藥用輔料--表面活性劑分析

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,,,,*,第二章,表面活性劑,,,荷葉上的水珠的表面張力作用現(xiàn)象,第一節(jié) 表面活性劑概述,同一相中的物理化學(xué)性質(zhì)是一樣的，相與相之間有明顯的分界限，稱為界面（表面）。,,表面張力是指一種表面分子具有向內(nèi)運(yùn)動(dòng)的趨勢(shì)，并使表面自動(dòng)收縮至最小面積的力。,,,表面活性劑,(surfactant),是指那些具有很強(qiáng)表面活性、能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。,,,,,,σ,,1,,,,2,,,3,c,兩親結(jié)構(gòu),二、表面活性劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)特征和分類,,親油基,（ 碳?xì)滏?R-,、,,,C,8,~,C,18,

2、之間 ）,親水基,（,-OH,、,COO-,、,,,-NH2,、,-COOR ),,,,親油基 親水基,,表面活性劑,,離子型,,（,水中能電離,）,,非離子型,,（,水中不電離,）,,脂肪酸甘油酯,,多元醇型,,聚氧乙烯,型,,,,,陰離子型,,,陽(yáng)離子型,,,兩性型,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一、離子表面活性劑,1,、高級(jí)脂肪酸鹽：,,,①通式：,(RCOO,-,),n,M,n+,,②,分類：一價(jià)金屬皂,(,鉀、鈉皂,),；二價(jià)或多價(jià)皂,(,鉛、鈣、鋁皂,),；有機(jī)胺皂,(,三乙醇胺皂,),,③,性質(zhì)：具有良好的乳化能力，易被酸及多

3、價(jià)鹽破壞，電解質(zhì)使之鹽析。,,,④應(yīng)用：具有一定的刺激性，用于外用制劑（軟膏劑）。,（一）陰離子表面活性劑,2,、硫酸化物,,①通式：,R,·,O,·,SO,3,-,M,+,,②,分類：硫酸化油,(,硫酸化蓖麻油,),；高級(jí)脂肪醇硫酸脂,(,十二烷基硫酸鈉，,SDS,),。,,,③性質(zhì)：可與水混溶，乳化性很強(qiáng)，穩(wěn)定、耐酸、鈣，易與一些高分子陽(yáng)離子藥物發(fā)生沉淀。,,,④應(yīng)用：代替肥皂洗滌皮膚；有一定刺激性，主要用于外用軟膏的乳化劑。有時(shí)也用于片劑等固體制劑的潤(rùn)濕劑或增溶劑。,,3,、磺酸化物,,,①通式：,R,·,SO,3,-,M,+,,,②,分類：脂肪族磺酸化物，如二辛琥珀酸磺酸鈉；烷基芳基磺

4、酸化物，如十二烷基苯磺酸鈉，常用洗滌劑；烷基苯磺酸化物；膽酸鹽，如牛磺膽酸鈉。,,,③性質(zhì)：水溶性,,,耐酸、鈣、鎂鹽性比硫酸化物差,,,不易水解。,,,④應(yīng)用：,黏度低、去污力、油脂分散力都強(qiáng)，,常用優(yōu)良洗滌劑。,,1.,結(jié)構(gòu)：,季銨鹽類化合物,，帶正電荷。,,2.,特點(diǎn)：,水溶性大，在酸性和堿性溶液中較穩(wěn)定，具有良好的表面活性和殺菌作用。但易與一些大分子陰離子藥物發(fā)生沉淀。,,,3.,應(yīng)用：,殺菌；防腐；毒性大，主要用于皮膚、粘膜和手術(shù)器械的消毒。,,4.,常用品種：,①苯扎氯銨,(,潔爾滅,),；②苯扎溴銨,,(,新潔爾滅,),（二）陽(yáng)離子表面活性劑,分子結(jié)構(gòu)上同時(shí)具有正負(fù)電荷基團(tuán)的表面

