從抗凝機(jī)制的角度理解和選用抗凝藥物課件

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4、凝物,抗凝血酶,天然抗凝物,蛋白,C/,蛋白,S,天然抗凝物,組織因子,途徑抑制物,多靶點(diǎn)抗凝藥,肝素類(lèi),單靶點(diǎn)抗凝藥,凝血因子直接抑制劑,多靶點(diǎn)抗凝藥,香豆素類(lèi),II,、,IX,、,X,、,VII,抗凝藥物的治療靶點(diǎn),Alban S.Current Pharmaceutica,抗凝藥物的趨勢(shì)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)，有效，簡(jiǎn)便，安全,普通肝素,VKA,低分子肝素,靜脈間接,Xa,抑制劑,口服,IIa,抑制劑,口服,Xa,抑制劑,1930s,1940s,1980s,2002,2004,2008,抗凝藥物的發(fā)展歷程：從多靶點(diǎn)向單靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化,抗凝藥物的趨勢(shì)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)，有效，簡(jiǎn)便，安全普通肝素VKA低分子,項(xiàng)目,注射用

5、抗凝藥物,口服抗凝藥物,代表藥物,低分子肝素,磺達(dá)肝癸鈉,華法林鈉,達(dá)比加群,依度沙班,阿哌沙班,利伐沙班,作用靶點(diǎn),II,、,X,X,II,、,VII,、,IX,、,X,、蛋白,C,、蛋白,S,II,X,X,X,目前臨床常用抗凝藥物,項(xiàng)目注射用抗凝藥物口服抗凝藥物代表藥物低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉華,第一個(gè)新型口服抗凝藥物上市距今已多年，,為臨床房顫患者卒中預(yù)防提供新選擇,NOAC,適應(yīng)癥獲批歷程,2013,2012,2014,2015,2011,2010,利伐沙班,中國(guó),SPAF,適應(yīng)癥,達(dá)比加群酯,阿哌沙班,中國(guó),房顫卒中預(yù)防,適應(yīng)癥,中國(guó),髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后,VTE,預(yù)防,中國(guó),髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)

6、后,VTE,預(yù)防,2009,NOAC,：新型口服抗凝藥,中國(guó),DVTx,適應(yīng)癥,2016,2017,中國(guó),PE,適應(yīng)癥,中國(guó),DVTx/PE,適應(yīng)癥,第一個(gè)新型口服抗凝藥物上市距今已多年，為臨床房顫患者卒中預(yù),藥物吸收,代謝,/,排泄途徑,給藥方式,作用靶點(diǎn),注意事項(xiàng),目錄,藥物吸收代謝/排泄途徑給藥方式作用靶點(diǎn)注意事項(xiàng)目錄,a,因子抑制劑,和,IIa,因子抑制劑,*,藥物類(lèi)別,代表藥物,a,因子抑制劑,利伐沙班,/,阿哌沙班,/,依度沙班,IIa,因子抑制劑,達(dá)比加群,*,：目前在中國(guó)上市的兩類(lèi)新型口服抗凝藥物,NOAC,的作用靶點(diǎn)不同,a因子抑制劑和IIa因子抑制劑*藥物類(lèi)別代表藥物a因子

7、抑,a,和,a,因子作用靶點(diǎn)不同,a,因子抑制劑,a,因子抑制劑,強(qiáng)效、可逆性、直接凝血酶抑制劑,通過(guò)特異性阻擋凝血酶活性發(fā)揮抗栓作用,抑制各種狀態(tài)的,Xa,因子，減少凝血酶的生成,保留已形成的凝血酶，以維持正常的止血功能,對(duì)凝血酶凝血以外的其他功能影響較小,抑制,Xa,和,IIa,有何不同？,a和a因子作用靶點(diǎn)不同a因子抑制劑a因子抑制劑強(qiáng)效、,干預(yù),Xa,因子較干預(yù),IIa,因子：更高效,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa,因子,門(mén)控因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,凝血酶原,凝血酶,Xa,是共同凝血途徑的第一步，是凝血瀑布中的關(guān)鍵因子,擴(kuò)增的主要位點(diǎn),抑制,

