普樂(lè)可復(fù)與骨髓移植.ppt

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1、普 樂(lè) 可 復(fù) 與 骨 髓 移 植 內(nèi) 容 簡(jiǎn) 要 普 樂(lè) 可 復(fù) 產(chǎn) 品 簡(jiǎn) 介 普 樂(lè) 可 復(fù) 與 環(huán) 孢 素 的 區(qū) 別 普 樂(lè) 可 復(fù) 在 骨 髓 移 植 的 應(yīng) 用 發(fā) 展 簡(jiǎn) 史 和 現(xiàn) 狀 名 稱(chēng) : FK506 研 究 名 Tacrolimus 英 語(yǔ) 通 用 名 他 克 莫 司 中 文 通 用 名 Prograf (PRG) 英 語(yǔ) 商 品 名 普 樂(lè) 可 復(fù) 中 文 商 品 名 發(fā) 展 簡(jiǎn) 史 和 現(xiàn) 狀1982年 于 研 究 中 心 后 方 的 小 山 丘 土 壤 中 篩 選 出 數(shù) 種 鏈 霉 菌 已上市（自社） 26已上市（代理） 41已註冊(cè)申請(qǐng)中 4 新 移 植 患

2、 者 普 樂(lè) 可 復(fù) 使 用 率普 樂(lè) 可 復(fù) 已 成 為 世 界 公 認(rèn) 的 移 植 領(lǐng) 域 的 標(biāo) 準(zhǔn) 治 療 藥 物（ ） OPEN/SRTR 2006年 度 報(bào) 告 ：至 2005年 79 腎 移 植 受 者 服 用 普 樂(lè) 可 復(fù) 治 療 目 前 狀 況 肝 移 植 ： 首 選 胰 腎 聯(lián) 合 移 植 ： 首 選 腎 移 植 ： 基 礎(chǔ) 、 搶 救 心 移 植 : 基 礎(chǔ) 、 搶 救 其 他 ： 搶 救 、 基 礎(chǔ) 普 樂(lè) 可 復(fù) 劑 型服 用 途 徑 主 成 分 劑 量 外 型 體 積 處 方 *口 服 1mg0.5mg 白 色 硬 膠 囊 淡 黃 色 硬 膠 囊 #5#4 固 體

3、 分 散 劑固 體 分 散 劑靜 脈 注 射 5mg/ml 玻 璃 安 瓿 2 ml安 瓿 中 含 1ml溶 液 非 水 性溶 液 *賦 形 劑 : 口 服 劑 型 ： 乳 糖 , Hydroxyl propylmethylcellulose, Mg stearate. , croscarmellose Na 靜 脈 注 射 : 聚 乙 烯 氫 化 蓖 麻 油 (HCO60), 酒 精 普 樂(lè) 可 復(fù) 的 藥 代 動(dòng) 力 學(xué) 藥 物 吸 收 和 生 物 利 用 度 藥 物 分 布 藥 物 代 謝 藥 物 清 除 和 排 泄 普 樂(lè) 可 復(fù) 的 理 化 性 質(zhì)分 子 式 ： C44H69NO12

4、H2O分 子 量 ： 822道 爾 頓結(jié) 構(gòu) ： 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類(lèi)幾 乎 不 溶 于 水 ， 可 溶 于 甲 醇 、 乙 醇 、 丙 酮 等 有 機(jī) 溶 劑 主 要 由 小 腸 （ 空 腸 、 十 二 指 腸 ） 吸 收 普 樂(lè) 可 復(fù) 的 吸 收 不 受 膽 汁 影 響 生 物 利 用 度 ： 個(gè) 體 差 異 大 成 人 20%（ 6-43%） 兒 童 25%（ 3-77%） 進(jìn) 食 影 響 吸 收 率 和 生 物 利 用 度 （ 親 脂 性 ） 達(dá) 峰 時(shí) 間 ： 成 人 1.5小 時(shí) ， 兒 童 2小 時(shí) Cmin與 AUC呈 顯 著 相 關(guān) 普 樂(lè) 可 復(fù) 吸 收 特 點(diǎn) 藥 物 吸

