原發(fā)性骨髓纖維化課件

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3、ck to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth

4、level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,程欣,感染二科,河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院,原發(fā)性骨髓纖維化,Primary Myelofib

5、rosis,程欣原發(fā)性骨髓纖維化Primary Myelofibros,目錄,概述,流行病學(xué),臨床表現(xiàn),實驗室檢查及診斷,預(yù)后,治療,目錄概述,骨髓增生性腫瘤,Myeloproliferative Neoplasms MPN,是分化相對成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病，臨床表現(xiàn)為一系或多系的血細(xì)胞增生，伴肝、脾或淋巴結(jié)腫大，血細(xì)胞減少和,/,或增多、外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、骨髓纖維化和髓外造血。,慢性粒細(xì)胞白血病,Chronic Myelocytic Leukemia CML,真性紅細(xì)胞增多癥,Polycythemia vera PV,原發(fā)性血小板增多癥,Prim

6、ary Thrombocytosis ET,原發(fā)性骨髓纖維化,Primary Myelofibrosis PMF,JAK2-V617F,突變,PV,患者中檢出率,95%98%;,ET,和,PMF,患者中檢出率,50%60%,。,繼發(fā),MF,骨髓增生性腫瘤 Myeloproliferative N,JAK-STAT,信號途徑,JAK-STAT信號途徑,在修訂的,2008 WHO,分類系統(tǒng)中，有無,JAK2,突變成為,MPN,主要的診斷指標(biāo)。,如果,JAK2,突變陽性，血紅蛋白增加，骨髓紅系細(xì)胞明顯增生可以診斷,PV,，即使血紅蛋白低于以往,WHO,規(guī)定的指標(biāo)值，但卻持續(xù)超過正常值,20g/L,的

7、,PV,也可以確診。,如果,JAK2,突變陽性，血小板持續(xù)大于,45010,9,/L,骨髓巨核細(xì)胞增生，可以診斷,ET,。,MPN,分類,2008 WHO,分類系統(tǒng),在修訂的2008 WHO分類系統(tǒng)中，有無JAK,原發(fā)性骨髓纖維化,基本特征：,不明原因骨髓彌漫性纖維組織和骨質(zhì)增生，伴髓外造血。,基本機制：,增生血細(xì)胞（巨核細(xì)胞）釋放,PDGF,、,TGF-,刺激成纖維細(xì)胞分裂和增殖。,特有表現(xiàn)：,PMF,是造血細(xì)胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴結(jié)髓樣化生不是,PMF,發(fā)生后的代償現(xiàn)象，是本病特有表現(xiàn)。,分期及進展特點：,PMF,按疾病進展分為纖維化前期和纖維化期。,PMF,可與其他類型,MPN

8、,相互轉(zhuǎn)化,晚期骨髓衰竭,少數(shù)轉(zhuǎn)化為急性白血病。,原發(fā)性骨髓纖維化基本特征：,克隆性造血祖細(xì)胞（巨核系）異常增生,巨核成熟障礙,在骨髓大量死亡,釋放,PDGF TGF-,EGF,纖維母細(xì)胞分裂增殖 分泌膠原,膠原蛋白在骨髓基質(zhì)過度沉積,MF,克隆性造血祖細(xì)胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙在骨髓大量死亡,流行病學(xué),發(fā)病率：少見，年發(fā)病率,0.6-1.3/100000,，美國發(fā)病率為,1.5/10,萬。男女發(fā)病率相似。,中位生存時間：,3.5-5.5,年，約,10,一,15,的患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病。,發(fā)病年齡：,50-70,歲（中位年齡,65,歲）少數(shù)病例會出現(xiàn)幼小兒童。,病因：不明,與接觸苯

9、或電離輻射有關(guān),某些病例呈常染色體隱性遺傳趨勢。,流行病學(xué)發(fā)病率：少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，,臨床表現(xiàn)：癥狀,多見于,40,歲以上的中老年人，中位年齡,60,歲。,起病緩慢、隱匿，早期可無癥狀（,30%,），,30%,患者確診時無臨床表現(xiàn)。,早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。,進展期和晚期：多數(shù)患者出現(xiàn)心悸、氣促、出血、骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周圍炎或脾梗死時出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚至劇痛。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。因肝及門靜脈血栓形成，可導(dǎo)致門

10、靜脈高壓癥。,臨床表現(xiàn)：癥狀多見于40歲以上的中老年人，中位年齡60歲。,臨床表現(xiàn)：體征,皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅硬、表面光滑、無觸痛。肝臟輕度或中度腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。,巨脾是本病突出體征之一：增大速度約為,1cm/,年。,臨床表現(xiàn)：體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅硬、表,原發(fā)性骨髓纖維化課件,實驗室檢查,血常規(guī)：正細(xì)胞正色素性貧血；,脾功能亢進，紅細(xì)胞破壞；,網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在,0.020.05,之間。,血涂片：紅細(xì)胞形態(tài)大小不一 畸形（淚滴樣及多染性）。外周血中有幼粒,-,幼紅細(xì)胞（,70%-90%,）；白細(xì)胞數(shù)增多或正常，但很

11、少超過,50 10,9,/L,以上，以成熟粒細(xì)胞為主，可見中幼及晚幼粒細(xì)胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細(xì)胞。,約,70%,患者的血涂片中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。,血小板高低不一,(30%PLT),；,功能往往有缺陷。,無,Ph,染色體，無,bcr/abl,融合基因。,晚期血小板和白細(xì)胞減少。,骨髓干抽；有巨核細(xì)胞增殖和異型性，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無網(wǎng)狀纖維增多，巨核細(xì)胞的改變必須伴有骨髓有核細(xì)胞增多，且呈粒系細(xì)胞增殖而紅系細(xì)胞常減少（即纖維化前期的細(xì)胞期）。,骨髓活檢可見大量網(wǎng)狀纖維組織，非均勻一致的纖維化改變。,實驗室檢查血常規(guī)：正細(xì)胞正色素性貧血；脾功能亢進，紅細(xì)胞破壞,淚

