《心血管系統(tǒng)藥理學(xué)》PPT課件

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1、n 抗 心 率 失 常 藥n 抗 慢 性 心 功 能 不 全 藥n 抗 心 絞 痛 藥n 抗 動 脈 粥 樣 硬 化 藥n 抗 高 血 壓 藥心 血 管 系 統(tǒng) 由 心 臟 、 動 脈 、 毛細 血 管 及 靜 脈 組 成 。 心 臟 是 血液 循 環(huán) 的 動 力 器 官 ， 動 脈 將 心臟 輸 出 的 血 液 運 送 到 全 身 器 官， 靜 脈 則 把 全 身 各 器 官 的 血 液帶 回 到 心 臟 ， 毛 細 血 管 是 位 于動 脈 與 靜 脈 之 間 的 微 小 血 管 ，是 進 行 物 質(zhì) 交 換 的 場 所 。 第 二 十 五 章 抗 動 脈 粥 樣 硬 化 藥n 動 脈 粥

2、 樣 硬 化 是 缺 血 性 心 腦 血 管 病 的 病 理基 礎(chǔ) 。 為 發(fā) 達 國 家 人 口 死 亡 的 主 要 原 因 ，在 我 國 也 有 死 亡 率 增 高 的 傾 向 。n 動 脈 粥 樣 硬 化 病 因 、 病 理 復(fù) 雜 ， 涉 及 藥 物廣 ， 其 中 降 血 脂 藥 是 重 要 的 一 類 。 一 、 血 漿 脂 質(zhì) 代 謝 紊 亂 與 動 脈 粥 樣 硬 化1. 脂 蛋 白 系 統(tǒng)n 血 脂 即 血 漿 中 所 含 的 脂 類 。n 脂 蛋 白 ：n 乳 糜 微 粒 （ CM）n 極 低 度 脂 蛋 白 （ VLDL）n 中 密 度 脂 蛋 白 （ IDL）n 低 密

3、度 脂 蛋 白 （ LDL） n 高 密 度 脂 蛋 白 （ HDL） 血 漿 中 所 含 的 脂 類 膽 固 醇 （ Ch） 膽 固 醇 酯 （ CE） 甘 油 三 酯 （ TG） 磷 脂 （ PL）載 脂 蛋 白 （ apo）脂 蛋 白 系 統(tǒng) （ LPs）血 漿 2.血 漿 脂 質(zhì) 代 謝 紊 亂或n高 密 度 脂 蛋 白 （ HDL） 濃 度 正 常都 稱 為 血 漿 脂 質(zhì) 代 謝 紊 亂 。血 脂 代 謝 紊 亂 有 原 發(fā) 性 和 繼 發(fā) 性 之 分 。 前 者 是 由 于 遺 傳 缺陷 ， 使 血 脂 蛋 白 的 合 成 、 組 成 、 結(jié) 構(gòu) 和 釋 放 發(fā) 生 某 種 缺

4、陷 ，或 參 與 血 脂 代 謝 的 酶 或 受 體 的 數(shù) 量 或 功 能 發(fā) 生 某 種 缺 陷 ，一 般 稱 為 家 族 性 脂 代 謝 紊 亂 。 繼 發(fā) 性 脂 代 謝 紊 亂 ， 多 由 于糖 尿 病 、 甲 狀 腺 功 能 紊 亂 、 肝 病 和 腎 病 等 引 起 的 。n血 漿 脂 蛋 白 的 極 低 密 度 脂 蛋 白 （ VLDL）n低 密 度 脂 蛋 白 （ LDL）n中 間 密 度 脂 蛋 白 （ IDL） 濃 度 正 常 濃 度 3. 血 漿 脂 質(zhì) 代 謝 紊 亂 與 動 脈 粥 樣 硬 化n 血 漿 脂 質(zhì) 代 謝 紊 亂 是 動 脈 粥 樣 形 成 的 重 要

5、 危 險 因 素 。 大 量 臨 床 試 驗 證 明 ， 血 漿 中 總 膽 固 醇 （ TC） 和 低 密 度 脂蛋 白 -膽 固 醇 （ LDL-C） 水 平 升 高 或 高 密 度 脂 蛋 白 -膽 固 醇（ HDL-C） 下 降 ， 都 會 使 冠 心 病 的 危 險 性 增 加 ； 與 此 相 反 ，降 低 血 漿 中 總 膽 固 醇 量 和 LDL-C水 平 或 升 高 HDL-C水 平 ， 可延 緩 動 脈 粥 樣 病 變 的 進 展 ， 減 少 冠 心 病 的 危 險 。 VLDL和 TG可 能 不 是 獨 立 的 危 險 因 素 ， 但 是 它 們 與 TC間 明 顯 相 關(guān)

6、 ， 和 心血 管 病 的 死 亡 率 也 有 關(guān) 。 所 以 ， 調(diào) 整 和 控 制 血 脂 水 平 是 降 低動 脈 粥 樣 硬 化 發(fā) 病 率 和 死 亡 率 的 重 要 手 段 。 二 、 抗 動 脈 粥 樣 硬 化 藥n 抗 高 血 脂 癥 藥 按 作 用 機 制 的 不 同 可 分 為 ：n 1. 主 要 影 響 膽 固 醇 合 成 的 藥 物n 2. 主 要 影 響 膽 固 醇 吸 收 的 藥 物n 3. 影 響 脂 蛋 白 合 成 、 轉(zhuǎn) 運 及 分 解 的 藥 物n 4. 其 它 降 血 脂 藥 1.影 響 膽 固 醇 合 成 的 藥 物 ： HMG-CoA還 原 酶 抑 制

7、 劑n 【 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 】n 【 藥 理 作 用 】n 【 應(yīng) 用 】n 【 不 良 反 應(yīng) 】 OCH 3H OO HO CH3 HCH3 OCH3 洛 伐 他 汀 n 膽 固 醇 生 物 合 成 主 要 在 肝 中 進 行 ， 其 合 成 量 幾 乎 占 全 身合 成 量 3/4以 上 。 合 成 從 兩 分 子 乙 酰 輔 酶 A縮 合 開 始 。 合成 過 程 中 HMO-CoA還 原 酶 是 合 成 膽 固 醇 的 限 速 酶 。 抑 制其 活 性 則 阻 斷 肝 臟 的 膽 固 醇 合 成 。n 洛 伐 他 汀 是 從 土 曲 酶 株 分 離 出 來 的 ， 口 服 后 被 水

8、 解 ， 將內(nèi) 酯 環(huán) 打 開 ， 從 無 活 性 變 成 有 活 性 的 羥 基 酸 ， 是 有 效 的HMO-CoA還 原 酶 抑 制 劑 。 可 降 低 LDL-膽 固 醇 ?！?藥 理 作 用 】 【 應(yīng) 用 及 不 良 反 應(yīng) 】n 用 于 各 種 原 發(fā) 性 和 繼 發(fā) 性 高 膽 固 醇 血 癥 ，因 高 膽 固 醇 血 癥 造 成 高 心 肌 梗 塞 危 險 的 病人 。n 少 數(shù) 病 人 有 胃 腸 道 癥 狀 、 頭 痛 和 皮 疹 ， 轉(zhuǎn)氨 酶 升 高 。 2. 影 響 膽 固 醇 吸 收 的 藥 物 ： 膽 汁 酸 結(jié) 合 樹 脂 考 來 烯 胺n 【 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu)

