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1、,中國黑色素瘤診斷與治療,,郭盛虎 河北省腫瘤醫(yī)院,主要內(nèi)容,黑色素瘤疾病概況 黑色素瘤治療概況 黑色素瘤輔助治療 靶向治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展 免疫治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展,2020/8/31,黑色素瘤概況,,黑色素瘤 Melanoma 大部分由皮膚的痣發(fā)展而來 本質(zhì)是黑色素細(xì)胞惡變 有轉(zhuǎn)移傾向，俗稱癌中之王,概念,,怎樣判斷黑色素瘤,,ABCDE法 A：（ asymmetry） 非對稱； 一條直線不能分成對稱的兩部分 B：（border irregularity） 邊緣不規(guī)則 C：（color variation） 顏色改變； D： (diameter)
2、 直徑5mm 短期內(nèi)明顯增大； E： (elevation) 局部隆起,發(fā)病率,,白種人,黃種人,,位置,,白種人,黃種人,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,<5% Acral+mucosal,70% Acral+mucosal,黑色素瘤分型,,CTLA-4單抗（Ipilimumab）臨床研究已于2015.12開始 III期隨機(jī)、開放、對照研究（VS DTIC）180例患者 PD-1單抗臨床研究 Pembo明年年底開始 國產(chǎn)的如江蘇恒瑞、神州百濟(jì)的PD-1單抗明年上半年有望批準(zhǔn) CTLA-4和PD-1單抗效果如何？ 目前無報道，由于患者使用較晚，
3、總體療效不佳,,五年生存率,,,90%,60%,30%,<3%,疾病分期,黑色素瘤治療,,皮膚黑色素瘤總體治療原則,,皮膚黑色素瘤手術(shù)第一步：活檢,,,可疑黑色素瘤,活檢切緣2-3mm 窄緣深切,報告內(nèi)容三必須： 深度 潰瘍情況 切緣,分期檢查 首選PET-CT,,,皮膚黑色素瘤手術(shù)第二步：擴(kuò)大切除,切忌： 一不準(zhǔn)：范圍過大（截肢） 二不準(zhǔn)：范圍過?。ú粩U(kuò)切）,Adapted from 2015 NCCN melanoma Guidelines,特殊部位（如臉、耳）等位置盡量保證切緣陰性即可，兼顧美容和功能要求； 切緣按照外科醫(yī)師在術(shù)中測量為準(zhǔn)；,,第三步：判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否3種方法,前哨淋
4、巴結(jié)活檢（SLNB）（清潤深度1mm，且存在潰瘍） 準(zhǔn)確分期 減少盲目的預(yù)防性淋巴結(jié)清掃手術(shù)（SLN-患者不需行淋巴結(jié)清掃） 及早治療（如SLN+，則應(yīng)盡快行淋巴結(jié)清掃） 淋巴結(jié)超聲診斷（經(jīng)驗豐富的醫(yī)生） 超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢（國際上的熱點？） 經(jīng)驗豐富的操作者的敏感性可達(dá)97.9-98.2%，特異性達(dá)96.1%-100 黑色素瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移易合并壞死，導(dǎo)致穿刺失敗,,皮膚黑色素瘤前哨淋巴結(jié)活檢,（+）清掃,1mm 潰瘍,核素注射,體外掃描,藍(lán)染料注射,活檢,術(shù)中/術(shù)后,前哨淋巴結(jié)（Sentinel Lymph nodes） 原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第一批淋巴結(jié) 阻止腫瘤細(xì)胞從淋巴道擴(kuò)
5、散的第一道屏障,,輔助治療,,黑色素瘤輔助治療（皮膚或肢端）,IA期: 觀察隨訪 IB-IIA期: 白種人經(jīng)驗: High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) 中國經(jīng)驗: High-dose Interferon a-2b*1 year or 1 month (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) IIB-IIIC期: 白種人經(jīng)驗: High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu
6、/m2wiu tiw*48w) 中國經(jīng)驗: High-dose Interferon a-2b*1 year (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w),Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Mao L, et al. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503.,,干擾素治療的問題,骨髓抑制 肝功能損傷 全身癥狀：發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛 神經(jīng)精神改變：抑郁或亢奮,,化療（粘膜黑色素瘤）: Temozolomide+cisplatin 4-6cycles,黑色素瘤輔助治療（粘膜）,Adapted f
