電離輻射生物學(xué)效應(yīng)基礎(chǔ)yjs

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1、,,*,,,,,*,,電離輻射生物學(xué)效應(yīng)基礎(chǔ),,,Ionizing radiation is ubiquitous. Air, water, soil, plants, animals, people, food, paper, machinery and buildings are radioactive.,,,,,醫(yī)學(xué)放射生物學(xué),,,,,研究,電離輻射,對,機(jī)體,（特別是人體）的各種細(xì)胞、組織、器官和系統(tǒng)的,作用規(guī)律和機(jī)理,的一門科學(xué)。,,,為保障機(jī)體安全和健康，探索有效防護(hù)措施和提高臨床放射治療水平,提供理論基礎(chǔ),，使射線和核技術(shù)更好地為人類服務(wù)。,,,第一節(jié),,,輻射生物學(xué)效應(yīng)基本概念

2、,,輻射生物效應(yīng),,（,biological effect of ionizing radiation,）,,,電離輻射作用于機(jī)體后，其能量傳遞給機(jī)體的分子、細(xì)胞、組織和器官等基本生命物質(zhì)和分子后，引起一系列復(fù)雜的物理、化學(xué)和生物學(xué)變化，由此所造成生物體組織細(xì)胞和生命各系統(tǒng)功能、調(diào)節(jié)和代謝的改變，產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng),。,,電離輻射生物效應(yīng)的種類,ICRP,第,60,號建議書,(1991),中，區(qū)分以下四個(gè)述語,:,,①,變化,:,由輻射引起的某種生物學(xué)改變，可能有害，,,,也可能無害,;,,②,損傷,:,表示某種程度的有害變化，這種損傷是指對細(xì)胞,,,有害，不一定是對受照射的人體有害,;,,③

3、,損害,:,指臨床上可觀察到的有害效應(yīng)，表現(xiàn)于,,受照射的個(gè)體,(,軀體效應(yīng),),或其后代（遺傳效應(yīng)）,;,,④,危害,:,是一個(gè)復(fù)雜的概念，它將損害的概率、嚴(yán)重程度,,,和顯現(xiàn)時(shí)間結(jié)合起來加以考慮。,,輻射種類,按與物質(zhì)作用分類：,,,電離輻射,（,Ionizing Radiation,）,,非電離輻射,（,Non- Ionizing Radiation,）,,按本質(zhì)和性質(zhì)分類：,,,電磁輻射,(Electromagnetic Radiation),,,粒子輻射,(Particle Radiation),,電離輻射與非電離輻射,,,電離輻射是指一切能引起物質(zhì)電離的輻射總稱。,,電磁輻射（無形

4、）,,,以相互垂直的電場和磁場，隨時(shí)間變化而交變振蕩，,,形成向前運(yùn)動(dòng)的電磁波,,電離輻射,(,如,X,射線和,γ,射線,),,,非電離輻射,(,如無線電波、微波等,),,粒子輻射（有形）,,,高能粒子通過消耗自身的動(dòng)能把能量傳遞給其它物質(zhì),,高速粒子、帶電粒子,,,,,,電磁輻射,電離輻射,粒子輻射,X,,γ,射線,α,、,β,、中子,,質(zhì)子、負(fù),π,,電磁輻射,--,波譜,,傳能線密度,,與,,,,,相對生物效應(yīng),,,,,,重 點(diǎn),,一、傳能線密度,,,（,linear energy transfer,，,LET,）,,,定義：,帶電電離粒子在其,單位長度徑跡,上消耗的,平均能量,（,單

5、位,J/m,）。,,LET,概念也適用于雖不是直接電離粒子，但通過次級帶電粒子的,X,、,γ,射線和中子。,,與生物效應(yīng)的關(guān)系：,正相關(guān),,二、 相對生物效能,,（,,elative biological effectiveness,,RBE,）,,RBE,,＝,X,或,γ,射線,引起某一生物效應(yīng)所需劑量,所觀察的電離輻射,引起相同生物效應(yīng)所需劑量,,（一）,RBE,的含義,,,,RBE,的大小隨所比較的劑量不同而有些差別，最好在平均滅活劑量或平均致死劑量下比較。,,,,意義：,主要是為了比較在劑量相同時(shí)，不同種類的電離輻射引起某一特定效應(yīng)的效率的差別。即：,劑量相同、輻射種類不同，產(chǎn)生的效應(yīng)

6、也不同；若要產(chǎn)生相同效應(yīng)，則不同種類的輻射所需的劑量就不同,。,,（二）,LET,與,RBE,的關(guān)系,,,RBE,的變化是,LET,的函數(shù)（正相關(guān)）,,,,LET,：,<10kev/um,時(shí)；,LET∝RBE(,緩慢）,,LET,：,10,～,100kev/um,時(shí)；,LET∝RBE,（迅速）,,,LET,：,>100kev/um,時(shí)；,LET,繼續(xù)增加，,RBE,反而下,,降，表明更多的射線并不能用于,,引起生物效應(yīng)上，反而被浪費(fèi)了,,,原,發(fā),作用,,與,,繼發(fā)作用,,一,、,原初作用,（,primary effect,）,,指從照射之時(shí)起到在細(xì)胞學(xué)上觀察到可見損傷的這段時(shí)間內(nèi)，在細(xì)胞中進(jìn)