5、 收 和 生 物 利 用 度 普 樂(lè) 可 復(fù) 的 谷 濃 度 是 良 好 的 監(jiān) 測(cè) 指 標(biāo) C0min（ 谷 濃 度 ） 與 AUC有 強(qiáng) 烈 相 關(guān) 性 (r 0.93) 環(huán) 孢 素 類(lèi) 藥 物 ： * C0min（ 谷 濃 度 ） 與 AUC相 關(guān) 性 50% 只 能 采 納 其 他 檢 測(cè) ， 如 2小 時(shí) 后 藥 物 濃 度 (C2) * C 2監(jiān) 測(cè) 不 方 便 ， 存 在 許 多 缺 陷 普 樂(lè) 可 復(fù) 的 分 布1、 全 血 ： 血 漿 20： 1 在 血 液 中 與 紅 細(xì) 胞 緊 密 結(jié) 合 ， 其 余 在 血 漿 中 的 藥 物 98 以 上 與 血 漿 蛋 白 結(jié) 合

6、（ 在 血 漿 中 與 -酸 性 糖 蛋 白 和 白 蛋 白 結(jié) 合 ） 2、 普 樂(lè) 可 復(fù) 與 紅 細(xì) 胞 或 血 漿 蛋 白 質(zhì) 結(jié) 合 有 重 要 臨 床 實(shí) 用 性 。 普 樂(lè) 可 復(fù) 的 代 謝 與 排 泄 1、 肝 臟 代 謝 通 過(guò) 細(xì) 胞 色 素 氧 化 酶 P450 3A4系 統(tǒng) 2、 普 樂(lè) 可 復(fù) 的 90%以 上 通 過(guò) 糞 消 除 以 原 型 經(jīng) 尿 液 排 出 的 藥 物 不 足 1 普 樂(lè) 可 復(fù) 的 清 除n 低 清 除 率 藥 物 （ 6.7L/h） 清 除 率 低 及 大 量 藥 物 進(jìn) 入 血 循 環(huán) 以 外 的 組 織 ， 故 在 血 藥 濃 度 達(dá)

7、到 穩(wěn) 定 后 的 幾 天 應(yīng) 調(diào) 整 用 藥 量 。n 成 人 、 兒 童 有 差 別 兒 童 用 藥 量 是 成 人 的 1.5-2倍n 大 規(guī) 模 臨 床 試 驗(yàn) 提 示 ： * 中 度 肝 臟 損 傷 不 影 響 普 樂(lè) 可 復(fù) 排 泄 * 嚴(yán) 重 損 傷 （ 谷 草 85， 谷 丙 850， 膽 紅 素 大 于 245） 會(huì) 明 顯 降 低 代 謝 清 除 ， 故 要 及 時(shí) 調(diào) 整 用 藥 。 普 樂(lè) 可 復(fù) 與 環(huán) 孢 素 作 用 機(jī) 理 及 最 新 進(jìn) 展 普 樂(lè) 可 復(fù) 是 IL-2合 成 抑 制 劑 : CNI-鈣 調(diào) 素 抑 制 劑 它 抑 制 鈣 調(diào) 神 經(jīng) 蛋 白 酶

8、 , 使 T-輔 助 細(xì) 胞 不 能 合 成 和 釋 放 IL-2， 降 低 T細(xì) 胞 增 生 作 用 機(jī) 理 及 最 新 進(jìn) 展 普 樂(lè) 可 復(fù) 與 環(huán) 孢 素 的 區(qū) 別 ： 越 來(lái) 越 多 的 證 據(jù) 表 明 普 樂(lè) 可 復(fù) 在 分 子 水 平 上 發(fā)揮 的 效 應(yīng) 與 環(huán) 孢 素 并 不 相 同 ， 其 效 應(yīng) 與 IL-2合成 減 少 并 沒(méi) 有 必 然 的 相 關(guān) 性 。 原 因 ： 普 樂(lè) 可 復(fù) 與 FKBP-12結(jié) 合 ； 而 環(huán) 孢 素 結(jié) 合 于 環(huán) 胞 嗜 素 （ Cyclophilin） 這 些 獨(dú) 特 的 蛋 白 質(zhì) 在 細(xì) 胞 內(nèi) 可 能 也 有 其 他 的 靶位