9、】n 【 藥 理 作 用 】n 【 應(yīng) 用 】n 【 不 良 反 應(yīng) 】 【 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 】n 考 來 烯 胺 又 稱 消 膽 胺 、 降 脂 樹 脂 1號 。 為 堿 性 陰離 子 交 換 樹 脂 的 氯 化 物 ， 是 苯 乙 烯 和 二 乙 烯 基 苯的 共 聚 物 ， 親 水 而 不 溶 于 水 ， 其 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 為 ： CH CH CH2N+(CH3)3Cl- CH2 CH CH2 n CH2 【 藥 理 作 用 】n 攝 入 的 脂 類 ， 經(jīng) 過 水 解 ， 在 膽 汁 酸 的 幫 助 下 ，在 十 二 指 腸 的 下 部 和 空 腸 的 上 部 被 吸 收 。 口 服

10、 考來 烯 胺 后 ， 與 膽 汁 酸 結(jié) 合 ， 降 低 對 外 源 性 膽 固 醇的 吸 收 和 增 加 對 肝 內(nèi) 內(nèi) 源 性 膽 固 醇 代 謝 ， 降 低 低密 度 脂 蛋 白 （ LDL） 水 平 ， 最 終 降 低 膽 固 醇 濃 度 。 【 應(yīng) 用 及 不 良 反 應(yīng) 】n 用 于 家 族 性 高 膽 固 醇 血 癥 或 多 因 素 的 高 膽 固 醇 血癥 ， 降 低 動 脈 粥 樣 硬 化 和 心 肌 梗 塞 的 危 險 ， 長 期用 藥 降 低 心 肌 梗 塞 死 亡 24%和 非 致 命 心 肌 梗 塞19%， 是 目 前 最 安 全 的 降 膽 固 醇 藥 物 。n

11、病 人 口 服 有 惡 心 、 腹 部 不 適 、 便 秘 及 暫 時 增 加 堿性 磷 酸 酶 和 轉(zhuǎn) 氨 酶 活 性 ， 可 干 擾 脂 溶 性 維 生 素 吸收 。 3. 影 響 脂 蛋 白 合 成 、 轉(zhuǎn) 運 及 分 解 的 藥 物 ： 煙 酸n 【 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 】n 【 藥 理 作 用 】n 【 應(yīng) 用 】n 【 不 良 反 應(yīng) 】 N COOH 【 藥 理 作 用 】n 煙 酸 是 水 溶 性 維 生 素 。 藥 理 劑 量 對 多 種 類型 高 脂 蛋 白 血 癥 均 有 效 ， 可 通 過 降 低 極 低密 度 脂 蛋 白 （ VLDL） 水 平 迅 速 降 低 血 漿 中

12、甘 油 三 酯 的 濃 度 ， 也 可 降 低 低 密 度 脂 蛋 白（ LDL） 。 因 此 有 抗 動 脈 粥 樣 硬 化 及 冠 心病 的 作 用 。 【 應(yīng) 用 及 不 良 反 應(yīng) 】n 除 家 族 性 脂 蛋 白 脂 酶 缺 乏 者 外 ， 可 用 于 各 種類 型 的 高 脂 蛋 白 血 癥 ， 降 低 高 VLDL和 LDL。對 于 有 嚴(yán) 重 高 甘 油 三 酯 兼 有 V型 高 脂 蛋 白 血癥 病 人 ， 煙 酸 是 首 選 藥 物 。 長 期 應(yīng) 用 顯 著 降低 非 致 死 性 心 肌 梗 塞 發(fā) 生 率 ， 但 不 減 少 總 死亡 率 。n 煙 酸 治 療 開 始

13、時 ， 因 煙 酸 擴 張 血 管 常 致 面 紅和 皮 膚 瘙 癢 。 心 肌 細 胞 電 活 動 異 常 時 可 出 現(xiàn) 心 率 變化 ， 發(fā) 生 緩 慢 型 或 快 速 型 心 率 失 常 。 抗心 率 失 常 藥 直 接 作 用 在 心 肌 的 離 子 通 道 ，影 響 心 肌 細 胞 膜 的 通 透 性 ， 或 者 改 變 心肌 的 自 律 性 、 傳 導(dǎo) 性 ， 而 恢 復(fù) 心 臟 的 正常 節(jié) 律 。 一 、 細 胞 的 生 物 電 現(xiàn) 象 及 其 產(chǎn) 生 的 機 制二 、 心 肌 細 胞 的 電 生 理 現(xiàn) 象三 、 心 率 失 常 發(fā) 生 電 生 理 學(xué) 機 制第 一 節(jié) 心

14、 率 失 常 的 電 生 理 學(xué) 基 礎(chǔ) 一 、 細 胞 的 生 物 電 現(xiàn) 象 及 其 產(chǎn) 生 的 機 制 組 織 細 胞 在 安 靜 或 活 動 時 ， 都 有 生 物 電 現(xiàn)象 。 醫(yī) 學(xué) 上 記 錄 到 的 心 電 圖 、 腦 電 圖 、 肌 電 圖等 就 是 心 臟 、 大 腦 皮 層 、 骨 骼 肌 等 活 動 時 生 物電 的 表 現(xiàn) 。（ 一 ） 細 胞 的 靜 息 電 位n 1. 靜 息 電 位 現(xiàn) 象 n 2. 靜 息 電 位 的 產(chǎn) 生 機 制（ 二 ） 細 胞 的 動 作 電 位n 1. 動 作 電 位 現(xiàn) 象n 2. 動 作 電 位 產(chǎn) 生 的 機 制 1. 靜 息

15、電 位 現(xiàn) 象 靜 息 電 位 是 指 細 胞 未 受 到 刺 激 時 ， 存 在 于細 胞 膜 內(nèi) 外 兩 側(cè) 的 電 位 差 。 由 于 這 一 電 位 差 存在 于 安 靜 細 胞 膜 兩 側(cè) ， 故 也 稱 為 跨 膜 靜 息 電 位 。簡 稱 靜 息 電 位 或 膜 電 位 。 靜 息 電 位 都 表 現(xiàn) 為 膜 內(nèi) 比 膜 外 電 位 低 ， 即膜 內(nèi) 帶 負 電 而 膜 外 帶 正 電 。 這 種 內(nèi) 負 外 正 的 狀態(tài) ， 稱 為 極 化 狀 態(tài) 。 靜 息 電 位 為 一 種 穩(wěn) 定 的 直流 電 位 ， 但 各 種 細 胞 的 數(shù) 值 不 同 。 哺 乳 動 物 的神 經(jīng)

16、 細 胞 的 靜 息 電 位 為 -70mV， 骨 骼 肌 細 胞 為 -90mV， 人 的 紅 細 胞 為 -10mV。 外內(nèi) 2.靜 息 電 位 的 產(chǎn) 生 機 制 靜 息 電 位 的 產(chǎn) 生 與 細 胞 膜 內(nèi) 外 離 子 的 分 布 和運 動 有 關(guān) 。 正 常 細 胞 內(nèi) 的 K+濃 度 和 有 機 負 離 子 A-濃 度 比 膜 外 高 ， 而 細 胞 外 的 Na+濃 度 和 Cl-濃 度 比膜 內(nèi) 高 。 在 這 種 情 況 下 ， K+和 A-有 向 膜 外 擴 散 的趨 勢 ， 而 Na+和 Cl-有 向 膜 內(nèi) 擴 散 的 趨 勢 。 但 細 胞膜 在 安 靜 時 ， 對

17、 K+的 通 透 性 較 大 ， 對 Na+和 Cl-的通 透 性 很 小 ， 而 對 A-幾 乎 不 通 透 。 因 此 ， K+順 濃度 梯 度 經(jīng) 膜 擴 散 到 膜 外 使 膜 外 具 有 較 多 的 正 電 荷 ，有 機 負 離 子 A -由 于 不 能 透 過 膜 而 留 在 膜 內(nèi) 具 有 較多 的 負 電 荷 。 這 就 造 成 了 膜 外 變 正 、 膜 內(nèi) 變 負 的極 化 狀 態(tài) 。 A- A- A-A-A- A- A-A-A- A-A-K+K+ K+ K+ K+K+K+K+ K+K+ K+ K+Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+Na+ Na+Na+Na+ N