5、活性劑，隨介質(zhì)的,pH,可成陽(yáng)或陰離子型。,,卵磷脂,：不溶于水，,可作注射用乳劑的乳化劑、脂質(zhì)體主要原料；,,氨基酸型和甜菜堿型兩性離子型表面活性劑。后者最大優(yōu)點(diǎn),：,適用于任何,pH,溶液，在等電點(diǎn)時(shí)也無(wú)沉淀。,,性質(zhì)：,堿性水溶液中呈陰離子性質(zhì)，去污力強(qiáng)；,,酸性水溶液中呈陽(yáng)離子性質(zhì)，殺菌力強(qiáng)。,,,,（三）兩性離子表面活性劑,二、非離子表面活性劑,1,.,結(jié)構(gòu)組成,,①親水基團(tuán),,(,甘油、聚乙二醇、山梨醇,),；,,②親油基團(tuán),(,長(zhǎng)鏈脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇、烷基或芳基,),；,,③親水基和親油基以酯鍵、醚鍵結(jié)合,,2,.,性質(zhì)：,,毒性小，不解離，不受,pH,的影響；能與大多數(shù)藥物配伍

6、，廣泛應(yīng)用于外用、內(nèi)服、注射制劑。,（一）脂肪酸甘油酯,,,種類：有脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯。,,性質(zhì)：不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸，,HLB,為,3~4,。,,應(yīng)用：主要用作,W/O,型輔助乳化劑。,,常用品種,（二）多元醇型,,,1.,蔗糖脂肪酸酯,,種類：?jiǎn)熙?、二酯、三酯及多酯?,性質(zhì)：在酸、堿及酶等作用下易水解成游離脂肪酸和蔗糖，,HLB,為,5~13,。溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水，但在水和甘油中加熱可形成凝膠。,,應(yīng)用：主要用作,O/W,型乳化劑、分散劑。,常用品種,2.,脂肪酸山梨坦（,司盤類,,Spans,）,,,,,,O,,,,CH,2,

7、C,OOR,,O,H,O,H,,O,H,,,,,,,,,,不溶于水，易溶于乙醇，酸、堿和酶作用易水解，,HLB,值小，常用作,W/O,型乳化劑。,,司盤,20,（月桂山梨坦）,,司盤,40,（棕櫚山梨坦）,,司盤,60,（硬脂山梨坦）,,司盤,65,（三硬脂山梨坦）,,司盤,80,（油酸山梨坦）,,司盤,85,（三油酸山梨坦）,司盤分子通式,常用品種,3.,聚山梨酯,(,吐溫,Tweens),,O,,,CH,2,C,OOR,,O(C,2,H,4,O),n,H O(C,2,H,4,O),n,H,,,O(C,2,H,4,O),,n,H,,,,,,,,,,易溶于水和乙醇，酸、堿

8、和酶作用易水解，,HLB,值大，常用作,O/W,型乳化劑、增溶劑、分散劑和潤(rùn)濕劑。,,聚山梨酯,20(,吐溫,20),,,聚山梨酯,40(,吐溫,40),,,聚山梨酯,60(,吐溫,60),,,聚山梨酯,65(,吐溫,65),,,聚山梨酯,80(,吐溫,80),,,聚山梨酯,85(,吐溫,85),吐溫分子通式,常用品種,1.,聚氧乙烯脂肪酸酯（賣澤類，,Myrij,）,,通式：,R,·,COO,·,CH,2,(CH,2,O CH,2,),n,CH,2,·,OH,,品種：,,Myri,j,-45 Myri,j,-49 Myri,j,-51 Myri,j,-52

9、 Myri,j,-53,,應(yīng)用：具有較強(qiáng)水溶性，乳化能力強(qiáng)，作增溶劑和,O/W,型乳化劑。,,（三）聚氧乙烯型,常用品種,2.,聚氧乙烯脂肪醇醚,,,通式,：,R,·,O,·,(CH,2,O CH,2,),n,H,,產(chǎn)品,:,,（,1,）芐澤類,(Brij),，如,Brij-30,、,Brij-35,，作,O/W,乳化劑。,,（,2,）西土馬哥,(cetomacrogol),為,O/W,型乳化劑,或揮發(fā)油增溶劑,。,,（,3,）平平加,O(perogol O),,（,4,）埃莫爾弗,(emlphor),,易溶于水和醇及多種有機(jī)溶劑，,,HLB,為,12~18,，具有較強(qiáng)親水性，乳化能力強(qiáng)，作