9、 ， 也 有 可 能 普 樂(lè) 可 復(fù) 和 環(huán) 孢 素 會(huì) 與 細(xì) 胞 內(nèi) 其他 蛋 白 質(zhì) 結(jié) 合 。 普樂(lè)可復(fù)的臨床應(yīng)用特點(diǎn)普 樂(lè) 可 復(fù) 與 環(huán) 孢 素 除 共 同 作 用 于 IL-2外 ， 機(jī) 理 上 尚 存 在以 下 區(qū) 別 ： - 抑 制 IL-10表 達(dá) 腎 毒 性 小 不 促 進(jìn) 轉(zhuǎn) 化 生 長(zhǎng) 因 子 （ TGF- ） 表 達(dá) 不 影 響 P糖 蛋 白 （ 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白 ） 的 表 達(dá) 抗 移 植 物 抗 體 生 成 少 類(lèi) 激 素 作 用 普樂(lè)可復(fù)的臨床應(yīng)用特點(diǎn) 臨 床 試 驗(yàn) 證 明 ， 與 環(huán) 孢 素 比 較 ， 普 樂(lè) 可 復(fù) 有 以 下 幾 個(gè)方 面 利 益 點(diǎn)

10、： 更 少 的 急 性 排 斥 反 應(yīng) 更 少 的 糖 皮 質(zhì) 激 素 耐 受 的 排 斥 反 應(yīng) 較 少 的 慢 性 排 斥 的 趨 勢(shì) 改 善 患 者 和 移 植 器 官 的 整 體 生 存 的 趨 勢(shì) 較 少 的 心 血 管 副 作 用 較 少 的 腎 毒 性 較 少 的 容 貌 改 變 給 藥 劑 量 及 途 徑u 服 藥 時(shí) 間 ： 空 腹 (至 少 在 餐 前 1小 時(shí) ） 或 餐 后 2-3小 時(shí) 環(huán) 孢 素 轉(zhuǎn) 換 為 普 樂(lè) 可 復(fù) 口 服 - 環(huán) 孢 素 停 藥 24小 時(shí) 后 開(kāi) 始 口 服 普 樂(lè) 可 復(fù) ， 三 天 達(dá)穩(wěn) 態(tài) 后 測(cè) 血 ， 依 血 藥 濃 度 及 臨

11、 床 反 應(yīng) 調(diào) 整 劑 量 靜 脈 注 射 轉(zhuǎn) 為 口 服 制 劑 于 靜 脈 注 射 停 藥 8-12小 時(shí) 后 給 予 第 一 次 口 服 ， 口 服 劑 量 可 由 5倍 于 已 知 靜 脈 注 射 劑 量 開(kāi) 始 ， 依 血 中 濃 度 及 臨 床 反 應(yīng) 而 調(diào) 整 普 樂(lè) 可 復(fù) 預(yù) 防 GVHD 相 關(guān) 研 究 HSCT后 普 樂(lè) 可 復(fù) （ FK506） 作 為 免 疫抑 制 劑 預(yù) 防 GVHD安 全 有 效 M Yanada1. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331337 SIB-HSCT FK506預(yù) 防 aGVHD作 用

12、 與 CsA相 似 M Yanada1, N Emi1,et al. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331337 SIB-HSCT FK 506預(yù) 防 cGVHD作 用 優(yōu) 于 CsAP=0.0220 M Yanada1, N Emi1,et al. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331337 unrelated-BMT FK 506預(yù) 防 aGVHD作 用 優(yōu) 于 CsAP0.0001 M Yanada1, N Emi1,et al. Bone Marrow Transplantation (20

13、04) 34, 331337 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 移 植 后 （ 年 ） 總 生 存 率 FK506（ n=190) CsA(n=583) P=0.0073unrelated-BMT 使 用 FK 506總 生 存 率 優(yōu) 于 CsA M Yanada1, N Emi1,et al. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331337 北 大 人 民 醫(yī) 院 臨 床 觀 察 觀 察 用 普 樂(lè) 可 復(fù) (FK506) 替 換 環(huán) 孢 素A(CsA)治 療 和 預(yù) 防 HSCT

14、后 急 性 移 植 物抗 宿 主 病 的 有 效 性 和 安 全 性 方 法 病 例 選 擇 ： 移 植 后 100天 內(nèi) 將 基 礎(chǔ) 免 疫 抑 制 劑 環(huán) 孢 素 A更 換 為 普 樂(lè) 可 復(fù) 患 者 27例 性 別 ： 男 性 22例 ， 女 性 5例 年 齡 ： 16歲 -50歲 ， 中 位 年 齡 31歲 原 發(fā) 疾 病 ： AML7例 ， ALL8例 ， CML-CP6例 ， CML-AP3例 ， MDS-RAEB1例 ， 骨 髓 增 殖性 疾 病 1例 ， 淋 巴 瘤 白 血 病 1例 配 型 情 況 ： 同 胞 全 合 者 9例 ， 親 緣 單 倍 型 半 相 合 者 17例