18、a+ Na+Cl- Cl-Cl-Cl-Cl- Cl-Cl- Cl-Cl- Cl- Cl-Cl-Cl- Cl-Cl-Cl- Cl- K+K+ K+K+ A-A-A- Na+Na+Cl-A-K+外 內(nèi) 1. 動 作 電 位 現(xiàn) 象 當(dāng) 肌 細 胞 或 神 經(jīng) 細 胞 在 安 靜 情 況 下 受 到 一 次 刺激 時 ， 膜 內(nèi) 原 有 的 -70 -90mV的 負 電 位 將 迅 速 消 失 ，轉(zhuǎn) 而 變 成 +20 +40mV的 正 電 位 ， 即 由 原 來 靜 息 時 的內(nèi) 負 外 正 轉(zhuǎn) 變 為 內(nèi) 正 外 負 狀 態(tài) ， 其 電 位 變 化 的 幅 度為 90 130mV。 這 一 過

19、程 稱 為 去 極 化 ， 去 極 化 是 暫時 的 ， 膜 兩 側(cè) 的 電 位 很 快 又 恢 復(fù) 到 靜 息 時 的 內(nèi) 負 外正 狀 態(tài) 和 水 平 ， 這 一 過 程 稱 為 復(fù) 極 化 。 去 極 化 和 復(fù)極 化 是 一 次 動 作 電 位 的 變 化 過 程 ， 所 以 動 作 電 位 就是 指 細 胞 膜 在 靜 息 電 位 基 礎(chǔ) 上 發(fā) 生 的 一 次 膜 兩 側(cè) 電位 快 速 而 可 逆 的 倒 轉(zhuǎn) 。 在 神 經(jīng) 纖 維 ， 動 作 電 位 一 般只 持 續(xù) 0.5 2.0ms， 在 心 肌 細 胞 ， 動 作 電 位 的 持 續(xù)時 間 可 達 數(shù) 百 毫 秒 。 2.

20、 動 作 電 位 產(chǎn) 生 的 機 制 神 經(jīng) 纖 維 受 到 刺 激 時 ， 膜 的 Na+通 道 大 量 激 活 。既 膜 上 的 通 道 蛋 白 質(zhì) 在 膜 兩 側(cè) 電 場 強 度 改 變 的 影 響下 ， 蛋 白 質(zhì) 結(jié) 構(gòu) 中 出 現(xiàn) 了 允 許 Na+順 濃 度 差 移 動 的孔 道 ， 也 就 是 出 現(xiàn) 了 通 道 的 開 放 ； 這 種 由 膜 電 位 的大 小 決 定 其 機 能 狀 態(tài) 的 通 道 ， 稱 為 電 壓 依 從 式 通 道 。由 于 膜 的 Na+通 道 大 量 激 活 ， 膜 對 Na+的 通 透 性 迅 速增 大 ， Na+在 濃 度 差 和 電 位 差

21、的 推 動 下 大 量 地 進 入膜 內(nèi) 。 Na+的 內(nèi) 流 使 膜 進 一 步 去 極 化 ， 又 導(dǎo) 致 更 多的 Na+通 道 開 放 ， 造 成 Na+內(nèi) 流 的 再 生 性 增 加 。 Na+的 大 量 內(nèi) 流 ， 使 膜 電 位 由 負 電 位 迅 速 變 成 正 電 位 ，形 成 了 動 作 電 位 的 去 極 化 。 膜 內(nèi) 電 位 并 不 停 留 在 正 電 位 狀 態(tài) ， 而 是 很 快出 現(xiàn) 復(fù) 極 化 ， 這 是 因 為 Na+通 道 開 放 的 時 間 很 短 ，膜 電 位 的 過 度 去 極 化 使 Na+通 道 由 激 活 狀 態(tài) 轉(zhuǎn) 化為 失 活 狀 態(tài) ，

22、這 時 膜 對 的 Na+通 透 性 又 變 小 ， 與此 同 時 膜 對 K+通 道 逐 漸 開 放 ， 膜 對 K+的 通 透 性 增大 并 逐 漸 超 過 對 的 Na+通 透 性 ， 于 是 膜 內(nèi) K+在 濃度 差 和 電 位 差 的 作 用 下 向 膜 外 擴 散 ， 使 膜 內(nèi) 電 位由 正 向 負 發(fā) 展 ， 直 至 恢 復(fù) 到 靜 息 電 位 水 平 。 形 成了 動 作 電 位 的 復(fù) 極 化 。 動 作 電 位 過 后 ， 膜 對 K+的通 透 性 恢 復(fù) 正 常 ， Na+通 道 的 失 活 狀 態(tài) 解 除 ， 并恢 復(fù) 到 備 用 狀 態(tài) （ 可 激 活 狀 態(tài) ）

23、， 于 是 細 胞 又 能接 受 新 的 刺 激 。2. 動 作 電 位 產(chǎn) 生 的 機 制 二 、 心 肌 細 胞 的 生 物 電 現(xiàn) 象1. 心 肌 細 胞 分 類2. 心 肌 細 胞 的 膜 電 位n 靜 息 電 位n 動 作 電 位n 快 反 應(yīng) 細 胞 動 作 電 位 及 其 形 成 機 制n 慢 反 應(yīng) 細 胞 動 作 電 位 及 其 形 成 機 制3. 心 肌 的 自 動 節(jié) 律 性4. 膜 反 應(yīng) 性5. 有 效 不 應(yīng) 期 1. 心 肌 細 胞 的 分 類 從 組 織 學(xué) 、 電 生 理 特 點 和 功 能 可 將 心 肌 細 胞 分 為兩 大 類 。 一 類 是 普 通 細

24、 胞 ， 含 有 豐 富 的 肌 原 纖 維 ， 具有 收 縮 功 能 ， 稱 為 工 作 細 胞 ， 屬 于 非 自 率 細 胞 ， 它 不能 產(chǎn) 生 節(jié) 律 性 興 奮 活 動 ， 但 具 有 興 奮 性 和 傳 導(dǎo) 興 奮 性的 能 力 ， 它 們 包 括 心 房 肌 和 心 室 肌 。 另 一 類 是 一 些 特 殊 分 化 了 的 心 肌 細 胞 ， 它 們 含 肌原 纖 維 很 少 或 完 全 缺 乏 ， 故 無 收 縮 功 能 。 它 們 除 具 有興 奮 性 、 傳 導(dǎo) 性 ， 還 具 有 自 動 產(chǎn) 生 節(jié) 律 性 興 奮 的 能 力 ，稱 為 自 率 細 胞 ， 它 們 和

25、 另 一 些 既 不 具 有 收 縮 功 能 又 無自 律 性 的 細 胞 組 成 了 心 臟 中 的 特 殊 傳 導(dǎo) 系 統(tǒng) ， 包 括 竇房 結(jié) 、 房 室 交 界 、 房 室 束 和 末 梢 浦 肯 野 細 胞 。普 通 細 胞 （ 工 作 細 胞 屬 于 非 自律 性 細 胞 ） ， 包 括 心 房 肌 和 心室 肌 。分 化 的 心 肌 細 胞 （ 自 率 細 胞 ） ，包 括 竇 房 結(jié) 、 房 室 交 界 、 房 室束 和 末 梢 浦 肯 野 纖 維 。 2 .心 肌 的 自 動 節(jié) 律 性 在 沒 有 外 來 刺 激 的 條 件 下 ， 組 織 細 胞 能 夠 自 動 地 發(fā)