12、滴樣紅細(xì)胞,淚滴樣紅細(xì)胞,實驗室及影像學(xué)檢查,脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細(xì)胞、各階段粒細(xì)胞、中幼紅細(xì)胞、晚幼紅細(xì)胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。,肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見到幼稚紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞，幼稚粒細(xì)胞在肝脈區(qū)多見。,CT/X,線：骨質(zhì)硬化,JAK2,基因突變：,JAK2-V617F,突變，,12,號外顯子突變,生化檢查：血清堿性鱗酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、維生素,B12,可增高。血沉可輕度增快，基礎(chǔ)代謝率可增高。,實驗室及影像學(xué)檢查脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓,脾組織的髓外造血，巨核細(xì)胞易見,骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇變形，不成

13、熟的造血干細(xì)胞進入竇內(nèi)，隨血流進入外周血，種植在髓外造血部位。,脾組織的髓外造血，巨核細(xì)胞易見 骨髓纖維化導(dǎo)致骨髓竇,骨髓病理分期,A.,早期（,全血細(xì)胞增生期）：,造血細(xì)胞,70%,，伴輕度纖維組織增生,B.,中期（,骨髓萎縮纖維化）：,造血細(xì)胞（以巨核細(xì)胞多見）,30%,，纖維組織,50-60%,，纖維增生，骨小梁增加,C.,晚期（,骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化）：,骨小梁,30%,，造血細(xì)胞大量減少，僅有大量巨核細(xì)胞,歐洲骨髓纖維化分級共識標(biāo)準(zhǔn),分級,標(biāo)準(zhǔn),MF-0,散在線性網(wǎng)狀纖維，無交叉，相當(dāng)于正常骨髓,MF-1,疏松的網(wǎng)狀纖維，伴有很多交叉，特別是血管周圍區(qū),MF-2,彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維

14、增多，伴有廣泛交叉，偶而僅有局灶性膠原纖維和,/,或局灶性骨硬化,MF-3,彌漫且濃密的網(wǎng)狀纖維增多，伴有廣泛交叉，有粗膠原纖維束，常伴有顯著的骨硬化,骨髓病理分期A.早期（全血細(xì)胞增生期）：造血細(xì)胞70%，伴,骨髓病理分期,骨髓病理分期,PMF WHO 2008,診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷需符合,3,條主要標(biāo)準(zhǔn)和,2,條次要標(biāo)準(zhǔn),主要標(biāo)準(zhǔn),有巨核細(xì)胞增殖和異型性,a,，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維增生，或如無網(wǎng)狀纖維增多，巨核細(xì)胞的改變必須伴有骨髓有核細(xì)胞增多，且呈粒系細(xì)胞增殖而紅系細(xì)胞常減少（即纖維化前期的細(xì)胞期）。,不符合真性紅細(xì)胞增多癥,b,、,BCR-ABL+,慢性粒細(xì)胞白血病,c,、骨髓增生異常綜

15、合征,d,或其他髓系腫瘤的,WHO,診斷標(biāo)準(zhǔn)。,有,JAK2V617F,或其他克隆性標(biāo)志（如,MPL515W L/K,），或無克隆性標(biāo)志，應(yīng)無證據(jù)表明骨髓纖維化或其他改變是繼發(fā)于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛細(xì)胞白血病或其他淋系腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患,e,。,次要標(biāo)準(zhǔn),外周血涂片有幼粒、幼紅細(xì)胞。,血清乳酸脫氫酶水平增高。,貧血,f,。,脾臟腫大,f,。,a,小到大的巨核細(xì)胞伴有核,/,漿比異常和深染的球形或不規(guī)則分葉的細(xì)胞以及密集成簇。,b,要求在血清鐵蛋白減低的情況下，鐵恢復(fù)治療不能使血紅蛋白升高到真性紅細(xì)胞增多癥的范圍，排除真性紅細(xì)胞增多癥是依據(jù)血紅蛋白和紅

16、細(xì)胞壓積水平，不需要測量紅細(xì)胞容積。,c,需要,BCR-ABL,陰性,d,需要沒有紅系和粒系發(fā)育異常,e,合并反應(yīng)性骨髓纖維化狀況的患者，并不排除,PMF,f,異常的程度可能是邊界性的或是明顯的,PMF WHO 2008 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷需符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)和2,PMF WHO 2014,診斷標(biāo)準(zhǔn),PMF WHO 2014 診斷標(biāo)準(zhǔn),2015專家共識建議的治療方案,貧血治療：糖皮質(zhì)激素、雄激素、,EPO,、沙利度胺。,脾大治療：羥基脲、脾臟照射、脾切除,。,JAK2,抑制劑：蘆可替尼。,異基因造血干細(xì)胞移植。,干擾素治療,治療機理：抑制,增生巨核細(xì)胞釋放,PDGF,、,TGF-,。,治療方案：干擾素,-2b 300,萬單位 皮下注射,3/,周,聯(lián)合沙利度胺,100-200mg,口服,1/,晚,。,2015專家共識建議的治療方案貧血治療：糖皮質(zhì)激素、雄激素、,病例特點,流行病學(xué)資料：老年女性，,61,歲，邯鄲人，農(nóng)民，久居當(dāng)?shù)亍?慢性病程。,癥狀：腹脹、納差,3,年，加重,2,個月。,體征：消瘦，巨脾，肝大。,既往史：體健。,個人史：無特殊，不嗜煙酒。,家族史：無特殊。,病例特點流行病學(xué)資料：