7、行著輻射損傷的,原初和強(qiáng)化過程,。,,,,包括,物理、物理化學(xué)和化學(xué),三個(gè)階段。 此過程中輻射能量的吸收和傳遞、分子的,激發(fā)和電離,、自由基的產(chǎn)生、化學(xué)鍵的斷裂等，都是在生物體內(nèi)進(jìn)行的。,,二、,繼發(fā)作用,（,secondary effect,）,：,,是指在原發(fā)作用發(fā)生的基礎(chǔ)上，因原發(fā)作用形成的各種活性基團(tuán)不斷攻擊生命大分子，導(dǎo)致生物顯微結(jié)構(gòu)的破壞，繼而發(fā)生一系列生物學(xué)、生物化學(xué)的損傷效應(yīng)。,,,繼發(fā)反應(yīng)：,亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞,細(xì)胞內(nèi)水解酶的釋放,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的改變或破壞,代謝的方向性和協(xié)調(diào)性的紊亂,生物化學(xué)損傷,細(xì)胞、組織器官和系統(tǒng)的變化,病理學(xué),,改變,功能變化,,,,,,,,,三、電離和

8、激發(fā),,電離（作用）,（,ionization,）,,生物組織分子被粒子或光子流撞擊，軌道電子擊出，產(chǎn)生自由電子和帶正電荷的離子，即形成離子對，這一過程稱為,電離（作用）。,,,激發(fā)作用,（,excitation,）,,電離輻射與組織分子相互作用，能量不足以擊出電子，而使軌道電子從低能級躍遷到較高能級軌道，分子處于,激發(fā)態(tài),。激發(fā)分子很不穩(wěn)定，容易向鄰近分子或原子釋放能量。,,,四、水的電離和激發(fā),,水的原初輻解產(chǎn)物：,,,電離輻射作用于機(jī)體的,水分子,，使水分子發(fā)生電離和激發(fā)，產(chǎn)生自由基和分子。這種反應(yīng)稱水的輻解反應(yīng)，各種自由基和分子統(tǒng)稱,水的原初輻解產(chǎn)物,。,,水合電子,,,游離的電子在碰

9、撞過程中喪失其大部分能量，當(dāng)其能量水平降至,100eV,以下而未被捕獲時(shí)，可吸收若干水分子而形成水合電子。,,,刺團(tuán),,,水的原初輻射反應(yīng)并非平均分布于空間，一般是在小的體積內(nèi)成簇發(fā)生的，這種,小的反應(yīng)體積,稱為刺團(tuán)，平均半徑為,1.5nm,，每個(gè)刺團(tuán)內(nèi)含有,6,個(gè)自由基。,,,,,,直接作用,與,,,間接作用,,,重 點(diǎn),,一、直接作用,（,direct effect,）,,概念：,電離輻射的,能量直接沉積于生物大分子,，引起生物大分子的電離和激發(fā)，破壞機(jī)體的核酸、蛋白質(zhì)、酶等具有生命功能的物質(zhì)，這種,直接由射線造成的生物大分子損傷效應(yīng),稱為,直接作用,。,,特點(diǎn)：,生物效應(yīng)與輻射能量沉積

10、發(fā)生于,同一,生物,,,大分子上。,,電離輻射對,DNA,分子損傷的直接作用,直接作用,,二、間接作用,（,indirect effect,）,,概念：,電離輻射,首先作用于水,，使水分子產(chǎn)生一系列,原初輻射分解產(chǎn)物,（,H·,，,OH·,，水合電子等），,再作用于生物大分子,引起后者的物理和化學(xué)變化。,,特點(diǎn)：,能量沉積和生物效應(yīng)發(fā)生在,不同分子,,電離輻射對,DNA,分子損傷的間接作用,間接作用,,電離輻射間接作用的四種效應(yīng),,,1.,稀釋效應(yīng),（,dilution effect,）,：,指最大的相對效應(yīng)發(fā)生在最稀釋的溶液中。,,一定劑量的電離輻射在溶液中產(chǎn)生固定數(shù)量自由基，如果作用是間

11、接的，那么失活的溶質(zhì)分子數(shù)目就與溶液濃度無關(guān)，只與產(chǎn)生的自由基數(shù)量一致；若作用為直接的，則失活的溶質(zhì)分子數(shù)將取決于受照溶液的溶質(zhì)分子數(shù)，并與溶液濃度成正比。,,在稀釋溶液系統(tǒng)中，,間接作用,占主要地位,,2.,溫度效應(yīng),（,temperature effect,）,：,,,指在一定實(shí)驗(yàn)條件下，受照射系統(tǒng)（如酶濃度）的輻射效應(yīng)，隨著周圍溫度升高而加重,。,,,,因?yàn)闇囟壬?，增加?自由基,接,近,酶的機(jī)會，使酶分子損傷加重，反之亦然。,,,對于恒溫生物表面來講（包括人體），通常條件下的照射所產(chǎn)生的輻射效應(yīng)不受環(huán)境溫度變化的影響。,,3.,防護(hù)效應(yīng),（,protective effect,）,：

12、,,,指向受照射的生物系統(tǒng)中引入某種或某幾種物質(zhì)具有能降低該系統(tǒng)的損傷程度的作用,。,,,,①輻射防護(hù)劑,（,radioprotectors,）,：,,,指有機(jī)體或某一種生物系統(tǒng)受輻照前或,輻照,后立,,,,即給予某種物質(zhì)，能減輕其輻射損傷，促進(jìn)其修,,,復(fù)的物質(zhì)。,,,②劑量降低系數(shù),（,dose reduction factor,，,DRF,）,,DRF=,,有防護(hù)劑時(shí)，引起致死效應(yīng)所需輻照劑量,,,無防護(hù)劑時(shí)，引起致死效應(yīng)所需輻照劑量,,,,,,,表,4.5,WR,2721,對正常組織的防護(hù)作用,,,被防護(hù)的組織,,未被防護(hù)的組織,,骨髓,,（,2.4,—,3,）,,腦,,免疫系統(tǒng)（,