26、生 節(jié)律 性 興 奮 的 特 性 稱 為 自 動 節(jié) 律 性 。 心 肌 的 自 動 節(jié) 律 性 來 自 特殊 傳 導(dǎo) 系 統(tǒng) 內(nèi) 的 自 率 細 胞 。 特 殊 傳 導(dǎo) 系 統(tǒng) 各 部 分 的 自 動 節(jié) 律性 高 低 不 同 ， 可 用 興 奮 的 頻 率 來 反 映 。 其 中 以 竇 房 結(jié) 細 胞 自律 性 最 高 （ 自 動 興 奮 頻 率 為 每 分 鐘 約 100次 ） 。 在 正 常 情 況 下 ，竇 房 結(jié) 的 自 動 節(jié) 律 性 最 高 ， 而 其 它 部 位 的 特 殊 傳 導(dǎo) 組 織 的 自動 節(jié) 律 性 比 較 低 ， 因 此 竇 房 結(jié) 總 是 在 其 它 特 殊

27、 傳 導(dǎo) 組 織 尚 未發(fā) 生 興 奮 之 前 首 先 發(fā) 生 興 奮 。 隨 后 按 心 房 肌 、 房 室 交 界 、 房室 束 、 心 室 內(nèi) 傳 導(dǎo) 組 織 和 心 室 肌 引 起 整 個 心 臟 興 奮 和 收 縮 。竇 房 結(jié) 是 主 導(dǎo) 整 個 心 臟 興 奮 的 部 位 ， 稱 為 正 常 起 搏 點 。 由 竇房 結(jié) 所 控 制 的 心 率 稱 為 竇 性 心 率 。 其 它 部 位 的 自 率 細 胞 都 受到 竇 房 結(jié) 的 控 制 ， 并 不 表 現(xiàn) 出 它 們 的 自 動 節(jié) 律 性 ， 它 們 只 是起 著 興 奮 傳 導(dǎo) 作 用 ， 稱 之 為 潛 在 起 搏 點

28、 。 3. 心 肌 細 胞 的 膜 電 位 靜 息 電 位心 肌 細 胞 在 靜 息 狀 態(tài) 下 膜 內(nèi) 為 負 ， 膜 外 為 正 ，呈 極 化 狀 態(tài) 。人 和 哺 乳 動 物 心 臟 的 非 自 率 細 胞 的 靜 息 電 位 穩(wěn)定 ， 膜 內(nèi) 電 位 低 于 膜 外 電 位 90mV左 右 。自 律 性 細 胞 的 靜 息 電 位 不 穩(wěn) 定 ， 不 同 部 位 的 自律 性 細 胞 電 位 不 同 。心 肌 細 胞 靜 息 電 位 產(chǎn) 生 的 原 理 主 要 是 由 K+外 流所 形 成 的 。 3. 心 肌 細 胞 的 膜 電 位 動 作 電 位心 肌 細 胞 的 動 作 電 位

29、表 現(xiàn) 為 兩 種 形 式 ：n 心 房 肌 、 心 室 肌 和 浦 肯 野 纖 維 的 去 極 化 ， 由Na+內(nèi) 流 所 致 ， 去 極 迅 速 ， 傳 導(dǎo) 速 度 快 ， 靜息 電 位 高 （ -80 -95mV） ， 屬 快 反 應(yīng) 細 胞 ，其 動 作 電 位 稱 為 快 反 應(yīng) 電 位 。n 竇 房 結(jié) 、 房 室 結(jié) 和 有 病 變 的 快 反 應(yīng) 細 胞 的 去極 ， 由 Ca2+內(nèi) 流 所 致 ， 去 極 速 度 慢 ， 傳 導(dǎo) 速度 也 慢 ， 靜 息 電 位 低 （ -40 -70mV） ， 屬 慢反 應(yīng) 細 胞 ， 其 動 作 電 位 稱 為 慢 反 應(yīng) 電 位 。 快

30、 反 應(yīng) 細 胞 的 動 作 電 位 可 分 為 五 個 時 相 （ 期 ）0 1 2 3 4 心 室 肌0-90 快 反 應(yīng) 細 胞 動 作 電 位 及 其 形 成 機 制快 速 復(fù) 極 化 期 ， 在 動 作 電 位 去 極 化后 ， 轉(zhuǎn) 入 復(fù) 極 化 期 ， 在 初 期 ， 膜 電位 迅 速 由 30mV下 降 到 0mV左 右 ， 占時 約 2ms。 鈉 通 道 失 活 ， K+外 流 和Cl-內(nèi) 流 形 成快 速 復(fù) 極 化 末 期 。 主 要 是 由 于 Ca2+的 通 透 性 完 全 失 活 ， 而 膜 對 K+通透 性 增 高 ， K+外 流 隨 時 間 而 遞 增導(dǎo) 致 膜

31、 的 復(fù) 極 越 來 越 快 ， 直 至 復(fù)極 完 成 。是 動 作 電 位 復(fù) 極 完 畢 后 的 時 期 ，又 稱 電 舒 張 期 。 在 非 自 率 細 胞 如心 房 肌 、 心 室 肌 細 胞 4期 內(nèi) 膜 電位 穩(wěn) 定 于 靜 息 電 位 ， 稱 為 靜 息 期 。在 自 律 性 細 胞 4期 內(nèi) 膜 電 位 不 穩(wěn)定 ， 有 自 發(fā) 的 緩 慢 去 極 化 傾 向 稱為 舒 張 除 極 。又 稱 除 極 或 去 極 過 程 ， 心 肌 細 胞 受到 刺 激 發(fā) 生 興 奮 時 出 現(xiàn) 去 極 。 膜 內(nèi)電 位 迅 速 由 靜 息 狀 態(tài) 的 -80 -90mV上 升 到 +30mV

32、左 右 ， 即 膜 兩 側(cè) 原 有的 極 化 狀 態(tài) 消 失 并 倒 轉(zhuǎn) 。 原 因 是 鈉離 子 通 道 被 激 活 ， 開 放 ， 大 量 細 胞外 Na+內(nèi) 流 引 起 。緩 慢 復(fù) 極 化 期 又 稱 平 臺 期 ， 在 該 期復(fù) 極 速 度 極 慢 ， 幾 乎 停 滯 在 同 一 膜電 位 水 平 ， 因 而 形 成 平 臺 。 平 臺 期是 心 肌 細 胞 動 作 電 位 的 主 要 特 征 。形 成 原 因 主 要 是 Ca2+緩 慢 內(nèi) 流 和 少量 K+外 流 所 形 成 。 鈣 離 子 通 道 的 通透 性 較 高 ， 選 擇 性 不 專 一 ， 尚 有 部分 鈉 離 子

33、內(nèi) 流 。 4. 膜 反 應(yīng) 性 膜 反 應(yīng) 性 是 心 肌 細 胞 在 不 同 電 位 水平 受 到 刺 激 后 所 表 現(xiàn) 的 去 極 反 應(yīng) ， 即 刺激 所 誘 發(fā) 0期 上 升 最 大 速 度 與 膜 電 位 水 平之 間 的 關(guān) 系 。 速 度 依 賴 于 電 位 水 平 ， 膜電 位 高 ， 0期 上 升 速 度 快 ， 傳 導(dǎo) 速 度 也 快 。膜 反 應(yīng) 性 是 決 定 傳 導(dǎo) 速 度 的 重 要 因 素 。 5. 有 效 不 應(yīng) 期 心 肌 去 極 后 ， 必 需 復(fù) 極 到 -60mV-50mV，受 到 刺 激 后 ， 才 能 發(fā) 生 傳 播 性 興 奮 ， 自 去 極

