗體引起；

8、自身免疫性溶血性貧血 自身免疫性血小板減少性紫癜 自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥,28,自身免疫性血細(xì)胞減少癥的發(fā)生機(jī)制,29,2.細(xì)胞表面受體自身抗體引起的自身免疫性疾病 激動(dòng)型抗受體自身抗體 毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves disease):由抗TSHR 的IgG自身抗體引起 阻斷型抗受體自身抗體 重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis, MG），由 AchR自身抗體引起; 胰島素耐受性糖尿病,30,甲亢（激動(dòng)型）的發(fā)病機(jī)制,31,甲 亢,甲狀腺功能亢進(jìn)癥：是指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素分泌過(guò)多而使組織暴露于過(guò)量甲狀腺激素條件下發(fā)生的一組臨床綜合征。 Grav

9、es?。ê?jiǎn)稱GD，又稱毒性彌漫性甲狀腺腫）：是一種伴甲狀腺激素（TH）分泌增多的器官特異性自身免疫病。 發(fā)病情況：男女均可發(fā)病，但以中青年女性多見(jiàn)。男女比例為：1 : 4-6。目前我國(guó)女性人群患病率達(dá)2%，且有逐年增高的趨勢(shì)。,32,1.甲狀腺激素（T3、T4）過(guò)多癥狀：主要表現(xiàn)為代謝增高、神經(jīng)精神興奮和心血管方面的癥狀。如怕熱、多汗、手顫、善饑多食、體重減輕、疲乏無(wú)力、神經(jīng)過(guò)敏、注意力不集中、多言好動(dòng)、焦躁易怒，常有心悸、胸悶、氣短等，部分患者呈現(xiàn)表情淡漠或寡言抑郁。女性可有月經(jīng)過(guò)少、閉經(jīng)、不孕、胎兒發(fā)育不良、早產(chǎn)、畸形和胎兒體重過(guò)輕等；男性可有陽(yáng)痿或乳房發(fā)育等變化。少數(shù)患者有脫、骨關(guān)節(jié)疼痛

10、、脛前黏液性水腫等癥狀。2.甲狀腺腫大：患者甲狀腺多為度腫大，但程度與癥狀不一定相關(guān)。3.眼征（突眼）：女性較多見(jiàn)（約50），常為輕度（良性）突眼；男性發(fā)病率較低（約5），但突眼多較重（明顯），稱惡性突眼?；颊咄谎鄢潭扰c甲亢病情并非平行，突眼可與甲亢同時(shí)發(fā)生，也可發(fā)生在甲亢其它癥狀出現(xiàn)之前或藥物治療之后，甚至多年后才出現(xiàn)。,33,甲亢的治療,藥物治療：抑制甲狀腺激素生成，抑制甲狀腺局部免疫反應(yīng)。如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等 放射性碘治療：破壞甲狀腺組織 手術(shù)治療 生活治療：適當(dāng)休息，飲食給予足夠的營(yíng)養(yǎng)和熱量，包括糖、蛋白質(zhì)、脂肪及B族維生素等，并注意避免精神刺激和過(guò)度疲勞，食用無(wú)碘食鹽。,34,重

11、癥肌無(wú)力（阻斷型）的發(fā)病機(jī)制,35,阻斷型重癥肌無(wú)力：患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，Ag-Ab結(jié)合后，并使之內(nèi)化減少，從而使肌細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，出現(xiàn)進(jìn)行性肌無(wú)力。,36,3.細(xì)胞外成分自身抗體引起的自身免疫性疾病 肺出血腎炎綜合征（Goodpastures syndrome）由抗基底膜型膠原自身抗體引起,37,肺出血腎炎綜合征：由抗基底膜IV型膠原（存在于腎臟、肺、內(nèi)耳等）自身抗體引起的自身免疫性疾病，常見(jiàn)表現(xiàn)為腎炎、肺出血。,38,4.自身抗體-免疫復(fù)合物引起的自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosis, SLE

12、） 針對(duì)抗DNA和組蛋白的自身抗體，抗紅細(xì)胞、血小板等自身抗體。自身抗體和自身抗原形成大量的免疫復(fù)合物可沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、小血管壁，激活補(bǔ)體，造成組織細(xì)胞損傷。（II、III超敏反應(yīng)）,39,40,二、自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病,突眼性甲狀腺腫(Graves disease),自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的AID 胰島素依賴性糖尿?。╥nsulin-dependent diabetes mellitus, IDDM）：自身反應(yīng)性T細(xì)胞持續(xù) 殺傷胰島細(xì)胞，致使胰島素分泌不足 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis）： 重癥肌無(wú)力（MG）：乙酰膽堿受體自身反應(yīng)性T淋

13、巴 細(xì)胞,41,糖 尿 病 的 分 類,型糖尿病的特征： 病情重、發(fā)病急、有酮癥傾向 年齡主要是幼年及青少年，較瘦小 患者胰島細(xì)胞破壞引起胰島素絕對(duì)缺乏 常由自身免疫反應(yīng)損傷而引起 型糖尿病的特征： 病情較輕，起病緩慢， 肥胖者較多 主要原因是胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，較少發(fā)生酮癥酸中毒 對(duì)磺脲類口服降糖藥有效 有較強(qiáng)的遺傳易感性,42,糖尿病的臨床表現(xiàn),典型癥狀：“三多一少”，即多尿、多飲、多食和體重減輕。 經(jīng)腎小球?yàn)V出的葡萄糖不能完全被腎小管重吸收，形成滲透性利尿。血糖越高，尿糖排泄越多，尿量越多，24h尿量可達(dá)500010000ml 型糖尿病患者起病緩慢，癥狀相對(duì)較輕甚至缺少癥