13、1.8,—,3.4,）,,脊髓,,皮膚,,（,2,—,2.4,）,,小腸,,（,1.8,—,2,）,,結(jié)腸,,（,1.2,—,1.8,）,,食道,,（,1.4,）,,腎,,（,1.5,）,,肝,,（,2.7,）,,,唾液腺,,（,2.0,）,,睪丸,,（,2.1,）,,,,4.,氧效應(yīng),（,oxygen effect,）,,①,,氧效應(yīng),：,是指受照射的生物組織、細(xì)胞或生物大分子的輻射效應(yīng)隨,周圍介質(zhì)中氧濃度,升高而增加。,,,氧,+,自由基,,→,,過氧化物自由基,,(R00,?,),,,在有氧條件下細(xì)胞放射敏感性增高,，,增高的幅度與氧濃度有關(guān),。,,,②,,氧增強(qiáng)比,（,oxygen e

14、nhancement radio,,OER,）,是指缺氧條件下引起一定效應(yīng)所需輻射劑量與有氧條件下引起同樣效應(yīng)所需輻射劑量的比值。,其公式是：,,,OER=,,缺氧,條件下產(chǎn)生一定效應(yīng)的劑量,,,有氧,條件下產(chǎn)生同樣效應(yīng)的劑量,,,③,,氧效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制,：,氧,具有,雙重作用。,,,,,氧固定假說,,：,電離輻射在靶分子中誘發(fā)自由基,，,如果有氧存在，輻射產(chǎn)生的自由基迅速與氧分子結(jié)合，形成一種妨礙靶分子生物功能的集團(tuán),ROO,?,。,,,輻射,,O,2,,R R,?,ROO,?,,,電子轉(zhuǎn)移假說：,輻射→靶分子→游離電子（兩種可能）,,回到靶分子原位→自愈

15、,,,轉(zhuǎn)移到一個(gè)電子陷阱部位→靶分子損傷,,,,,氧濃度對氧效應(yīng)的影響,有氧條件下細(xì)胞放射敏感性增高,,氧分壓從,0,上升至,1,％，放射敏感性迅速增加 增至,21,％或至,100,％時(shí)，敏感性處于坪值,照射時(shí)間對氧效應(yīng)的影響,照射前,引入氧，表現(xiàn)出氧效應(yīng),,照射后,引入氧，無效,,氧效應(yīng)生物學(xué)意義,：,,,許多實(shí)體瘤細(xì)胞是乏氧的，因而對放射治療有抗性，應(yīng)用,高壓氧艙,可以提高腫瘤細(xì)胞的氧合量，或者放療前使用,乏氧細(xì)胞增敏劑,可以增加射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。,,自 由 基,,自由基,（,free radical,）,：,指含有一個(gè)或多個(gè),不配對電子,的原子、分子、離子或游離基團(tuán)。,,形成方式

16、,——,均裂,（,homolytic fission),,自由基的特性,：,,高反應(yīng)性：,,帶有未配對電子，具有強(qiáng)烈的獲取或失去電子以成為配對,,,電子的趨勢，因此化學(xué)性質(zhì)活潑,,不穩(wěn)定性：,,壽命短不穩(wěn)定,,順磁性：,,當(dāng)電子成對存在于同一軌道時(shí)，由于兩個(gè)電子的自旋方向,,,相反，各自的相應(yīng)磁矩相互抵消，對外不顯示磁性。,,,活性氧,,氧化應(yīng)激,,氧自由基,,1.,活性氧,（,reactive oxygen species,,ROS,）,：,是指含有氧的活性物質(zhì)，可能是氧的某些代謝產(chǎn)物和一些經(jīng)過生化反應(yīng)而產(chǎn)生的含氧基團(tuán)。,主要有以氧的單電子還原產(chǎn)物,、,氧的雙電子還原產(chǎn)物,、,烷烴過氧化物

17、,ROOH,、,均裂產(chǎn)物,RO,·,，,ROO,·,、,處于激發(fā)態(tài)的氧。,,2.,氧化應(yīng)激,（,Oxidative Stress,）,：,是指具有活性的氧化中間產(chǎn)物,（,ROI,）,所引起的生物學(xué)反應(yīng)稱為氧化應(yīng)激。,,3.,氧自由基,（,Oxygen free radical,）,：,是指含有氧元素的自由基。,氧自由基都是活性氧,，但活性氧不一定就是氧自由基。如處于單線激發(fā)狀態(tài)的氧（,1,O,2,）雖不是自由基，但其活性很高，從生物學(xué)意義上來講屬于活性氧。,,,常用氧自由基,符　號,中文名,英文名,,超氧陰離子,Superoxide anion radical,HO,·,2,,氫過氧基,Hyd

18、rogen peroxide radical,HO,·,羥自由基,Hydroxyl radical,RO,·,氧有機(jī)自由基,Oxygen organic free radical,ROO,·,有機(jī)過氧基,Organic peroxide radical,1,O,2,,單線態(tài)氧,Singlet oxygen,L,·,脂自由基,Lipid free radical,LOO,·,脂過氧基,Lipid peroxide radical,,自由基對生命大分子的作用,,,1,）抽氫反應(yīng)：,自由基將有機(jī)分子中的,H,轉(zhuǎn)移至自身，形,,,成有機(jī)自由基。,,,HO,·,+ RH → R,·,+ H,2,O,,H