7、rom 2015 CSCO melanoma guidelines Bin L, et al. Clin Can Res. 2013,19(16):4488-4498.,,結(jié)論：替莫唑胺+順鉑的化療優(yōu)于大劑量干擾素（RFS：20.8Vs9.4，OS：49.6Vs41.1）,中國晚期黑色素瘤治療策略,Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines,,個體化靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,,晚期黑色素瘤的個體化靶向治療現(xiàn)狀,,,,個體化靶向治療和免疫治療使1年生存率由化療時代的30%提高到了7375%！ 在免疫治療時代，黑色素瘤是第一個拿出出色的二年和三年生存數(shù)據(jù)的腫瘤,
8、,BRAF基因,中國人BRAF基因突變率：25% 白種人BRAF基因突變率：4060%,Dong J, et al. Cancer Res. 2003;63:3883-3885.,,不同BRAF抑制劑療效比較,BRAF抑制劑單藥療效相仿：有效率50%，PFS時間56m 有效率較DTIC提高了將近9倍，PFS時間延長了近4倍,,CKIT基因,C-KIT基因總體變異率為17%； 肢端和粘膜黑色素瘤亞型變異率分別高達(dá)34%和32%,,,CKITi治療晚期CKIT突變黑色素瘤的療效,一項國內(nèi)多中心II期臨床研究 國際首宗大規(guī)模研究 11和13號外顯子突變的患者更為獲益，有效率35%，PFS6m
9、增量不增效，主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng),,Guo J, et al. J Clin Oncol.2011, 29 (21):2904-9,,小結(jié),對于BRAF-V600突變的患者，BRAFi+MEKi優(yōu)于BRAFi單藥 對于CKIT突變的患者，伊馬替尼仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，但療效不如BRAFi,,免疫靶向治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,,Melanoma Cell,Activation (cytokines, lysis, proliferation, migration),抗腫瘤免疫過程,,32,2013年科學(xué)突破,其他早期臨床: NHL, AML, CML, Prostate, Liver, Ovarian, Panc
10、reatic, Colorectal, MultipleMyeloma, Sarcoma and Glioblastoma,黑色素瘤中療效最佳，最早獲得批準(zhǔn) 相繼獲批的有肺癌、腎癌 可能還有乳腺癌，膀胱癌,黑色素瘤---吹響PD-1抑制劑應(yīng)用的號角,,療效及維持時間（Pemb，2016ASCO update）,3-y的OS率40%（初治45%），3年觀察期間：66%所有患者，69%的初治患者療效持續(xù) 97%的CR患者停藥后仍然維持療效不進(jìn)展,,療效維持時間（Nivo）,中位療效維持時間22.9m 停用藥物的患者仍能維持療效6-12月,2016年ASCO---免疫聯(lián)合治療update,Nivo+
11、Ipi VS Nivo VS Ipi （PFS：11.5m vs 6.9m vs 2.9m）,聯(lián)合組的G3/4免疫相關(guān)副反應(yīng)高達(dá)56.5% 因副反應(yīng)導(dǎo)致停藥達(dá)38.7% 更安全的聯(lián)合：Keynote029研究 ：Pembro 2mg/Kg Q3w+Ipi 1mg/Kg Q3w 所有G3/4免疫相關(guān)副反應(yīng)為25%,aRegardless of attribution by the investigator. bAfter completion or discontinuation of ipilimumab. cIncludes 1 patient who discontinued ipilim
12、umab for colitis and later discontinued pembrolizumab for increased lipase. Data cutoff date: Mar 17, 2016.,總體來說免疫靶向治療的聯(lián)合的療效優(yōu)于單藥組 總體療效約56-57% 有效患者都能長期維持療效 與PD-L1的表達(dá)與否仍有爭議，高表達(dá)時聯(lián)合組的優(yōu)勢減少 G3/4免疫相關(guān)副反應(yīng)2556%，Pembro+Ipi安全性更高 思考：免疫靶向治療的聯(lián)合治療是未來趨勢，但是否有更佳組合？,小結(jié),,但是，粘膜黑色素瘤的有效率減半！??！,中國免疫靶向治療策略,中國類型特殊，PD-1i不是神藥！ 對于腫瘤負(fù)荷重或進(jìn)展快的患者，需先迅速減瘤再考慮PD-1i 對于腫瘤負(fù)荷小或進(jìn)展慢的患者，可以先考慮PD-1i,,Thanks！,
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