14、狀。有的僅表現(xiàn)為乏力，有的出現(xiàn)并發(fā)癥后促使其就診，如視物模糊、牙周炎、皮膚感染等。 慢性并發(fā)癥：大血管病變冠心病、腦血管病 小血管病變糖尿病腎病, 眼部并發(fā)癥視網(wǎng)膜水腫、白內(nèi)障等 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥感覺(jué)異常、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累 糖尿病足足部潰瘍、壞疽,43,糖尿病的診斷,血糖監(jiān)測(cè)：電子血糖分析儀,空腹血糖：正常范圍是 3.9-6.1 mmol/L，高于7.0 mmol/L診斷為糖尿病，6.1-7.0 mmol/L間稱為空腹血糖增高 飯后兩小時(shí)的血糖 ：正常餐后兩小時(shí)血糖范圍是 3.9-7.8 mmol/L。餐后血糖 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是 11.1 mmol/L以上

15、。7.8-11.1 mmol/L間稱為餐后血糖增高。,44,糖尿病的治療,飲食治療 運(yùn)動(dòng)治療 藥物治療 （1）口服降糖藥： 磺脲類 雙胍類 -葡萄糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 （2）胰島素：型糖尿病，需終生胰島素替代治療。腹壁注射吸收最快， 其次分別為上臂、大腿和臀部。 胰腺移植和胰島細(xì)胞移植,45,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,定義：以關(guān)節(jié)病變引起肢體嚴(yán)重畸形，關(guān)節(jié)滑膜炎及漿膜、心肺、皮膚、眼、血管等結(jié)締組織廣泛性炎癥為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。 發(fā)病特點(diǎn)：好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作，呈對(duì)稱分布。早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬

16、畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。,46,,RA 患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷,47,患者，女，35歲。病人于5年前，無(wú)何誘因開(kāi)始兩手指關(guān)節(jié)疼痛，晨起時(shí)感覺(jué)疼痛的指關(guān)節(jié)僵硬，時(shí)過(guò)不久，兩腕關(guān)節(jié)也開(kāi)始疼痛，時(shí)輕時(shí)重。近1年來(lái)病情逐漸加重，指關(guān)節(jié)與腕關(guān)節(jié)均變形。在病程中病人感覺(jué)周身不適，有時(shí)發(fā)熱，食欲不振。 考慮診斷為什么病，做何輔助診斷檢查？,病例分析,48,病人為年輕女性，病情的主要特點(diǎn)為手指關(guān)節(jié)與腕關(guān)節(jié)長(zhǎng)期疼痛、有晨僵、腫脹、畸形。 輔助檢查：類風(fēng)濕因子、血沉、X線檢查 X線主要是骨質(zhì)疏松，以至關(guān)節(jié)腔狹窄。 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：主要是大關(guān)節(jié)疼痛，且有對(duì)稱性、多發(fā)性、游走性疼痛的特點(diǎn)，恢復(fù)期關(guān)節(jié)可不

17、遺留任何畸形。,診斷依據(jù),49,病例舉例,患者，女，30歲。病人于2年前無(wú)任何原因開(kāi)始發(fā)熱（體溫37.5-38.5之間），伴疲倦，體重下降，膝關(guān)節(jié)疼痛。上述癥狀時(shí)而緩解，時(shí)而出現(xiàn)。2個(gè)月前兩頰部出現(xiàn)紅斑，病人自認(rèn)為是陽(yáng)光照射所致，近來(lái)面部紅斑越來(lái)越明顯，而來(lái)我院求診。,50,第四節(jié) 自身免疫性疾病的防治原則,1.預(yù)防和控制微生物感染,分子模擬 多克隆旁路激活 炎癥刺激協(xié)同刺激分子表達(dá)異常 自身抗原改變 免疫復(fù)合物形成,51,2.應(yīng)用免疫抑制劑,環(huán)孢菌素A、FK506：抑制T細(xì)胞功能,硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤： 抗有絲分裂,特異性TCR受體拮抗肽,52,3.抗炎治療,皮質(zhì)激素,水楊酸類,前列腺素抑制劑,補(bǔ)體拮抗劑,4.應(yīng)用生物藥物（應(yīng)用細(xì)胞因子及其受體的抗體或阻斷劑）,53,抗TNF-單克隆抗體，可溶性TNF受體-Fc融合蛋白，IL-1Ra，抗IL-6R抗體，抗CD20單克隆抗體，CTLA4-IgG1融合蛋白,5.重建抗原特異性免疫耐受,口服抗原，骨髓移植，胸腺移植 人類臨床試驗(yàn)：多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)關(guān)、葡萄膜炎、1型糖尿病,54,6.對(duì)癥治療,1型糖尿病胰島素替代治療 自身免疫性甲狀腺炎甲狀腺素替代療法,55,