19、,·,+ RH → R,·,+ H,2,,,,2),加成反應(yīng)：,自由基加入至不飽和有機(jī)分子中雙鍵部位,,,的反應(yīng),,,H,·,,+ R,―,CH = CH,2,→ R,―,CH,―,,C,H,2,·,,H,,,3),歧化反應(yīng)：,既有氧化作用又有還原作用的自由基，,,,易于發(fā)生。發(fā)生在自由基或自由基與有機(jī),,分子之間的單電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)。,,,O,2,-,·,+ O,2,-,·,+ 2H,+,→ H,2,O,2,+ O,2,,,O,2,-,·,+ H,2,O,2,→ O,2,+,·,OH + OH,-,,,,4),鏈?zhǔn)椒磻?yīng),:,,在生物系統(tǒng)中脂質(zhì)（,RH,）的過氫化就是,,,鏈?zhǔn)椒磻?yīng)與支鏈反應(yīng)。,,

20、5),氧化還原反應(yīng),:,O,-,2,在水溶液中主要起還原劑作用，,,,使細(xì)胞色素,C,還原；也可以使,Vc,氧化，產(chǎn),,,生半脫氫抗壞血酸自由基。,,機(jī)體的抗氧化功能,（一）抗氧化酶,過氧化氫酶,（,catalase,,CAT,）,硒谷胱甘肽過氧化物酶（,selenium dependent glutathione,,peroxidase,,SeGSHPx,）、,磷脂氫過氧化物谷胱甘肽過氧化物酶（,phospholipid,,hydroperoxide glutathione peroxidase,,PHGSHPx,）,谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶（,nonseG,SHPX,）,,超氧化物歧化酶（,supe

21、roxide dismutase,,SOD,）,,非特異性過氧化物酶：,,（二）脂溶性抗氧化劑,維生素,E,類胡蘿卜素 泛醌,可消除,1,O,2,和,阻斷脂質(zhì)過氧化作用,直接與活性氧起反應(yīng),,抑制脂質(zhì)過氧化,可清除,可與脂自由基（,L·,）,,或脂過氧基（,LOO·,）反應(yīng),,,,,（三）水溶性小分子抗氧化劑,維生素,C,（抗壞血酸） 谷胱甘肽,與,和,H,·,OH,反應(yīng),生成抗壞血酸自由基,供氫體，同時(shí)也是,·,OH,的清除劑,H,2,O,2,和,1,,,,,（四）蛋白性抗氧化劑,銅藍(lán)蛋白,（,ceruloplasmin,）是人血漿的含銅蛋白，是細(xì)胞液的重要抗氧化劑之一，

22、其作用主要在于防止過渡金屬,Fe,2+,和,Cu,2+,催化,H,2,O,2,形成,·,OH,。,,清蛋白,結(jié)合的膽紅素有效地清除 、 和過氧基，還可以作為過氧化物酶還原,H,2,O,2,和有機(jī)過氧化物的提氫體。,,,,第二節(jié),,,輻射生物學(xué)效應(yīng)的分類,,確定性效應(yīng),,與,,隨機(jī)性效應(yīng),,重 點(diǎn),,1.,確定性效應(yīng),（,deterministic effect,）,：,指發(fā)生生物效應(yīng)的嚴(yán)重程度,隨著電離輻射劑量的增加而增加,的生物效應(yīng),。,這種生物效應(yīng),存在劑量閾值,，只要照射劑量達(dá)到或超過劑量閾值效應(yīng)肯定發(fā)生。,,,如照射后的白細(xì)胞減少、白內(nèi)障、皮膚紅斑脫毛等輻射皮膚損傷均屬于確

23、定性效應(yīng)。,,2.,隨機(jī)性效應(yīng),（,stochastic effect,）,：,指生物效應(yīng)的發(fā)生概率（而不是其嚴(yán)重程度）與照射劑量的大小有關(guān)的生物效應(yīng)。這種效應(yīng)在個(gè)別細(xì)胞損傷（主要是突變）時(shí)即可出現(xiàn)，,不存在劑量閾值,。,,,如輻射致癌、遺傳效應(yīng)。,,,外照射,、,內(nèi)照射效應(yīng),,局部照射,、,全身照射效應(yīng),,1.,外照射,（,external irradiation,）,：,,,輻射源從體外對機(jī)體進(jìn)行,的,照射。γ 射線、中子、,X,射線等穿透力強(qiáng),，,外照射的生物學(xué)效應(yīng)強(qiáng)。,,2.,內(nèi)照射,（,internal irradiation,）,：,,,放射性核素通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體,，,在機(jī)體內(nèi)

24、發(fā)射出射線產(chǎn)生,的,生物效應(yīng)。,,,內(nèi)照射效應(yīng)主要發(fā)生在放射性核素通過,的,途徑和沉積部位的組織器官，但其效應(yīng)可波及全身。內(nèi)照射效應(yīng)一般以射程短、電離強(qiáng)的,,α、β,,射線為主。,,3.,局部照射,（,local irradiation,）,：當(dāng)外照射的射線照射身體某一部位，引起局部組織的反應(yīng)者稱局部照射。當(dāng)照射劑量和劑量率相同時(shí)，身體各部位的輻射敏感性依次為,,,腹部,>,盆腔,>,胸部,>,頭部,>,四肢。,,4.,全身照射,（,total body irradiation,）,：當(dāng)全身均勻地或非均勻地受到照射而產(chǎn)生全身效應(yīng)時(shí)稱全身照射。如照射劑量較小者為小劑量效應(yīng)，如照射劑量較大者,(

