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1、2017 鼻腔鼻竇惡性黑色素瘤 李龍 山東大學齊魯醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科 鼻腔鼻竇惡性黑色素瘤 鼻腔惡性黑色素瘤是原發(fā)于鼻腔來源于色素細胞的惡性腫瘤 。 黑色素細胞起源于神經(jīng)嵴 ， 多存在于皮膚 、 眼球脈絡膜和神經(jīng)系統(tǒng) 。 皮膚的發(fā)病率最高 ， 其次是肛門 、 足底及外陰 ， 鼻腔黏膜者少見 。 發(fā)生率占全身惡性黑色素瘤的 0.5% 2%。 紫外線照射是皮膚惡性黑色素瘤發(fā)生的主要危險因素 ， 但沒有任何危險因素 被證實與其相關 。 酪氨酸激酶受體對黑色素瘤的形成有著至關重要的作用 。 流行病學 黑色素瘤在西方國家多發(fā) ， 白種人的發(fā)病率較高 ， 高發(fā)地區(qū)主要是澳大利亞 。 鼻腔鼻竇的惡性黑色素瘤
2、的發(fā)生率很低 ， 在白種人僅占惡性黑色素瘤總體發(fā) 生率的 0.7%到 1%， 在亞洲人中占 4%到 8%。 黏膜的惡性黑色素瘤的發(fā)生率在逐年增加 ， 尤其是發(fā)生在鼻腔鼻竇的惡性黑 色素瘤 。 隨著患者年齡增高發(fā)病率具有增高的趨勢 ， 年齡在 60 到 80歲之間 ， 平均 年齡為 65 到 70 歲 01 02 03 04 目錄 臨床表現(xiàn) 實驗室檢查 診斷與分型 治療與預后 臨床表現(xiàn) 早期癥狀： 鼻塞 和鼻衄 單側(cè)、進行性加重、永久性 大量出血也可能是血涕 晚期癥狀： 累及眼部時可表現(xiàn)為突眼、復視、視力減 退、眼球移位等癥狀 侵及耳部時可致耳鳴、聽力減退 面頰腫脹、麻木、腭部腫塊、劇烈頭痛 伴
3、有頸部淋巴結(jié)或遠處器官的轉(zhuǎn)移 當腫瘤的原發(fā)病灶被診斷出時 ， 大約 10%-20%的病人已出現(xiàn) 頸部 淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移 ， 6%的病人已出現(xiàn) 血行轉(zhuǎn)移 （ 肺 、 腦 、 骨 、 肝 ） 。 通過對皮膚和眼部的檢查來確認腫瘤的原發(fā)部位 ， 以此來鑒別發(fā)生 在鼻腔鼻竇的惡性黑色素瘤 是原發(fā)灶或者是轉(zhuǎn)移灶 Mihajlovic M Mihajlovic M, Mihajlovic S, Jovanovic P, et al. Primary mucosal melanomas: a comprehensive reviewJ. Int J Clin Exp Pathol 2012;5:739-53 實
4、驗室檢查 鼻內(nèi)鏡檢查 明確腫瘤的形態(tài)（活動性、是否結(jié)節(jié)狀、是否息肉 狀、是否乳頭狀） 、大小及粘連性 。 息肉樣、桑椹或菜花樣外觀 , 質(zhì)硬而脆，常伴感染、 壞死 , 可誤診為鼻息肉或血管瘤 。 大約 1/3 的黑色素瘤可出現(xiàn)色澤改變 ，呈現(xiàn)棕色、 暗紅色、深紅色、黑色或藍色時，對其診斷具有一 定的提示作用。 鼻腔大部分發(fā)生在 鼻中隔和側(cè)壁 ，鼻竇主要發(fā)生在 上頜竇 ，其次是篩竇、額竇和蝶竇 影像學檢查 CT CT 檢查可以觀察腫瘤的形態(tài)、 腫瘤 對鄰近骨質(zhì)的破壞情況及對周圍組織 的侵犯。 MRI 鼻腔及鼻竇惡性黑色素瘤因黑色素內(nèi)有不 成對電子和自由基存在，形成金屬螯合物， 螯合物可縮短 T1