34、到引 起 傳 播 性 興 奮 ， 此 段 時 間 間 隔 稱 為 有 效 不 應(yīng)期 。 有 效 不 應(yīng) 期 的 長 短 ， 多 與 動 作 電 位 一 致 ，即 動 作 電 位 時 程 長 ， 有 效 不 應(yīng) 期 也 延 長 。 有 效不 應(yīng) 期 長 ， 意 味 著 心 肌 不 起 反 應(yīng) 的 時 間 長 ， 不易 發(fā) 生 快 速 型 心 率 失 常 。 抗 心 率 失 常 藥 可 延 長 有 效 不 應(yīng) 期 ， 使 沖 動落 入 有 效 不 應(yīng) 期 。 三 、 心 率 失 常 發(fā) 生 的 機 制 心 率 失 常 的 發(fā) 病 機 制 主 要 是 由 于 心 肌 興 奮沖 動 形 成 的 異 常

35、 或 沖 動 傳 導(dǎo) 的 異 常 ， 或 兩 者 兼而 有 之 。n 竇 房 結(jié) 、 心 房 傳 導(dǎo) 、 房 室 結(jié) 、 浦 肯 野 纖 維 均 為自 率 細 胞 ， 竇 房 結(jié) 功 能 降 低 或 潛 在 起 搏 點 的 自 律 性增 強 ， 均 會 導(dǎo) 致 沖 動 形 成 的 異 常 ， 因 而 出 現(xiàn) 心 率 失常 。n 多 種 理 化 因 素 都 可 以 影 響 心 肌 的 生 理 特 性 ， 如溫 度 升 高 可 引 起 心 率 加 快 ， 溫 度 下 降 可 引 起 心 率 減慢 。 pH偏 低 可 引 起 心 肌 收 縮 力 減 弱 ； pH偏 高 則 心 肌收 縮 力 增 強

36、而 舒 張 不 完 全 。 在 影 響 心 肌 活 動 的 各 種理 化 因 素 中 以 K +、 Ca2+、 Na+的 影 響 最 重 要 。 三 、 心 率 失 常 發(fā) 生 的 機 制 當(dāng) 血 液 中 K+濃 度 過 高 時 ， 心 肌 的 興 奮 性 、自 律 性 、 傳 導(dǎo) 性 、 收 縮 性 都 下 降 ， 表 現(xiàn) 為 收 縮力 減 弱 ， 心 動 過 緩 和 傳 導(dǎo) 阻 滯 ， 嚴(yán) 重 時 心 搏 可停 止 。 血 漿 中 K+濃 度 過 低 時 則 會 引 起 心 肌 興 奮性 增 強 。 血 鈣 濃 度 升 高 時 ， 心 肌 收 縮 力 加 強 ， 下 降時 則 心 肌 收

37、縮 力 減 弱 。 細 胞 外 液 中 Na+濃 度 的 輕 微 變 化 ， 對 心 肌影 響 并 不 明 顯 ， 只 有 當(dāng) 細 胞 外 液 中 的 Na +濃 度發(fā) 生 非 常 明 顯 的 變 化 時 ， 才 會 影 響 心 肌 的 生 理特 性 。 第 二 節(jié) 常 用 抗 心 率 失 常 藥奎 尼 丁利 多 卡 因普 羅 帕 酮胺 碘 酮維 拉 帕 米普 萘 洛 爾常 用 的 抗 心 率 失 常 藥 主 要 是 通 過 阻 滯 心 肌 細 胞 膜通 道 的 離 子 流 、 改 變 心 肌 細 胞 的 電 生 理 特 性 而 實現(xiàn) 的 ， 基 本 的 電 生 理 作 用 如 下 ： 降 低

38、 自 率 性 減 少 后 除 極 改 變 膜 反 應(yīng) 性 延 長 不 應(yīng) 期 奎 尼 丁【 藥 理 作 用 及 臨 床 應(yīng) 用 】【 不 良 反 應(yīng) 】 CH2N N CHOHCH3O茜 草 科 植 物 金 雞 鈉 樹 皮 中 所 含 的 生 物 堿 ， 屬 于 典 型 的鈉 通 道 阻 斷 藥 ， 是 一 廣 譜 抗 心 率 失 常 藥 。適 度 阻 滯 心 肌 細 胞 膜 鈉 通 道 ， 使 動 作 電 位 0相 上 升 速 率 、動 作 電 位 振 幅 降 低 ， 減 慢 傳 導(dǎo) 速 度 ， 延 長 有 效 不 應(yīng) 期及 動 作 電 位 時 程 ， 降 低 浦 肯 野 纖 維 自 率 性

39、 。用 于 急 、 慢 性 室 上 性 和 室 性 心 率 失 常 ， 治 療 心 房 撲 動 、心 房 纖 顫 。 利 多 卡 因【 藥 理 作 用 及 臨 床 應(yīng) 用 】【 體 內(nèi) 過 程 】 口 服 首 關(guān) 消 除 明 顯 。【 不 良 反 應(yīng) 】 靜 脈 滴 注 過 快 ， 可 出 現(xiàn) 思睡 、 頭 痛 、 視 力 模 糊 、 感 覺 異 常 、 肌 肉 抽搐 、 癲 癇 狀 態(tài) 、 呼 吸 停 止 。NH C CH2O N C2H5C2H51. 降 低 自 律 性 : 竇 房 結(jié) 功 能 不 全 時 ， 對 心 肌 自 律性 有 抑 制 作 用 ， 抑 制 Na+內(nèi) 流 ， 促 進

40、K+外 流 ，降 低 4期 舒 張 去 極 速 度 ， 從 而 降 低 自 律 性 。2. 可 阻 斷 2期 小 劑 量 Na+內(nèi) 流 ， 縮 短 浦 氏 纖 維 、 心室 肌 的 動 作 電 位 時 程 和 有 效 不 應(yīng) 期 ， 使 復(fù) 極 快而 完 全 。 主 要 用 于 治 療 室 性 心 率 失 常 ， 是 防 治 心 肌 梗 塞室 性 心 率 失 常 的 首 選 藥 物 。 普 羅 帕 酮（ 心 律 平 ）【 藥 理 作 用 及 臨 床 應(yīng) 用 】【 不 良 反 應(yīng) 】 引 起 低 血 壓 、 新 功 能 不 全 ，惡 心 、 嘔 吐 、 膽 汁 淤 滯 型 黃 疸 。 尚 可 引

41、起 粒 細 胞 減 少 和 紅 斑 狼 瘡 樣 綜 合 癥 。CH2 CH2 C O OCH2CHOHCH2NHC 3H7 作 用 于 快 鈉 通 道 ， 抑 制 Na+內(nèi) 流 ， 減 慢心 房 肌 、 心 室 肌 、 浦 氏 纖 維 的 0期 最 大上 升 速 度 和 興 奮 的 傳 導(dǎo) 。對 室 上 性 和 室 性 心 率 失 常 有 效 。 對 急性 心 肌 梗 塞 時 的 室 性 心 率 失 常 也 有 效 。 胺 碘 酮【 藥 理 作 用 及 臨 床 應(yīng) 用 】O CO II O CH2CH2NCH2CH2CH2CH3 C2H5C2H51. 延 遲 心 肌 的 復(fù) 極 時 間 ， 因

42、 而 延 長 心 房 肌 、 心 室肌 房 室 結(jié) 的 動 作 電 位 時 程 和 有 效 不 應(yīng) 期 。2. 此 藥 可 減 慢 房 室 結(jié) 和 浦 氏 纖 維 的 傳 導(dǎo) 性 。3. 降 低 自 律 性 ， 可 抑 制 Ca2+內(nèi) 流 ， 降 低 竇 房 結(jié) 的自 律 性 。治 療 心 房 纖 顫 和 室 上 性 心 動 過 速 。 維 拉 帕 米（ 異 搏 定 ）【 藥 理 作 用 及 臨 床 應(yīng) 用 】【 不 良 反 應(yīng) 】MeOMeO CCH(CH3)2(CH2)3CN N CH2CH2CH3 OMeOMe可 阻 斷 心 肌 慢 鈣 通 道 ， 抑 制 Ca2+內(nèi) 流 。1. 竇 房