10、增溶劑和,O/W,型乳化劑。,常用品種,又泊洛沙姆,(poloxamer),，商品名普朗尼克,(Pluronic),,通式：,HO(C,2,H,4,O)a-(C,3,H,6,O)b-(C,2,H,4,O)cH,,性質(zhì)：為淡黃色液體或固體；分子量,1000~10000,以上；,HLB,值為,0.5~30,；聚氧丙烯為親油基；聚氧乙烯為親水性基；具有乳化、潤(rùn)濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。,,Poloxamer188 (pluronic F68),特點(diǎn)：無(wú)毒、無(wú)抗原性、無(wú)致敏性、無(wú)刺激性、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可作為靜脈乳劑,o/w,型乳化劑， 用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰

11、凍而不改變其物理穩(wěn)定性。,3.,聚氧乙烯,-,聚氧丙烯共聚,物,常用品種,第二節(jié) 表面活性劑的基本性質(zhì),（一）膠束的形成,——,臨界膠束濃度,,膠束（,micelles),：當(dāng)水溶液內(nèi)表面活性劑分子數(shù)目不斷增加時(shí)，依靠自身的范德華力相互聚集，形成親油基向內(nèi)，親水基向外的分子締合體，稱為膠束。,,,臨界膠束濃度（,,critical micell concentration, CMC,）：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。,一、表面活性劑膠束,（二）膠束的結(jié)構(gòu),,二、親水親油平衡值,（一）,HLB,值的概念,,親水親油平衡值,(hydrophile-lipophile balance,，,H

12、LB,),系表面活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親合力。,,數(shù)值范圍：,HLB,值范圍為,0~40,，其中非離子表面活性劑,HLB,值范圍為,0~20,。,,HLB,,值愈大，親水性愈強(qiáng)；,HLB,,值愈大，親水性愈強(qiáng)；,HLB,,值愈小，親油性愈強(qiáng)。 值愈小，親油性愈強(qiáng)。,表面活性劑的,HLB,值應(yīng)用范圍,HLB,=3~6,,,可作為,W/O,型乳化劑,,HLB,=7~9,,,可作為潤(rùn)濕劑,,HLB,=8~18,,,可作為,O/W,型乳化劑,,HLB,=13~18,,,可作為增溶劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,18,,15,,12,,9,,6,,3,,0,,增溶劑,,去污

13、劑,,O/W,乳化劑,,潤(rùn)濕劑,,W,/,O,乳化劑,,消泡劑,,,,,,,圖,3,不同,HLB,表面活性劑,,適用范圍,非離子型表面活性劑的,HLB,值具有加和性，混合后的,HLB,值可通過(guò)經(jīng)驗(yàn)式求得：,,,HLB,ab,=(,HLB,a,×W,a,+,HLB,b,×W,b,)/(W,a,+W,b,),HLB,值的計(jì)算,,舉例,1,：將司盤,80,（,HLB,4.3,）與聚山梨酯,80,（,HLB,15.0,）等量混合，混合物的,HLB,,是多少？,,,舉例,2,：用聚山梨酯,20,（,HLB,16.7,）和司盤,80,（,HLB,4.3,）制備,HLB,,為,9.5,的混合乳化劑,100g