8、1,分子的,Xa,因子相當(dāng)于抑制,1000,分子的,IIa,因子,無(wú),活性因子,活性因子,轉(zhuǎn)化,催化,摘自,Spyropoulos 2007,干預(yù)Xa因子較干預(yù)IIa因子：更高效TFVIIaIXIXaX,TF,VIIa,IX,IXa,Xa,X,II,IIa,起始,放大,Xa,因子,門(mén)控因子,纖維蛋白原,纖維蛋白,凝血酶原,凝血酶,無(wú),活性因子,活性因子,轉(zhuǎn)化,催化,摘自,Spyropoulos 2007,干預(yù),Xa,因子不影響生理性止血,已經(jīng)形成的凝血酶可發(fā)揮正常的生理性止血的作用,TFVIIaIXIXaXaXIIIIa起始放大Xa因子,Xa,因子抑制劑對(duì)凝血酶生成的抑制更規(guī)則,不會(huì)造成撤藥后

9、凝血酶生成的反跳,IIa,因子抑制劑,Xa,因子抑制劑,Thromb Haemost.2011 Dec;106(6):1076-83,Xa因子抑制劑對(duì)凝血酶生成的抑制更規(guī)則IIa因子抑制劑Xa因,a,因子抑制劑同時(shí)干預(yù),PC,系統(tǒng)的活化,Thromb Haemost.2011 Dec;106(6):1076-83,PC,：蛋白,C,TM,：血栓調(diào)節(jié)蛋白,a因子抑制劑同時(shí)干預(yù)PC系統(tǒng)的活化Thromb Haemo,Xa,因子抑制劑的功能具有特異性,不會(huì)干預(yù),PC,系統(tǒng)的內(nèi)皮保護(hù)、抗炎、抗細(xì)胞凋亡等作用,FIIa,介導(dǎo)活化的,APC,具有多種保護(hù)作用,Thromb Haemost 2014;111

10、:625633,內(nèi)皮完整,內(nèi)皮保護(hù),FIIa,介導(dǎo)的,PAR-1,活化，保持屏障的通透性,穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞骨架，保持血管完整性,抗炎,減少促炎細(xì)胞因子（,IL-6,、,IL-8,、,IL-1,和,TNF-,）表達(dá),減少白細(xì)胞粘附和滲透,減少血管粘附分子表達(dá),減少白細(xì)胞組織因子表達(dá),上調(diào)抗炎性細(xì)胞因子,IL-10,抗細(xì)胞凋亡,下調(diào)促細(xì)胞凋亡基因表達(dá),上調(diào)抗細(xì)胞凋亡基因表達(dá),PAR1,裂解活化,PC,被,FIIa-TM-EPCR,復(fù)合物活化為,APC,APC,促使,FVIIIa,和,FVa,失活,EPCR,：內(nèi)皮細(xì)胞蛋白,C,受體,APC,：活化蛋白,C,PAR1,：蛋白酶活化受體,1,Xa因子抑制劑

11、的功能具有特異性不會(huì)干預(yù)PC系統(tǒng)的內(nèi)皮保護(hù)、,Xa,因子抑制劑具有較寬的治療窗,0,20,40,60,80,100,120,0,50,100,150,200,250,凝血時(shí)間,(s),凝血酶,Xa,因子,酶稀釋度,Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49,抑制,a,因子比抑制,IIa,因子有更廣泛的治療窗，達(dá)到同樣的抗凝效果，,a,因子具有更寬的血藥濃度范圍,Xa因子抑制劑具有較寬的治療窗020406080100120,藥物吸收,代謝,/,排泄途徑,給藥方式,作用靶點(diǎn),注意事項(xiàng),藥物吸收代謝/排泄途徑給藥方式作用靶點(diǎn)注意事項(xiàng),NOACs,的藥理學(xué)特性,藥

12、物吸收,Lancet.2015 Mar 11.pii:S0140-6736(15)60243-4.,中華心血管病雜志血栓循證工作組,.,中華心血管病雜志,.2014;42(5):362-369.,*艾多沙班,(,依度沙班）在中國(guó)尚未上市,6-22%,無(wú)影響,39%,無(wú)影響,進(jìn)食對(duì)吸收的影響,達(dá)比加群,Dabigatran,利伐沙班,Rivaroxaban,阿哌沙班,Apixaban,艾多沙班,Edoxaban,因素指標(biāo),IIa,Xa,Xa,Xa,前體藥物,是,否,否,否,給藥途徑,口服,口服,口服,口服,生物利用度,3-7%,66%,（,100%,食物）,50%,62%,達(dá)到,Cmax(h),