5、 和 T2 弛豫時間， 呈短 T1 短 T2 信號 。 但當鼻腔及鼻竇惡性黑色素瘤內(nèi)黑色素含 量少或是腫瘤出血時，表現(xiàn)缺乏典型性 . CT 和 MRI 均能確定腫瘤形態(tài)及中心 位置 病理學檢查 形態(tài)多樣性 結(jié)節(jié)狀、息肉樣、菜花狀 組織排列方式多樣 結(jié)節(jié)狀、血管外皮瘤樣、片狀、旋渦狀及 巢狀 細胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)多樣 漿細胞樣、氣球樣、小圓細胞樣、淋巴細 胞樣、上皮樣、梭形、多形性細胞等，常 見核分裂和大的嗜伊紅細胞 在瘤細胞內(nèi)找到黑色素顆粒時可確診，但 當 瘤細胞無色素及僅含較少量黑色素時則易誤 診。 特異性免疫組化 HMB45、 Melan-A、 vimentin、 S-100 HMB45是惡性黑
6、色素瘤相關抗原的單克隆抗體，可 與前黑色素抗原反應，表明細胞處于處于增殖活躍 期、產(chǎn)黑色素的未成熟狀態(tài)，對惡性黑色素瘤的診 斷有高度的特異性和敏感性。 S-100 存在于各種類型的黑色素痣和黑色素瘤中。 多個免疫組化指標檢查，可有助于臨床確診及鑒別 診斷 。 免疫組織化學檢查 一般采取多種抗體聯(lián)合標記 ,其中 最常用的的為高特異性的 HMB45 和高敏感性的 S- 100 腫瘤分型 Ballantyne s 分型 美國癌癥聯(lián)合委員會 （ AJCC） 的分類標準 腫瘤分型 Ballantyne s 分型 期被定義為腫瘤局限于原發(fā)部位， 期 被定義為腫瘤出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移， 期為腫瘤出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移
7、組織排列方式多樣 未將腫瘤的大小、腫瘤的組織學形態(tài)及腫 瘤的侵襲性包含在分型的標準之中，在診 斷時 75%-95%的病人被分類到 期， 難以 進行預后的分析 美國癌癥聯(lián)合委員會 （ AJCC） 的分類標準 黏膜惡性黑色素瘤的自然侵襲性并 未區(qū)分 T1 和 T2 期， 分期是直接從 T3 開始。 原發(fā)腫瘤 (T)： T3 黏膜腫瘤； T4a 腫瘤侵犯深層軟組織、 軟骨、骨或覆蓋皮膚； T4b 腫瘤侵犯腦、顱底、硬腦膜、 后組腦神經(jīng) ( 、 、 、 ) 、咀嚼肌間隙、椎前間隙、 頸動脈或縱隔結(jié)構(gòu)。 區(qū)域淋巴結(jié) (N)： Nx 局部淋巴結(jié)不能評價； N0 無局部淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移； N1 有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
8、。遠處轉(zhuǎn)移 (M)： M0 無遠處 轉(zhuǎn)移； M1 有遠處轉(zhuǎn)移。 分期： 期 T3N0M0； a 期 T4aN0M0、 T3-T4aN1M0； b 期 T4b 任何 NM0； c 期任何 T 任何 NM1。 T3 和 T4 期的分類更加符合惡性黑色素瘤的局部擴散且和 預后不良的特征相一致 S R B T 放射治療 及化學治療 放療的敏感性差 化療的緩解率很低 . 外科治療 生物治療 基因治療 細胞因子 . 靶向藥物治療 副作用減少 有效率較高 . 首選治療方法 鼻內(nèi)鏡手術 . 治療方案 THANK YOU SUCCESS 2021/1/24 15 可編輯 手術治療 首選治療方法 把病人的術后生存
9、質(zhì)量考慮在內(nèi) 手術治療一般不徹底，術后復發(fā)率也很高 一般會配合輔助治療，常用的輔助治療方 式有放射治療和生物治療 鼻內(nèi)鏡手術 對正常組織損傷小。 出血量少。 通過術前 CT 或 MRI 檢查結(jié)合術中顯微內(nèi)鏡的可更 精確的控制腫瘤根蒂及范圍，對于腫瘤的徹底切除 有意義。 且術后恢復好且快。 對于復發(fā)的鼻腔鼻竇惡性腫瘤較易再次實行手術。 放射治療和化學治療 放射治療 惡性黑色素瘤對放療的敏感性差。 細胞膜苷脂減少，腫瘤的乏氧及 p16 缺 失 放療能夠增加腫瘤的控制率，但是對于腫 瘤病人長期生存率并沒有提高。 術后放療的病人與單純手術相比生存率未 見明顯提高，術后放療的意義也就不是那 么明顯。 但