43、 結(jié) 、 房 室 結(jié) 是 由 慢 通 道 內(nèi) 流 去 極 ， 此 藥可 阻 斷 心 肌 慢 鈣 通 道 ， 抑 制 Ca2+內(nèi) 流 ， 減 慢0期 上 升 最 大 速 度 ， 從 而 減 慢 竇 房 結(jié) 、 房 室結(jié) 傳 導(dǎo) 性 。2. 降 低 自 律 性3. 延 長 有 效 不 應(yīng) 期 治 療 室 上 性 心 率 失 常 。 普 萘 洛 爾（ 心 得 安 ）【 藥 理 作 用 及 臨 床 應(yīng) 用 】【 不 良 反 應(yīng) 】 O CH2CHCH2NHCHOH CH3CH3 第 二 十 四 章 抗 心 絞 痛 藥n 心 絞 痛 是 冠 狀 動 脈 粥 樣 硬 化 性 心 臟 病 （ 冠 心 病 ）

44、 的 常 見 癥 狀 ，是 由 于 冠 狀 動 脈 供 血 不 足 ， 心 肌 急 劇 的 、 暫 時 的 缺 血 與 缺 氧所 引 起 的 臨 床 綜 合 癥 。 其 發(fā) 作 典 型 的 特 點 是 陣 發(fā) 性 的 前 胸 緊縮 或 壓 榨 性 疼 痛 ， 主 要 位 于 胸 骨 后 方 ， 可 放 射 至 心 前 區(qū) 與 左上 肢 。 臨 床 上 對 心 絞 痛 的 分 型 和 歸 類 尚 無 一 致 的 看 法 。 參 照世 界 衛(wèi) 生 組 織 的 命 名 和 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 的 意 見 ， 可 歸 為 ： 穩(wěn) 定 型 （ 勞 累 性 ） 心 絞 痛 不 穩(wěn) 定 型 心 絞 痛 變 異

45、型 心 絞 痛n 心 肌 暫 時 性 缺 血 缺 氧 是 由 于 血 和 氧 的 供 需 失 去 平 衡 所 致 。 藥物 可 通 過 舒 張 冠 狀 動 脈 、 解 除 冠 狀 動 脈 痙 攣 或 促 進 側(cè) 枝 循 環(huán)的 形 成 而 增 加 冠 狀 動 脈 供 血 ， 也 可 減 慢 心 率 及 降 低 收 縮 性 等作 用 而 降 低 心 肌 對 氧 的 需 求 。 抗 心 絞 痛 藥 物 既 是 通 過 對 這 兩方 面 的 影 響 ， 恢 復(fù) 氧 的 供 需 平 衡 而 發(fā) 揮 治 療 作 用 。硝 酸 酯 類腎 上 腺 素 受 體 阻 斷 藥鈣 拮 抗 劑其 它 一 、 硝 酸 酯

46、 類 抗 心 絞 痛 藥 ： 硝 酸 甘 油n 【 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 】n 【 藥 理 作 用 及 作 用 機 制 】n 【 體 內(nèi) 過 程 】n 【 應(yīng) 用 】n 【 不 良 反 應(yīng) 及 耐 受 性 】 CH2CHCH 2 O NO2O NO2O NO 2 【 藥 理 作 用 及 作 用 機 制 】n 硝 酸 甘 油 用 作 抗 心 絞 痛 藥 已 有 一 個 世 紀(jì) 的 歷史 。 由 于 起 效 快 、 經(jīng) 濟 和 方 便 ， 至 今 仍 是 防治 心 絞 痛 最 常 用 的 藥 。n 硝 酸 甘 油 的 基 本 作 用 是 松 弛 平 滑 肌 ， 尤 其 是松 弛 血 管 平 滑 肌 ，

47、這 是 防 治 心 絞 痛 發(fā) 作 的 藥理 基 礎(chǔ) 。 其 藥 理 作 用 主 要 表 現(xiàn) 在 以 下 幾 個 方面 : 1. 改 變 血 流 動 力 學(xué) ,降 低 心 肌 耗 氧 量 2. 改 變 心 肌 血 液 重 分 布 ,有 利 于 缺 血 區(qū) 的 灌 注 1. 改 變 血 流 動 力 學(xué) ， 降 低 心 肌 耗 氧 量n 硝 酸 甘 油 舒 張 全 身 動 脈 和 靜 脈 ， 特 別 是 舒 張 毛細 血 管 后 靜 脈 (容 量 血 管 )作 用 較 強 ， 而 舒 張 小動 脈 （ 阻 力 血 管 ） 的 作 用 較 弱 ， 血 液 貯 存 于 靜脈 貯 血 池 ， 同 時 血

48、 量 減 少 ， 心 容 積 縮 小 ， 左 室舒 張 末 壓 力 下 降 ， 心 肌 壁 張 力 降 低 ， 對 小 動 脈舒 張 作 用 可 使 外 周 阻 力 降 低 ， 心 臟 作 功 和 心 室射 血 時 間 均 減 少 ， 由 于 上 述 血 流 動 力 學(xué) 的 改 變使 心 臟 前 后 負 荷 降 低 ， 減 少 心 肌 耗 氧 量 。 2. 改 變 心 肌 血 液 重 分 布 ， 有 利 于 缺 血 區(qū) 的 灌 注n 硝 酸 甘 油 通 過 對 血 流 動 力 學(xué) 的 影 響 ， 使 左 室 舒張 末 的 壓 力 、 左 室 內(nèi) 壓 和 肌 壁 張 力 降 低 ， 從 而使 心

49、 內(nèi) 膜 血 管 阻 力 下 降 ， 有 利 于 血 液 從 外 膜 流向 心 內(nèi) 膜 缺 血 區(qū) 。 硝 酸 甘 油 選 擇 性 舒 張 心 外 膜較 大 的 輸 送 血 管 和 側(cè) 枝 血 管 ， 對 小 阻 力 血 管 舒張 作 用 弱 。 另 外 心 肌 缺 血 區(qū) 阻 力 血 管 因 缺 氧 、代 謝 產(chǎn) 物 堆 積 而 處 于 高 度 舒 張 狀 態(tài) ； 而 較 大 的輸 送 血 管 不 受 影 響 ， 硝 酸 甘 油 降 低 大 血 管 阻 力 ，有 利 于 流 向 缺 血 區(qū) 。 在 正 常 區(qū) 較 大 的 輸 送 血 管舒 張 ， 而 對 小 阻 力 血 管 影 響 小 ，

50、結(jié) 果 非 缺 血 區(qū)冠 狀 動 脈 血 流 從 輸 送 血 管 經(jīng) 側(cè) 枝 更 多 地 分 流 到缺 血 區(qū) ， 改 善 缺 血 區(qū) 的 血 流 供 應(yīng) 。 【 體 內(nèi) 過 程 】n 硝 酸 甘 油 舌 下 含 化 易 經(jīng) 口 腔 粘 膜 吸 收 ， 且 避 免口 服 “ 首 關(guān) 效 應(yīng) ” 的 影 響 。 舌 下 含 服 的 生 物 利用 度 為 80%， 而 口 服 時 僅 為 8%。 含 服 后 1 2分鐘 起 效 ， 持 續(xù) 20 30分 鐘 。 硝 酸 甘 油 也 可 經(jīng) 皮膚 吸 收 ， 用 2%硝 酸 甘 油 軟 膏 或 貼 膜 劑 睡 前 涂 抹在 前 臂 或 胸 部 皮 膚