14、,，問(wèn)兩者各用幾克？,三、克氏點(diǎn)與曇點(diǎn),1.krafft,點(diǎn)（克氏點(diǎn)）,,krafft,點(diǎn)：,離子表面活性劑,在水中的溶解度隨溫度升高，當(dāng)至某一溫度時(shí)，其溶解度急劇升高， 該溫度稱為,krafft,點(diǎn)， 相對(duì)應(yīng)的溶解度即為該離子表面活性劑的臨界膠束濃度,(,CMC,),。,,krafft,點(diǎn)是離子表面活性劑應(yīng)用溫度的下限，即只有高于,krafft,點(diǎn)，表面活性劑才能更大程度地發(fā)揮作用。,2.,起曇與曇點(diǎn),聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高,至某一溫度時(shí)，其溶解度急劇,下降并析出，溶液出現(xiàn)混濁，此現(xiàn)象稱為起曇，此時(shí)溫度稱為曇點(diǎn),(,或濁點(diǎn)）。,,原因：溫度升高到一定程度時(shí)，可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水

15、之間的氫鍵斷裂，聚氧乙烯鏈發(fā)生強(qiáng)烈的脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活劑溶解度急劇降低。,,在聚氧乙烯鏈相同時(shí)，碳?xì)滏溤介L(zhǎng)，濁點(diǎn)越低；在碳?xì)滏滈L(zhǎng)相同時(shí)，聚氧乙烯鏈越長(zhǎng)則濁點(diǎn)越高。,四、表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì),表面活性劑可能增加藥物吸收，也可能降低藥物的吸收。,,若藥物被增溶在膠束內(nèi)，且能順利從膠束內(nèi)擴(kuò)散或膠束迅速與胃腸粘膜融合，則增加吸收；,,表面活性劑溶解生物膜脂質(zhì)，增加上皮細(xì)胞的通透性，從而改善吸收；,,形成高粘度團(tuán)塊，降低胃空速率，增加藥物吸收。,（一）對(duì)生物膜的影響,離子型表面活性劑在酸性或堿性介質(zhì)中都可能與蛋白質(zhì)結(jié)合。,,①蛋白質(zhì),在堿性下，羧基解離而帶負(fù)電荷時(shí)，與陽(yáng)離

16、子,表面活性劑發(fā)生,電性結(jié)合；,,②蛋白質(zhì),在酸性下，氨,基或,胺,基解離,而帶正電荷時(shí)，與陰離子,表面活性劑發(fā)生,電性結(jié)合。,,表面活性劑還可破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的鹽鍵、氫鍵和疏水鍵，使,蛋白質(zhì)的,螺旋結(jié)構(gòu)被破壞，最終,蛋白質(zhì)發(fā)生變性。,（二）表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用,1.,表面活性劑毒性大?。?,一般是陽(yáng)離子型,>,陰離子型,>,非離子型,,2.,口服給藥：陽(yáng)離子型,>,陰離子型,>,非離子型，非離子型表面活性劑口服一般,沒(méi),有毒性。,,3.,靜脈給藥的毒性,>,口服， 其中仍非離子型毒性較低，,Poloxamer188,靜脈注射毒性很低。,,4.,溶血作用：陰、陽(yáng)離子表面活性劑不僅毒性較

17、大，而且有溶血作用。非離子型表面活性劑也有溶血作用，但一般較小。,,（三）表面活性劑的毒性,第三節(jié) 表面活性劑的其他應(yīng)用,一、增溶,,增溶劑：,HLB=15~18,,二、乳化,,乳化劑：,HLB,=3~8,，可作為,W/O,型乳化劑；,HLB,=8~11,，可作為,O/W,型乳化劑。,,三、潤(rùn)濕,,潤(rùn)濕劑：,HLB,=7~9,，可作為潤(rùn)濕劑。,,,四、其他,,起泡劑和消泡劑：起泡劑通常具有較強(qiáng)的親水性和較高的,HLB,值，一般,12~18,。在產(chǎn)生穩(wěn)定泡沫的情況下，加入一些,HLB,值為,1~3,的親油性較強(qiáng)的表面活性劑，可使泡沫破壞。,,去污劑：最適,HLB,值一般在,13~16,，非離子表面活性劑去污最強(qiáng)，其次為陰離子表面活性劑。,,消毒劑和殺菌劑：大多數(shù)陽(yáng)離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑都可用作消毒劑，少數(shù)陰離子表面活性劑也有類似作用,