10、也有研究表明術后放療對患者的生存率 有很大的提高。 化學治療 化療的緩解率很低。 單獨化療的藥物有達卡巴嗪和替莫唑胺：細胞 毒作用， 作用于細胞周期 G2 期， 增強對腫 瘤細胞 RNA、蛋白質(zhì)的抑制作用，抑制腫瘤形 成。通過甲基化加成物的錯配修復，發(fā)揮細胞 毒作用 紫杉醇和多西他賽：主要是保持微管蛋白穩(wěn)定 性，抑制細胞的有絲分裂，進而起到抗腫瘤作 用 靶向藥物治療 索拉非尼（ Sorafenib） BRAF 抑制劑。 單藥應用效果較差，一般和達卡巴嗪聯(lián)合應用。 威羅菲尼 (Vemurafenib） 抑制 B-RAF V600E 突變的黑色素細胞生長，因 此用于治療 B-RAF V600E 突
11、變的晚期的惡性黑 色素瘤。 達拉菲尼（ Dabrafenib、 Tafinlar) 可逆性 ATP 競爭性 B-Raf 激酶抑制劑，可將 細胞阻滯于 G0/G1 期，抑制腫瘤生長 C-Kit 抑制劑 -伊馬替尼（ Imatinib） 酪氨酸激酶抑制劑，可用于 C-Kit 突變的晚 期黑色素瘤患者的治療，但其耐藥作用較強 MEK 抑制劑 -曲美替尼（ Trametinib、 Mekinist） 與 B-RAF 聯(lián)合使用 治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，療效較好 達拉菲尼和曲美替尼連用 因可減少藥物的毒副作用已 被 美國食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA）批準用于治療 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和不能行手術治療的黑色素瘤病
12、人。 他們可以阻斷相同通路的不同部位的信號因此抑制癌 細胞生長。主要適用作為聯(lián)合治療表達 BRAF V600E 和 V600K 基因突變的患者。 生物治療 基因治療，指通過一定方式將人的正常基因或有治療作用的基因?qū)肴梭w靶細胞以發(fā)揮治療 作用。如將攜帶有白細胞介素 -12 基因的質(zhì)粒導入腫瘤內(nèi)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤等。 細胞因子，包含 IL2、干擾素、 IL-12、 IL-21等可以單獨應用也可和其他的治療方法聯(lián)合應 用，因而影響抗腫瘤免疫細胞的發(fā)育、分化與效應功能。 預后 鼻腔和鼻竇惡性黑色素瘤的病人的 5 年生存率一般不超過 40%（ 20%-40%） ，平均生存時 間不超過 28 個月（ 1
13、7-28 月） 。 大約 50%的病人會出現(xiàn)局部復發(fā)。 復發(fā)率高的原因主要有多病灶的損傷、淋巴的傳播及血管侵犯的可能性較大。復發(fā)的另一個 重要原因是手術切除邊緣的不充分。 一般復發(fā)病人同時也伴發(fā)有遠處轉(zhuǎn)移。最常見的遠處轉(zhuǎn)移的部位有肺、肝、腦，較少見的部 位有腦、腎上腺。 大約有 50%的病人會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，同時 20-40%的病人會發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 確認診斷時患者高齡是預后較差的一個標準。 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Mucosal Melanoma of the Head and Neck THANK YOU THANK YOU SUCCESS 2021/1/24 29 可編輯
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