25、>1Gy),則發(fā)展為急性放射病。根據(jù)照射劑量大小和不同敏感組織的反應(yīng)程度，輻射所致全身損傷分為骨髓型,、,腸型,、,腦型三種類型。,,軀體和遺傳效應(yīng),,近期與遠(yuǎn)期效應(yīng),,1.,軀體效應(yīng),（,somatic effect,）,：受照射個(gè)體體細(xì)胞損傷而致本身發(fā)生的各種效應(yīng)稱為軀體效應(yīng)。,又可區(qū)分為全身效應(yīng)（,total body effect,）和局部效應(yīng)（,local effect,）。如輻射所致的骨髓造血障礙、白內(nèi)障等。,,2,．遺傳效應(yīng),（,genetic effect,）,：受照射個(gè)體生殖細(xì)胞突變,,,而在子代身上表現(xiàn)出的效應(yīng)稱遺傳效應(yīng)。,這是由于電離輻射造成受照者生殖細(xì)胞遺傳物質(zhì)的損傷,

26、，,引起基因突變和染色體畸變,，,導(dǎo)致后代先天畸形、流產(chǎn)、死胎和某些遺傳性疾病。,,,輻射效應(yīng)的分類,按效應(yīng)發(fā)生的個(gè)體,按效應(yīng)表現(xiàn)情況,按劑量,-,效應(yīng)關(guān)系,—,大劑量照射的,軀體效應(yīng),急性效應(yīng),—,急性放射病,—,受照射遠(yuǎn)期發(fā)生的效應(yīng),確定性效應(yīng),,—,白血病,,—,癌癥,,,—,白內(nèi)障,,—,不育,隨機(jī)性效應(yīng),—,基因突變,—,發(fā)生在性細(xì)胞,：,遺傳效應(yīng),遺傳性疾病,生長發(fā)育障礙,先天性畸形,特殊的軀體效應(yīng),—,宮內(nèi)受照后,,胚胎和胎兒的效應(yīng)：致死性效應(yīng),,先天性畸形,,生長發(fā)育缺陷,,遠(yuǎn)期惡性疾病的誘發(fā),1.,近期效應(yīng),（,early effect,）,或者早期效應(yīng)：,指電離輻射作用于生

27、物機(jī)體后，輻射損傷效應(yīng)在照射后短期,(,數(shù)周內(nèi),),就出現(xiàn)的那些效應(yīng)。,,,如急性放射病，急性皮膚損傷等。,,2.,遠(yuǎn)期效應(yīng),（,late effect,）,或者遠(yuǎn)后效應(yīng)：,指電離輻射作用于生物機(jī)體后，輻射損傷效應(yīng)在照射后數(shù)月至數(shù)年才出現(xiàn)的那些效應(yīng)（一般,6,個(gè)月以上）。,,,如慢性放射病、致癌效應(yīng)、放射性白內(nèi)障、輻射遺傳效應(yīng)等。,,,,放射性,,危害后果（,1Gy,）,,2001,年,9,月,2,日凌晨，某施工隊(duì)在探傷檢測后，將放射源（,192,Ir,）從儀器中掉出，遺留在工地上。一工作人員在第二天上班時(shí)，發(fā)現(xiàn)放射源并拾起,,,雙手來回玩耍、觀看約,20min,，然后放入左褲兜；,2,小時(shí)后

28、放入工具箱內(nèi)，并在工具箱邊吃飯、休息，下午下班洗澡時(shí)，發(fā)現(xiàn)右大腿有,2x2cm,的充血性紅斑。當(dāng)晚入院治療。,+1d,+2d,,,放射性,,危害,后果（,1Gy,）,+4d,+5d,+9d,,,放射性,,危害,后果（,1Gy,）,+20d,+39d,,放射性,,危害,后果（局部,5-20Gy,）,,2000,年,9,月，兩名人員工作失誤，加速器開機(jī)狀態(tài)下進(jìn)入輻照室，線束下總操作時(shí)間約,2min,，加速器附近工作時(shí)間,4min,。,+4d,+9d,,,放射性,,危害,后果（局部,5-20Gy,）,+28d,+38d,,,放射性,,危害,后果（局部,5-20Gy,）,+50d,+53d,,,放射性

29、,,危害,后果（局部,5-20Gy,）,+53d,+53d,,輻射致癌的潛伏期,白血?。?10,～,13,年；,?,甲狀腺癌：,20,年；,乳腺癌：,23,年；,?,一般潛伏期取,25,年。,,輻射旁效應(yīng),,電離輻射引起受照細(xì)胞損傷或功能激活，產(chǎn)生的損傷或激活信號可導(dǎo)致其共同培養(yǎng)的,未受照射細(xì)胞,產(chǎn)生同樣的損傷或激活效應(yīng)，稱,輻射旁效應(yīng),。,,機(jī)制盡管不清楚，但與受照細(xì)胞產(chǎn)生的,活性氧,、,細(xì)胞因子,和,細(xì)胞間縫隙連接通信,（,GJIC,）關(guān)系密切。,,輻射旁效應(yīng),傳統(tǒng)輻射效應(yīng)：只有被照射的細(xì)胞才會有變化,…,？,,,未直接受照射的細(xì)胞表現(xiàn)出與直接受照射細(xì)胞相,類似,的生物學(xué)終點(diǎn)變化,,,,,

30、,,,,輻射誘導(dǎo)的,旁效應(yīng),因照射劑量和其它條件不同，可以是,損傷性效應(yīng),，也可以是,保護(hù)性效應(yīng),。,IR,旁效應(yīng),,,,細(xì)胞間隙連接抑制劑,可減弱或消除某些輻射旁效應(yīng),轉(zhuǎn)化的細(xì)胞與鄰近的正常細(xì)胞,可通過細(xì)胞間通訊而引起前者凋亡組織,細(xì)胞共培養(yǎng)體系的研究表明，受照射細(xì)胞與未受照射細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，因,受照射劑量不同，未受照射細(xì)胞可出現(xiàn)不同的改變,。,,用共培養(yǎng)的上清培養(yǎng)液處理未照射的細(xì)胞， 也發(fā)生同樣的旁效應(yīng)增殖反應(yīng),,EL-4,（,T,淋巴細(xì)胞株）,,,,,IR,J774A.1,（巨噬細(xì)胞株）,EL-4,,,第三節(jié),,影響電離輻射生物效應(yīng)的,,主要因素,,,重 點(diǎn),,（一）與,輻射有關(guān),的因素,