15、， 非 血 緣 供 者 1例 。 更 換 為 普 樂(lè) 可 復(fù) 的 時(shí) 間 ： 移 植 后 +13天 至 +95天 ， 平 均 為 44天 觀 察 時(shí) 間 ： 移 植 后 半 年 至 34個(gè) 月 ， 平 均 12個(gè) 月 普 樂(lè) 可 復(fù) 用 于 急 性 GVHD的 預(yù) 防 和 治 療 安 全 有 效 （ 有 效 率 82.4 ,存 活 率 70.4%） 需 加 強(qiáng) 免 疫 抑 制 的 患 者 可 以 應(yīng) 用 II-IV度 GvHD患 者 CsA濃 度 難 以 達(dá) 標(biāo) 者 在 不 能 耐 受 CsA的 患 者 中 可 以 應(yīng) 用 (100%改 善 ) 肝 臟 損 害 /竇 緩 /癲 癇 /微 血 管

16、 病 性 溶 血 /近 事 遺 忘 等 用 普 樂(lè) 可 復(fù) 替 換 治 療 后 半 年 ,患 者 的 膽 固 醇 、 甘油 三 酯 較 替 換 前 明 顯 降 低 (P70 30502050 39213913729 2000(伴 腹 痛 )2000(伴 腹 痛 )1200(伴 腹 痛 )2000(伴 腹 痛 )2700 中 華 器 官 移 植 雜 志 2000年 21卷 第 5期 病 例 號(hào) 起 效 時(shí) 間 (天 ) 癥 狀 消 失 時(shí) 間例 1例 2例 3例 4例 5 103537 1712151614普 樂(lè) 可 復(fù) 治 療 重 度 GVHD 北 京 307醫(yī) 院 中 華 器 官 移 植 雜

17、 志 2000年 21卷 第 5期 普 樂(lè) 可 復(fù) 用 于 骨 髓 移 植 后 的 預(yù) 防 治 療安 全 有 效 ， 尤 其 可 以 防 治 HSCT后 II-IV度 GvHD的 發(fā) 生 與 發(fā) 展 。l普 樂(lè) 可 復(fù) 可 以 用 于 治 療 骨 髓 移 植 術(shù) 后發(fā) 生 GvHD的 患 者 。 小 結(jié) 普 樂(lè) 可 復(fù) 給 藥 劑 量 及 調(diào) 節(jié) 北 醫(yī) 大 道 培 醫(yī) 院 使 用 經(jīng) 驗(yàn) ：適 應(yīng) 癥 ： GVHD患 者 環(huán) 孢 素 不 耐 受 者 如 肝 腎 毒 性 、 多 毛 癥 、 牙 齦 增 生 等 免 疫 高 危 人 群 如 排 斥 反 應(yīng) 較 強(qiáng) 者 劑 量 ： 0.03mg/k

18、g.d（ 注 射 液 ）使 用 時(shí) 間 ： 30 40天 ？ （ 可 口 服 時(shí) 改 口 服 制 劑 ） 根 據(jù) 血 藥 濃 度 及 腎 功 能 調(diào) 節(jié) 普 樂(lè) 可 復(fù) 的 用 量濃 度 ： 同 肝 腎 移 植 要 求測(cè) 血 頻 率 ： 同 肝 腎 移 植 骨髓移植國(guó)外文獻(xiàn)普樂(lè)可復(fù)血藥濃度時(shí) 間 血 藥 濃 度移 植 后 1個(gè) 月 內(nèi) 15-20ng/mL移 植 1個(gè) 月 后 10-15ng/mL至 可 以 口 服開(kāi) 始 口 服 -5個(gè) 月 6-10ng/mL左 右移 植 5個(gè) 月 以 后 4-8ng/mL Transplantation.20020727;74(2)236.Tac+methotrexate+methylprednisolone prevents acute but not chronic GVHD in unrelated bone marrow transplantation此 文 章 中 提 到 ： 靜 脈 滴 注 轉(zhuǎn) 為 口 服 按 1： 4比 例 ， 口 服 可 分 為 每 天 2 4次 。