51、 上 ， 可 持 續(xù) 較 長 的 有 效 濃 度 。n 硝 酸 甘 油 在 肝 內(nèi) 經(jīng) 谷 光 苷 肽 -有 機 硝 酸 酯 還 原 酶生 成 易 水 溶 的 二 硝 酸 代 謝 物 ， 少 量 為 一 硝 酸 代謝 物 及 無 機 亞 硝 酸 鹽 ， 最 后 與 葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合由 腎 排 出 。 【 應(yīng) 用 、 不 良 反 應(yīng) 及 耐 受 性 】n 硝 酸 甘 油 能 迅 速 緩 解 各 類 心 絞 痛 的 發(fā) 作 。 在 預(yù)計 可 能 發(fā) 作 前 、 立 即 舌 下 含 服 ， 可 防 止 發(fā) 作 。對 急 性 心 肌 梗 塞 者 ， 能 降 低 心 肌 耗 氧 量 ， 增 加

52、缺 血 區(qū) 的 供 血 ， 縮 小 梗 塞 范 圍 。n 常 見 的 不 良 反 應(yīng) 多 為 擴 張 血 管 所 引 起 ， 如 面 頰皮 膚 發(fā) 紅 、 反 射 性 心 率 加 快 ， 搏 動 性 頭 痛 等 。大 劑 量 還 可 引 起 高 鐵 血 紅 蛋 白 血 癥n 硝 酸 甘 油 連 續(xù) 服 用 2 3周 可 出 現(xiàn) 耐 受 性 。 此 時須 增 加 劑 量 。 二 、 腎 上 腺 素 受 體 阻 斷 藥n 腎 上 腺 素 受 體 阻 斷 藥 眾 多 ， 其 代 表 藥 物 為 普萘 洛 爾 ， 它 具 有 抗 心 率 失 常 、 降 壓 和 抗 心 絞 痛等 廣 泛 的 藥 理 效

53、 應(yīng) 和 臨 床 應(yīng) 用 。 它 可 使 心 絞 痛發(fā) 作 次 數(shù) 減 少 ， 改 善 缺 血 狀 態(tài) ， 增 加 患 者 運 動耐 力 ， 減 少 心 肌 耗 氧 量 ， 縮 小 心 肌 梗 塞 范 圍 ，改 善 缺 血 區(qū) 代 謝 ， 已 成 為 一 類 防 治 心 絞 痛 的 藥物 。n 【 藥 理 作 用 及 作 用 機 制 】n 【 應(yīng) 用 】 【 藥 理 作 用 及 作 用 機 制 】n 1. 受 體 阻 斷 作 用 普 萘 洛 爾 可 阻 滯 受 體 過 度 興 奮 ， 使 心 肌 收 縮 力 、速 度 減 弱 ， 心 率 減 慢 及 血 壓 降 低 ， 從 而 明 顯 減 少

54、心肌 耗 氧 量 。n 2. 改 善 心 肌 缺 血 區(qū) 供 血 降 低 心 肌 耗 氧 量 使 非 缺 血 區(qū) 血 管 阻 力 增 高 ， 促 使 血液 流 向 缺 血 區(qū) ， 從 而 增 加 缺 血 區(qū) 血 流 量 。 由 于 減 慢了 心 率 ， 心 舒 張 期 相 對 延 長 ， 有 利 于 血 液 從 心 外 膜血 管 流 向 易 缺 血 的 心 內(nèi) 膜 區(qū) 。 【 應(yīng) 用 】n 用 于 對 硝 酸 酯 類 不 敏 感 或 療 效 差 的 穩(wěn) 定 型 心 絞痛 ， 可 使 發(fā) 作 次 數(shù) 減 少 ， 對 伴 有 心 率 失 常 及 高血 壓 者 尤 為 適 宜 。 對 變 異 性 心

55、 絞 痛 不 宜 應(yīng) 用 ，由 于 受 體 阻 斷 ， 相 對 受 體 占 優(yōu) 勢 ， 易 致 冠 狀動 脈 收 縮 ， 對 心 肌 梗 塞 也 有 效 ， 能 減 小 梗 塞 范圍 。 第 二 十 三 抗 慢 性 心 功 能 不 全 藥n 慢 性 心 功 能 不 全 也 稱 為 充 血 性 心 力 衰 竭(congestive heart failure, CHF)， 是 一 種 多 原 因 多表 現(xiàn) 的 “ 超 負 荷 心 肌 病 ” 。 通 常 充 血 性 心 力 衰 竭 時心 肌 收 縮 性 減 弱 ， 心 率 加 快 ， 前 后 負 荷 增 高 ， 氧 耗量 增 加 。 充 血 性

56、心 力 衰 竭 （ 充 血 性 心 力 衰 竭 ） 是 原有 心 臟 病 發(fā) 展 到 一 定 程 度 致 泵 功 能 不 全 ， 心 排 血 量降 低 ， 不 能 滿 足 機 體 代 謝 需 要 而 出 現(xiàn) 一 系 列 臨 床 癥狀 和 體 征 的 全 身 病 理 狀 態(tài) ， 是 一 常 見 而 嚴(yán) 重 的 綜 合征 。 n 1. 發(fā) 病 機 理（ 1） 心 肌 收 縮 力 減 弱 ： 常 見 于 急 性 心 肌 梗 塞 、 心 肌 炎 、 心肌 病 和 肺 心 病 。（ 2） 心 臟 負 荷 增 加 ：前 負 荷 增 加 即 心 臟 收 縮 前 所 承 受 的 負 荷 增 加 ， 當(dāng) 超 過

57、 一 定限 度 時 心 肌 收 縮 力 下 降 以 至 心 排 血 量 降 低 。 常 見 于 輸 液 速 度過 快 、 房 間 隔 缺 損 和 室 間 隔 缺 損 等 左 向 右 分 流 的 先 天 性 心 臟病 ， 及 二 尖 瓣 和 主 動 脈 瓣 關(guān) 閉 不 全 等 。后 負 荷 增 加 即 心 臟 收 縮 排 血 時 所 承 受 的 負 荷 增 加 。 肺 動 脈瓣 狹 窄 、 肺 動 脈 高 壓 等 加 重 右 心 室 后 負 荷 ； 高 血 壓 、 主 動 脈瓣 狹 窄 和 主 動 脈 縮 窄 加 重 左 室 后 負 荷 。左 室 舒 張 期 順 應(yīng) 性 減 退 即 左 室 舒

58、張 充 盈 時 的 擴 張 能 力 減退 。 見 于 嚴(yán) 重 冠 心 病 、 高 血 壓 和 肥 厚 型 心 肌 病 患 者 。 其 左 室舒 張 壓 明 顯 增 高 ， 影 響 心 室 充 盈 致 心 力 衰 竭 。 u 患 者 按 發(fā) 病 急 緩 可 分 為 急 性 心 力 衷 竭 和 慢 性 心 力 衰 竭 。 u 2. 誘 發(fā) 因 素 誘 發(fā) 因 素 很 多 ， 主 要 包 括 過 度 勞 累 、 情 緒激 動 或 鈉 鹽 攝 入 過 多 ； 妊 娠 和 分 娩 ； 感 染 ， 以肺 部 感 染 多 見 ； 嚴(yán) 重 的 心 律 失 常 ； 貧 血 和 出 血； 大 量 或 快 速 輸