31、,,1.,輻射的,種類,：電離密度和穿透能力,,2.,輻射,劑量,：一般情況存在劑量效應(yīng)關(guān)系（非線性）,,3.,輻射的,劑量率,：單位時(shí)間接受的照射劑量,,4.,分次,照射：效應(yīng)低于一次照射,,5.,照射,部位,：腹部,>,盆腔,>,頭頸,>,胸部,>,四肢,,6.,照射,面積,：照射面積越大，效應(yīng)越顯著,,7.,照射,方式,：內(nèi)照射、外照射（單向或多向）、混合照射,,（二）與,機(jī)體有關(guān),的因素,,,,1,、種系的放射敏感性,,種系演化越高，機(jī)體組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，放射敏感性越高,,2,、個(gè)體發(fā)育的放射敏感性,,,敏感性隨個(gè)體發(fā)育過程而逐漸降低,,,十日法規(guī)：,對育齡婦女下腹部的,X,射線檢查都應(yīng)

32、當(dāng)在月經(jīng)周,,,期第,1,天算起的,10,天內(nèi)進(jìn)行，以避免對妊娠子宮的照射,,3,、不同器官、組織和細(xì)胞的放射敏感性,,,Bergonie,和,Tribondeau,定律,,4,、亞細(xì)胞和分子水平的放射敏感性,,細(xì)胞核的敏感性高于胞漿,,,DNA > mRNA > rRNA > tRNA >,蛋白質(zhì),,放射敏感性,,生物系統(tǒng)對輻射作用的反應(yīng)性或靈敏性。,,當(dāng)一切照射條件嚴(yán)格一致時(shí)，機(jī)體組織、器官、細(xì)胞和分子對輻射作用反應(yīng)強(qiáng)弱或速度快慢不同，若反應(yīng)強(qiáng)、速度快，則敏感性高。反之亦然,,,,,Bergonie,和,Tribondeau,定律,：,,,一種組織的,放射敏感性,與其細(xì)胞的,分裂活動(dòng)成正比

33、,，而與其,分化程度成反比,。,,,,1.,高度敏感組織：,淋巴組織、胸腺、骨髓、胃腸上皮、,,,,,性腺、胚胎組織。,,2.,中度敏感組織：,感覺器官、內(nèi)皮細(xì)胞、皮膚上皮,,3.,輕度敏感組織：,中樞神經(jīng)系統(tǒng)；內(nèi)分泌腺、心臟,,4.,不敏感組織：,肌組織、軟骨和骨等,,（三）,與,介質(zhì)有關(guān),的因素,1.,溫度,：,機(jī)體受照射時(shí)，其內(nèi)外環(huán)境溫度的改變，可直接影響輻射生物學(xué)效應(yīng)，稱其為,溫度效應(yīng),。進(jìn)行放射治療之前，先提高腫瘤組織局部溫度，其放療療效有明顯提高。,,其,原因：①溫度造成動(dòng)物體內(nèi)氧狀況的改變；,,,②溫度引起體內(nèi)新陳代謝水平的改變；,,,③在低溫或冰凍狀況下，溶液中自由基擴(kuò)散受阻。

34、,,2.,氧,：,受照組織、細(xì)胞或溶液系統(tǒng)的輻射效應(yīng)隨周圍介質(zhì)中氧濃度的增加而增加，這種現(xiàn)象稱為,氧增強(qiáng)效應(yīng),。目前為提高腫瘤組織對輻射的敏感性，利用輻射“氧效應(yīng),”,這一特性提高放射治療效果。,,3.,化學(xué)物質(zhì),,,在溶液體系中，由于其它物質(zhì)的存在而使一定劑量的輻射對溶質(zhì)的損傷效應(yīng)降低稱為,防護(hù)效應(yīng),。細(xì)胞的培養(yǎng)體系中或機(jī)體體液中在照前含有,輻射防護(hù)劑,，可減輕自由基反應(yīng)，促進(jìn)損傷生物分子修復(fù)，能減弱生物效應(yīng)。反之，如含有,輻射增敏劑,（,radiosensitizer,）,，,可,增強(qiáng)自由基化學(xué)反應(yīng)，阻止損傷分子和細(xì)胞修復(fù)，能提高輻射效應(yīng)。,,77,低水平輻射生物效應(yīng)及其研究進(jìn)展,,78

35、,,79,低水平輻射：,,指,0.2 Gy,以內(nèi)的低,LET,輻射或,0.05 Gy,以內(nèi)的高,LET,輻射,(,劑量率在,0.05 mGy/min,以內(nèi)的各種輻射,),。,低水平輻射與癌癥發(fā)生（致癌）,,,低水平輻射與癌癥治療（治癌）,,80,低水平輻射與癌癥發(fā)生,不同觀點(diǎn)的爭論,,美國能源部,10,年研究計(jì)劃,,流行病學(xué)調(diào)查資料,,81,一、不同觀點(diǎn)的爭論焦點(diǎn),輻射效應(yīng)是否,線性無域,還是,線性有域？,這一問題在學(xué)術(shù)團(tuán)體間和一般媒體上進(jìn)行了不斷的討論，迄今尚無一致的結(jié)論。主要的爭論焦點(diǎn)是,輻射致癌是否存在劑量閾值,。這一問題的切實(shí)解決，對社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人類健康生活和科學(xué)技術(shù)應(yīng)用都將產(chǎn)生重要

