《乙肝抗病毒藥物耐藥的處理與預(yù)防 綜合課件》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《乙肝抗病毒藥物耐藥的處理與預(yù)防 綜合課件（2頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。
1、乙肝抗病毒藥物耐藥的處理與預(yù)防 學(xué)習(xí)目標(biāo)： 通過(guò)本次課程的學(xué)習(xí)，希望您能： 1. 理解并能用自己的語(yǔ)言復(fù)述乙肝病毒耐 藥產(chǎn)生的原因 2. 識(shí)記常用乙肝抗病毒藥物的交叉耐藥情 況 3. 記住并能復(fù)述常用乙肝抗病毒藥物的耐 藥發(fā)生情況 4. 掌握預(yù)測(cè)抗病毒藥物耐藥的方法 5. 掌握并應(yīng)用病毒耐藥的處理方法 近年來(lái)，隨著乙型肝炎抗病毒藥物的的應(yīng)用，病毒耐藥的問(wèn)題越來(lái)越多地 出現(xiàn)在我們的面前。本節(jié)所講的內(nèi)容包括：乙肝病毒耐藥產(chǎn)生的原因、耐 藥的定義、抗病毒藥物耐藥的預(yù)測(cè)，耐藥的預(yù)防和耐藥后的處理。 一．乙肝病毒耐藥產(chǎn)生的原因 乙型肝炎病毒HBV雖然是一種DNA病毒，但其復(fù)制存在逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程。它 先形成前
2、基因組RNA，以此作為DNA復(fù)制的模板；同時(shí)作為HBsAg、 HBeAg、HBcAg、PreSl、PreS2、DNA多聚酶、HBxAg的翻譯模板。但 是，HBV的高復(fù)制率是驚人的，每天可以復(fù)制1011～1013個(gè)病毒體，而 DNA多聚酶缺乏校對(duì)作用，在每天如此高的復(fù)制率之下，很容易出現(xiàn)病毒 DNA配對(duì)錯(cuò)誤，還可發(fā)生突變。研究資料說(shuō)明： HBV DNA每個(gè)復(fù)制循環(huán)中每10000個(gè)堿基對(duì)可發(fā)生1個(gè)核苷錯(cuò)誤，患者的 體內(nèi)病毒越多 復(fù)制越快 變異也更容易發(fā)生 HBV的變異除了病毒本身 體內(nèi)病毒越多，復(fù)制越快，變異也更容易發(fā)生。 的因素以外，在人體內(nèi)受自然壓力、人體免疫力和藥物治療的影響下，更 容易發(fā)生
3、各種各樣的變異，以逃防止疫系統(tǒng)和藥物的攻擊。病毒為了對(duì)抗 藥物而產(chǎn)生的變異，使其對(duì)藥物的敏感性降低，因此發(fā)生耐藥。藥物作用 于病毒的部位也常是病毒發(fā)生變異的部位。 HBV基因的4個(gè)開(kāi)放讀碼框架之間交叉重疊，自發(fā)性變異株大多不能生存， 但有局部毒株，包括耐藥變異株可以存活和增殖，但其含量很低，僅占病 毒株總數(shù)0.1以下。由于含量很少，在未接受核苷類(lèi)似物治療時(shí)，除非用 特殊的方法，一般不能測(cè)出。在應(yīng)用核苷類(lèi)抗病毒藥物的情況下，野生株 被抑制，變異株那么成為主導(dǎo)的優(yōu)勢(shì)株。影響耐藥變異 株形成的因素包括藥物、病毒和宿主三方面。例如：治療前HBV DNA高 載量、藥物抑制病毒的活力、劑量是否足夠和幾種藥
4、物的交叉耐藥性等。 近年來(lái)陸續(xù)上市的核苷酸類(lèi)似物對(duì)HBV的治療壓力集中在P區(qū)。P區(qū)是乙 肝病毒DNA聚合酶所在地，核苷酸類(lèi)似物是通過(guò)抑制這種聚合酶從而達(dá) 到抑制乙肝病毒復(fù)制目的的。因此，長(zhǎng)期使用一種核苷酸類(lèi)似物治療后， 病毒P區(qū)的相應(yīng)部位就會(huì)發(fā)生耐藥性突變，變異后的HBV就對(duì)這種藥物產(chǎn) 生了耐藥。 二．抗病毒藥物的耐藥位點(diǎn)與發(fā)生情況 圖1見(jiàn)下頁(yè)所示幾種核苷酸類(lèi)似物在P基因區(qū)常見(jiàn)的變異位點(diǎn)。從圖中 可以看出，拉米夫定、替比夫定有交叉耐藥性，恩替卡韋與前兩者有局部 交叉耐藥性，而阿德福韋的耐藥位點(diǎn)獨(dú)特，與以上三種藥物均無(wú)交叉耐藥 性。 拉米夫定治療后，病毒最主要的變異發(fā)生在YMDD位點(diǎn)。YMDD是
5、4個(gè)氨 基酸酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸的縮寫(xiě)，這4個(gè)氨基酸位于乙肝病 毒DNA聚合酶上，是拉米夫定的主要作用位點(diǎn)，最常見(jiàn)的變異是M酪氨酸 被V纈氨酸或I異亮氨酸取代，分別稱(chēng)為YVDD或YIDD變異即： M204V/I，M204V/I常伴有L180M、V173L和幾種80位點(diǎn)L80的變異。一 旦發(fā)生了YMDD變異，拉米夫定對(duì)HBV DNA的抑制作用就會(huì)降低1000倍 以上。當(dāng)長(zhǎng)期應(yīng)用拉米夫定時(shí)，發(fā)生YMDD變異的比率逐年增加。 圖1. 幾種核苷酸類(lèi)似物在P基因區(qū)常見(jiàn)的變異位點(diǎn) 阿德福韋耐藥株主要為N236T蘇氨酸置換門(mén)冬酰胺或 A181/T纈氨酸/蘇氨酸置換丙氨酸。體外檢測(cè)，這些變異 株對(duì)阿德福韋的易感性降低3～10倍，具有這些變異株的 患者可伴有病毒學(xué)反彈、肝炎發(fā)作和肝功能失代償。其他 的耐藥株有215、237和238位點(diǎn)變異，但需進(jìn)一步確定這 種變異的臨床意義。 恩替卡韋對(duì)未用過(guò)核苷類(lèi)藥物的患者在治療的前2年很少 發(fā)生耐藥，在全球多中心的研究中，治療2年未到達(dá)停藥 標(biāo)準(zhǔn)的患者，從第3年起加倍劑量服用后，其耐藥的發(fā)生 率
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