59、液 ； 電 解 質(zhì) 平 衡 失 調(diào) ； 有 些 藥物 可 影 響 心 臟 功 能 誘 發(fā) 心 衰 竭 ， 如 保 泰 松 、 受體 阻 滯 劑 、 雙 異 丙 吡 胺 等 。 治 療 CHF的 藥 物n 正 性 肌 力 藥 物 強 心 苷 類 受 體 激 動 藥 新 多 巴 胺 受 體 激 動 藥 雙 吡 啶 類 藥 物 苯 并 咪 唑 類 藥 物n 利 尿 藥n 擴 血 管 藥 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 硝 基 擴 血 管 藥 n 受 體 阻 斷 藥 正 性 肌 力 藥 強 心 苷 類n 苷 是 重 要 的 植 物 成 分 ， 是 由 苷 元 （ 配 基 ） 和 糖 組 成

60、 的 。常 用 含 有 強 心 苷 的 植 物 有 洋 地 黃 、 康 毗 毒 毛 旋 花 、 羊 角拗 、 黃 花 夾 竹 桃 、 冰 涼 花 以 及 鈴 蘭 等 。n 強 心 苷 有 一 級 、 二 級 之 分 。 植 物 中 原 有 的 為 一 級 心 苷 ，如 毛 花 苷 丙 （ 又 稱 西 地 蘭 ） ； 提 取 過 程 中 經(jīng) 水 解 而 得 到的 是 二 級 心 苷 ， 如 地 高 辛 、 洋 地 黃 毒 苷 、 鈴 蘭 毒 苷 等 。 【 構(gòu) 效 關(guān) 系 】 【 藥 理 作 用 】 【 體 內(nèi) 過 程 】 【 應(yīng) 用 】 【 毒 性 反 應(yīng) 及 其 防 治 】 【 構(gòu) 效 關(guān)

61、系 】 A B C D3 12 1714O O O O CH3 H OHCH3OHH H H HCH3 OH OH 甾 核 內(nèi) 酯 環(huán)3 【 藥 理 作 用 】n 1. 對 心 臟 的 作 用 （ 1） 加 強 心 肌 收 縮 力 （ 2） 減 慢 心 率 （ 3） 對 傳 導(dǎo) 組 織 的 影 響 （ 4） 對 心 電 圖 的 影 響n 2. 對 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 的 作 用n 3. 利 尿 作 用 強 心 苷 對 心 臟 有 高 度 選 擇 性， 能 明 顯 地 加 強 衰 竭 心 臟 的收 縮 力 ， 增 加 心 輸 出 量 ， 從而 解 除 心 功 能 不 全 的 癥 狀 。強 心 苷 對

62、 心 功 能 不 全 伴 有 心率 加 快 者 ， 可 顯 著 減 慢 心 率， 這 是 因 為 正 性 肌 力 作 用 使心 收 縮 力 加 強 所 產(chǎn) 生 的 強 有力 的 動 脈 搏 動 ， 從 而 引 起 心率 減 慢 。 【 體 內(nèi) 過 程 】n 1. 吸 收n 2. 分 布n 3. 生 物 轉(zhuǎn) 化n 4. 排 泄 強 心 苷 與 血 漿 蛋 白 結(jié) 合 的 程 度 不 同 。 地高 辛 對 心 肌 有 高 度 親 和 性 ， 分 布 于 左 心室 和 傳 導(dǎo) 系 統(tǒng) 的 濃 度 較 高 。 此 藥 易 通 過胎 盤 ， 胎 兒 的 血 藥 濃 度 幾 乎 與 母 體 相 等。 強

63、心 苷 也 可 分 布 到 乳 汁 中 。洋 地 黃 毒 苷 主 要 以 代 謝 產(chǎn) 物 的 形 式經(jīng) 腎 臟 排 出 體 外 ， 原 形 排 出 少 。 地高 辛 主 要 經(jīng) 腎 小 球 濾 過 和 腎 小 管 分泌 ， 約 60% 90%以 原 形 從 尿 液 中 排出 。 毒 毛 花 苷 K和 毛 花 苷 丙 幾 乎 全 部以 原 形 經(jīng) 腎 排 出 。各 種 強 心 苷 從 胃 腸 道 吸 收 的 程 度 有顯 著 的 差 異 。 毒 毛 花 苷 K 由 腸 道 吸收 甚 少 ， 故 不 宜 口 服 。 地 高 辛 的 生物 利 用 度 個 體 差 異 大 ， 因 此 ， 臨 床用 藥

64、 必 須 注 意 ， 必 要 時 應(yīng) 檢 測 血 藥濃 度 以 免 發(fā) 生 中 毒 。洋 地 黃 毒 苷 主 要 在 肝 中 被 代謝 而 失 去 活 性 ， 肝 功 能 障 礙者 可 使 洋 地 黃 毒 苷 的 血 藥 濃度 升 高 。 肝 藥 酶 誘 導(dǎo) 劑 ， 如苯 巴 比 妥 、 保 泰 松 等 可 因 促進 洋 地 黃 毒 苷 的 代 謝 而 降 低其 血 藥 濃 度 。 所 以 與 肝 藥 酶誘 導(dǎo) 劑 合 用 時 應(yīng) 酌 情 增 加 洋地 黃 毒 苷 的 劑 量 。 地 高 辛 在體 內(nèi) 代 謝 較 少 ， 可 與 葡 萄 糖醛 酸 結(jié) 合 而 失 效 。 毒 毛 花 苷K和 毛

65、 花 苷 丙 在 體 內(nèi) 代 謝 的最 少 ， 【 應(yīng) 用 】n 1. 治 療 慢 性 心 功 能 不 全 強 心 苷 對 各 種 原 因 所 致 的 心 功 能 不 全 都 有 一 定的 治 療 作 用 ， 但 是 療 效 可 因 不 同 情 況 而 有 差 異 。對 伴 有 心 房 纖 顫 或 心 室 率 快 的 心 功 能 不 全 療 效 最 好對 瓣 膜 病 、 風(fēng) 濕 性 心 臟 病 、 冠 狀 動 脈 硬 化 性 心 臟 病也 有 較 好 的 療 效 .n 2. 治 療 某 些 心 率 失 常 心 房 纖 顫心 房 撲 動室 上 性 陣 發(fā) 性 心 動 過 速 【 毒 性 反 應(yīng)

66、及 其 防 治 】 強 心 苷 治 療 安 全 范 圍 小 ， 對 約 20%的 用藥 者 發(fā) 生 不 同 程 度 的 毒 性 反 應(yīng) 。 一 般 治 療 量已 接 近 60%的 中 毒 劑 量 ， 而 且 對 強 心 苷 的 敏感 性 個 體 差 異 大 ， 加 之 中 毒 癥 狀 與 心 功 能 不全 的 癥 狀 不 易 鑒 別 ， 故 臨 床 用 藥 時 應(yīng) 作 到 劑量 個 體 化 ， 要 求 醫(yī) 護 人 員 密 切 注 意 病 人 反 應(yīng) ，及 時 發(fā) 現(xiàn) 中 毒 癥 狀 并 采 取 適 當(dāng) 措 施 。n 1. 強 心 苷 的 毒 性 反 應(yīng)n 2. 強 心 苷 中 毒 的 預(yù) 防 n 3. 強 心 苷 中 毒 的 治 療 1. 強 心 苷 的 毒 性 反 應(yīng)n 胃 腸 道 反 應(yīng) 厭 食 、 惡 心 、 嘔 吐 、 腹 瀉n 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 反 應(yīng) 眩 暈 、 頭 痛 、 失 眠 、 疲 倦 ， 視 覺 障 礙 。n 心 臟 反 應(yīng) 快 速 型 心 率 失 常 房 室 傳 導(dǎo) 阻 滯 竇 性 心 動 過 緩 2. 強 心 苷 中 毒 的 預(yù) 防n 影 響 心 肌 對