36、的影響。,,,82,線性無閾學(xué)說,,,（,Linear No-Threshold Hypothesis,，,LNT,）,輻射的健康危險(xiǎn)性與劑量成線性關(guān)系，,,效應(yīng)無劑量閾值,.,,LNT,模型假設(shè)，以自然輻射水平（,2.4mSv/,年）為原點(diǎn)，發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)與輻射劑量呈正性直線關(guān)系。,,,任何劑量無論多低，均會帶來一定的健康危險(xiǎn)性,,每單位劑量的危險(xiǎn)度是衡定的,,危險(xiǎn)性是隨劑量增加而提高,,,右側(cè)取自,NCRP 136,號報(bào)告對同一資料的分析，,X,軸高度壓縮，,以致閾值和興奮效應(yīng)被掩蓋,。左側(cè)取自,UNSCEAR 1994,報(bào)告,,,在,200 mSv,以下可見明顯的興奮效應(yīng),；該報(bào)告認(rèn)為，

37、“在,0~3 Sv,范圍內(nèi)出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的上升性曲線”。,對日本原爆幸存者白血病資料的,兩種分析,放射生物學(xué)研究的核心問題之一是,,輻射劑量與生物效應(yīng)的關(guān)系,,,,84,美國核學(xué)會立場聲明,,(1999,年,4,月于波士頓,),無足夠的依據(jù)支持,以,LNT,假說估計(jì)低水平輻射對健康的影響,,需要對以往的研究作全面分析，并進(jìn)行新的研究，,以駁斥,LNT,假說,,應(yīng)啟動(dòng)跨越多學(xué)科的探討,低水平輻射健康效應(yīng)的新研究項(xiàng)目,,85,二、美國能源部,10,年研究計(jì)劃,,未來百年人類面臨的照射主要來自醫(yī)學(xué)檢查、廢物處理、恐怖事件以及與核武器、核能生產(chǎn)相關(guān)的環(huán)境因素，,均為低劑量、低劑量率、低,LET,輻射

38、,。因此， 該計(jì)劃集中于以上三方面 輻射效應(yīng)的研究，可以采用以往,50,年所沒有的研究手段和技術(shù)，更加深入地探討問題的本質(zhì)。,----,US DOE 10-year LDR Research Program, 1998,,,86,計(jì)劃的資助預(yù)算,,第,1~ 3,年：每年,2.24,千萬，共計(jì),6.72,千萬,,第,4~ 6,年：每年,2.56,千萬，共計(jì),7.68,千萬,,第,7~10,年：每年,1.86,千萬，共計(jì),7.44,千萬,,總計(jì),2,億,1,千,8,百,40,萬,（＄）,,（進(jìn)行中項(xiàng)目,106,個(gè)，結(jié)題,54,個(gè)）,,,87,三、輻射流行病學(xué)調(diào)查,切爾諾貝利事故,,高空飛行人員

39、（,3,項(xiàng)調(diào)查，,68,061,人）,,英國核工業(yè)職工（,1946~1997,年,51,367,人）,,居室氡與肺癌,(EU 13,項(xiàng)調(diào)查）,,高本底地區(qū)健康調(diào)查,,,88,,地 點(diǎn)：前蘇聯(lián),切爾諾貝利,,,原 因：核電站泄漏及爆炸,,輻射源：,131,I,、,134,Cs,、,137,Cs,,當(dāng)場死亡人數(shù)：,31,人,,2006,年報(bào)告：累計(jì)死亡人數(shù),56,人,,劑量：相當(dāng)于廣島、長崎兩枚原子彈輻射量的,,,100,倍,,后果：,47,名工人、,9,名兒童患甲狀腺癌,切爾諾貝利事故,（）,：,,89,切爾諾貝利事故的,評價(jià),2006,年切爾諾貝利論壇的結(jié)論是該地區(qū)居民無須顧忌不良

40、健康效應(yīng)。,,事故發(fā)生之初，,T.D.,Luckey,曾預(yù)言“這將是一次對,輻射興奮效應(yīng)學(xué)說,的天然實(shí)驗(yàn)” 。,,雷帕喬利博士說：切爾諾貝利事故對健康,,最主要的副作用不是輻射，而是恐懼。,,,90,高本底地區(qū)健康調(diào)查,,陽江高本底輻射地區(qū)是兩塊分開的區(qū)域，總面積約為,500km,2,，放射性來源于附近山上的花崗巖，經(jīng)過長期雨水沖刷，獨(dú)居石微粒不斷地沉積在附近兩片洼地，使這兩塊地區(qū)的放射性本底升高。,,91,,長期居住人口：,8,萬多人,,,高本底程度： 約為鄰近的恩平縣的,3,倍,,,適應(yīng)性反應(yīng)指標(biāo)：外周血淋巴細(xì)胞受大劑量,,,UV,射線作用后其,UDS,增高，,,受大劑量,X,射線作用后其