13、1-3,2-4,3-4,1-2,半衰期（,h,）,12-17,5-13,9-14,10-14,腎清除率,80%,35%,27%,50%,肝代謝：包括,CYP3A4,否,是（清除）,是（清除；,minor CYP3A4,contribution,）,極少,H2B/PPI,吸收,-12%-30%,無(wú)影響,無(wú)影響,無(wú)影響,胃腸道不良反應(yīng),消化不良,否,否,否,臨床劑量,150mg,110mg(,歐洲）；,75mg(,美國(guó)）,20mg/15mg/10mg,5mg/2.5mg,60mg/30mg,NOACs的藥理學(xué)特性藥物吸收Lancet.2015,利伐沙班生物利用度高，高效抑制,Xa,因子,利伐沙班生

14、物利用度高，,10mg,口服后生物利用度,100%,，,15mg/20mg,生物利用度,66%,（與食物同服可增加生物利用度，,100%,）,篩選,200000,種化合物，將,5,種主導(dǎo)化合物確定為改良的起點(diǎn)，通過(guò)對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)一種對(duì),Xa,因子高效抑制的化合物,BAY 59-7939,（利伐沙班），其對(duì),Xa,因子具有高度選擇性且吸收極佳,Roehrig,et al,.2005;Perzborn,et al,.2011,利伐沙班生物利用度高，高效抑制Xa因子利伐沙班生物利用度高，,正己烷氨基甲酸酯,親脂性,苯甲脒基,強(qiáng)堿性,水溶性,由于達(dá)比加群生物利用度低,一旦其吸收和排泄受到影響

15、，對(duì)血漿濃度影響較大,達(dá)比加群為前體藥物，生物利用度低,達(dá)比加群的研發(fā)過(guò)程中的,IIa,因子抑制劑親水性強(qiáng)，難以吸收，為了改善這一特性，用正己氨基甲酸酯基團(tuán)置換了原來(lái)苯甲醚基團(tuán)的,H,，從親水性變成了親脂性，增加了吸收，但仍生物利用度低,Drug Metab Dispos.2008 Feb;36(2)_386-99.,正己烷氨基甲酸酯苯甲脒基由于達(dá)比加群生物利用度低達(dá)比加群為前,制劑差異導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)不同,成分：甲磺酸達(dá)比加群酯,制劑：膠囊（,酒石酸顆粒,）,酸性環(huán)境溶解吸收,酒石酸顆粒在胃內(nèi)崩解，瞬間釋放大量酸性物質(zhì)，刺激胃粘膜,無(wú)需考慮胃腸內(nèi)的酸堿值，對(duì)胃腸道的刺激少,成分：利伐沙班,

16、制劑：片劑,不受H2受體拮抗劑和抗酸劑導(dǎo)致的胃內(nèi)pH變化的影響,BLOOD,2012,119(13):3016-3023.,J Thromb Thrombolysis(2014)37:217233.,Clin Pharmacokinet(2014)53:116.,R110,制劑差異導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)不同成分：甲磺酸達(dá)比加群酯酸性環(huán)境,胃內(nèi),pH,值對(duì),NOAC,的影響,當(dāng)達(dá)比加群酯,與,泮托拉唑,聯(lián)合使用時(shí)，達(dá)比加群血藥濃度時(shí)間曲線下面積出現(xiàn)大約,30%,的下降。,利伐沙班,與,奧美拉唑,聯(lián)用時(shí)，未觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。,1.Rivaroxaban SmPC;2.Dabigatran SmPC;,胃內(nèi)pH值對(duì)NOAC的影響當(dāng)達(dá)比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時(shí)，,藥物吸收,給藥方式,作用靶點(diǎn),注意事項(xiàng),代謝,/,排泄途徑,藥物吸收給藥方式作用靶點(diǎn)注意事項(xiàng)代謝/排泄途徑,NOACs,的藥理學(xué)特性,代謝及清除,Lancet.2015 Mar 11.pii:S0140-6736(15)60243-4.,中華心血管病雜志血栓循證工作組,.,中華心血管病雜志,.2014;42(