41、染色,,體畸變率降低。,,,,,最近的報(bào)告：該地區(qū)人群中,40-70,歲的癌癥高發(fā)年齡 段的,居民癌癥死亡率顯著低,于相應(yīng)對照地區(qū)。,調(diào)查結(jié)果：,,92,低水平輻射免疫效應(yīng)與癌癥治療,,93,重要概念,適應(yīng)性反應(yīng)：,,先給予機(jī)體（細(xì)胞）低劑量輻射，隨后給予,,大劑量輻射時(shí)，其有害作用減輕。,,,保護(hù)劑量：,D1,,,攻擊劑量：,D2,,,表現(xiàn)形式：,,整體水平、細(xì)胞水平、分子水平,,一、低劑量輻射免疫效應(yīng),,,小鼠受低劑量率（,20 μGy/min,）慢性照射，累積劑量,1.1 Gy,（,D1,），照射結(jié)束后,40,日，給予,1.5 Gy X,射線 （,D2,），檢查精母細(xì)胞染色單體斷裂，

42、 低劑量率慢性照射誘導(dǎo)明顯的細(xì)胞遺傳學(xué)適應(yīng)性反應(yīng),. (Cai L, et al. 1995).,低水平輻射誘導(dǎo)精母細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng),C57BL/6,小鼠低劑量輻射抑癌實(shí)驗(yàn),,（照射結(jié)束后,6,個(gè)月觀察結(jié)果）,HDR=1.75 Gy x 4,(,李修義等，,1998),,低劑量輻射抑癌效應(yīng)機(jī)制,,照射結(jié)束后,1,個(gè)月檢查,,對照,75mGy×4 1.75Gy×4 (75mGy+1.5Gy)×4,,,NK 100 116.5 63.7,(1),93.2,(2),,,IL-2 100

43、 119.1 56.2,(1),77.9,(2),,,IFN,γ,100 101.6 75.0,(1),94.5,(2),,,,Mφ,100 162.8,(1),97.2 147.9,(1,2),,,(1),與對照組比較,P,<0.01~0.001,；,,,(2),與,1.75Gy × 4,組比較,P,<0.05~0.01,,,,,李秀娟等，,1999,,細(xì)胞免疫和體液免疫殺傷腫瘤細(xì)胞的協(xié)調(diào)作用,,98,,,電離輻射照射后免疫細(xì)胞信號通路的

44、變化,,,,100,,101,JIN shunzi,，,2003,,細(xì)胞毒,T,淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原,4,（,cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4,）,又名,CD152,，是一種白細(xì)胞分化抗原，是,T,細(xì)胞上的一種跨膜受體，與,CD28,共同享有,B7,分子配體，而,CTLA-4,與,B7,分子結(jié)合后誘導(dǎo),T,細(xì)胞無反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。,基因重組的,CTLA-4 Ig,可在體內(nèi)外有效、特異地抑制細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，對移植排斥反應(yīng)及各種自身免疫性疾病有顯著的治療作用，毒副作用極低，是目前被認(rèn)為較有希望的新的免疫抑制藥物,10

45、2,APC,,,,,TLC,,,,,APC,,,,,TLC,,,LDR,,,,,,,,,HDR,Up-regulation,,of T cell activity,Down-regulation,,of T cell activity,,IL-12,,,B7-1/2,,,CD28,,,IL-10,,,IL-12,,,B7-1/2,,,CTLA4,,,IL-10,103,二、低水平輻射與癌癥治療,,（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究）,項(xiàng)目名稱：,低劑量,X,射線在優(yōu)化腫瘤,,放射,-,基因治療方案中的作用,,104,提取重組質(zhì)粒及鑒定,建立荷瘤動(dòng)物模型,向移植腫瘤內(nèi)引入重組質(zhì)粒,結(jié)合低劑量,X,射線全身照射優(yōu)化放

46、療方案,篩選最佳治療方案,抑瘤機(jī)制的探討,技術(shù)路線,,105,材料與方法,重組質(zhì)粒：,pEgr-IL18-B7.1,,細(xì) 胞 株：小鼠,Lewis,肺癌細(xì)胞,,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：,C57BL/6J,近交系小鼠,,健康，雌性,,體重,18,～,21g,,,LDR,HDR,,,,平均生存時(shí)間,,,實(shí)驗(yàn)結(jié)果,,107,腫瘤體積變化,(mm,3,),,,,,實(shí)驗(yàn)結(jié)果,,108,Growth of,Lewis lung carcinoma,in C57BL/6J mice with t,ransfer,of,pEgr-IL18-B7.1 before implantation,A,B,A,B,A,：,pE

47、gr-IL18-B7.1,,B,：,pEgr-IL18-B7.1+2Gy,實(shí)驗(yàn)結(jié)果,,Control,,2 Gy × 6 2 × ( 2 Gy + 0.075 Gy × 2 ),,2 × ( E18B + 2 Gy × 3 ) 2 × ( E18B + 2 Gy + 0.075 Gy × 2 ),,各組微血管密度,(MVD),的變化,,實(shí)驗(yàn)結(jié)果,110,微脈管變化,,實(shí)驗(yàn)結(jié)果,,111,IFN-γ,活性,,實(shí)驗(yàn)結(jié)果,,112,TNF-α,活性,,,實(shí)驗(yàn)結(jié)果,,113,1.,,低劑量輻射結(jié)合基因,-,放療可以抑制荷瘤小鼠 腫瘤的生長，并延長其平均生存時(shí)間；,2.,低劑量輻射結(jié)合,E18B,基因,-,放療可以抑制腫 瘤局部血管發(fā)生，減少腫瘤部位血液供應(yīng)， 延緩腫瘤生長；,3.,低劑量輻射提高基因,-,放療療效的機(jī)制可能 與,IFN-γ,、,TNF-α,的變化有關(guān)。,結(jié) 論,,114,結(jié) 束 語,低水平輻射生物效應(yīng)研究成果對放射損傷治療、輻射防護(hù)、癌癥發(fā)生機(jī)理、腫瘤治療的合理設(shè)計(jì)以及放射醫(yī)學(xué)理論的發(fā)展具有重要意義。,,