阿爾茲海默病臨床進(jìn)展

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1、阿爾茲海默?。ˋD）是在老年人中引起癡呆的最常見的病因，是一種常見的、伴有漸進(jìn)性記憶力衰退的神經(jīng)變性疾病。生物標(biāo)志物是一種可靠的AD診斷和鑒別其他疾病的指標(biāo)。通過本課程學(xué)習(xí)，您將能明確什么是生物標(biāo)記物，以及各種生物標(biāo)記物在診斷AD中的作用。 一、阿爾茲海默病概述 世界上報(bào)道的第一例 AD 患者，其臨床表現(xiàn)以進(jìn)行性、退行性大腦認(rèn)知、識(shí)別功能障礙為特征，記憶力減退并伴隨個(gè)性和行為的改變，最終發(fā)展為癡呆。 研究發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默病的大腦具有主要病理特征有，一是在大腦皮質(zhì)和海馬的細(xì)胞外形成大量的不溶性的淀粉樣蛋白（ -amyloid ，A ）沉積 , 成為老年斑主要成份（ senile plaque

2、s ， SP ）；二是在大腦皮質(zhì)和海馬的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)形成以 tau 蛋白（ tau proteins ）為主要成份的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（ neurofibrillary tangle ，NFT ）。另外，還可以看到神經(jīng)突觸的丟失和膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，神經(jīng)元的死亡也相繼發(fā)生。尸檢可見大腦明顯萎縮、腦室擴(kuò)大和大腦重量減輕。 該病發(fā)病的真正原因至今仍不完全明了，發(fā)病機(jī)理的理論有很多假說。對(duì)其相關(guān)發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)因子的研究也有很多報(bào)道。臨床診斷基本是依據(jù)國(guó)外一些通用指標(biāo)、相關(guān)量表、臨床癥狀、影像學(xué)檢查等，但 AD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是尸檢。 該病給患者、家屬、護(hù)理人員和社會(huì)健康管理系統(tǒng)造成了很大的負(fù)擔(dān)。雖然整個(gè)社

3、會(huì)和制藥公司投入了大量的科研努力，但是針對(duì)這種疾病的治療方法很少得到患者和醫(yī)院的認(rèn)可。臨床上面臨的問題是：一般較長(zhǎng)時(shí)間不能確診，而一旦診斷明確之后患者的認(rèn)知狀況已經(jīng)嚴(yán)重受損，確診后的治療效果有限，藥物逆轉(zhuǎn)的可能性很??；治療進(jìn)程緩慢而且缺乏明確的評(píng)價(jià)指標(biāo)，而且患者到醫(yī)院診治的愿望和治療的依從性很差。造成這種情況的原因主要是臨床上沒有針對(duì)疾病的早期診斷方法。另外對(duì)疾病的進(jìn)程和藥物干預(yù)效應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)不清晰，而且由于這種檢測(cè)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于患者病理上的發(fā)生和發(fā)展，還嚴(yán)重地影響了藥物的開發(fā)。臨床實(shí)踐表明，有效的早期診斷方法才是提高臨床治療的關(guān)鍵因素，而生物標(biāo)志物作為早期診斷的工具是近年來發(fā)展最為迅速的研究領(lǐng)域

4、之一。 二、什么是生物標(biāo)志物 生物標(biāo)志物是供臨床上使用的、能測(cè)定現(xiàn)有阿爾茲海默病狀態(tài)及其變化的生物學(xué)的指標(biāo)。目前用于阿爾茲海默病早期診斷的生物指標(biāo)包括用生化學(xué)方法來檢測(cè)體液的或大腦活動(dòng)的測(cè)量，或用 MRI 、 PET 測(cè)定大腦相關(guān)區(qū)域體積或代謝變化。 （一）化學(xué)生物標(biāo)志物 可以分為三類： 1. 遺傳學(xué)標(biāo)志物：例如 amyloid precursor protein (APP) 、早老蛋白 presenilin-1, and presenilin-2 突變的類型等。根據(jù)國(guó)際疾病分類第 10 版 ICD-10 (International Classification of Diseas

5、es, 10th revision) ，可以將 AD 分為早發(fā)型和晚發(fā)型兩類， 65 歲以前發(fā)病者稱為早發(fā)型 AD （或常常是家族性 AD ）， 65 歲以后發(fā)病者為晚發(fā)型 AD （或散發(fā)性 AD ），當(dāng)然也有例外。這兩類都與年齡、家族史等危險(xiǎn)因素有關(guān)。有臨床資料表明，早發(fā)型 AD 是阿爾茲海默病中較少見類型，占總發(fā)病人數(shù)比例小于 10 ％。用檢測(cè)突變基因來預(yù)測(cè)疾病在罕見的家族型阿爾茲海默病很有價(jià)值，但是對(duì)于追蹤疾病進(jìn)程或評(píng)價(jià)藥物治療的干預(yù)效果方面基本沒有什么用處；遺傳學(xué)標(biāo)志物對(duì)于最常見的散發(fā)性的疾病類型的評(píng)價(jià)基本也是沒有什么作用的。 2. 遺傳易感因子：載脂蛋白 e4 等位基因 (APOE

6、) 載脂蛋白（ apolipoproteins ）是一組脂質(zhì)結(jié)合蛋白，在多個(gè)器官中都有合成。載脂蛋白 E（ ApoE ）基因是多態(tài)性基因，位于第19號(hào)染色體上，有三個(gè)主要基因亞型， ApoE2 ，ApoE3 ，ApoE4 。通過限制性酶切多肽酶分析的方法，可以確定每一個(gè)體的基因型。對(duì)阿爾茲海默病的患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，ApoE4 基因攜帶者，其大腦海馬組織中的神經(jīng)變性改變及 Aβ 堆積的嚴(yán)重程度較其他基因型攜帶者都更為顯著。針對(duì)晚發(fā)阿爾茲海默病患者的神經(jīng)病理研究顯示，攜帶一個(gè)或兩個(gè) ApoE4 基因的患者大腦皮層和大腦血管中都明顯有更多的 Aβ 沉積。ApoE 基因型對(duì)于散發(fā)性阿爾茲海默病是一個(gè)

7、很強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)因子，也可以預(yù)測(cè)早期的阿爾茲海默病患者的臨床癡呆的較早的發(fā)作。但是，有載脂蛋白 e4 等位基因的存在并不能確認(rèn)受試者患有阿爾茲海默病，沒有載脂蛋白 e4 等位基因的存在也不能排除患有阿爾茲海默病。因此，載脂蛋白 e4 等位基因的測(cè)定不能作為散發(fā)性阿爾茲海默病的診斷指標(biāo)。 3. 生物標(biāo)志物：狀態(tài)性的指示劑，可以表明在測(cè)定的時(shí)候受試者患有或者沒有阿爾茲海默?。灰虼?，是一種可以檢測(cè)散發(fā)性的阿爾茲海默病（或許也可以適用于對(duì)家族型阿爾茲海默?。┻M(jìn)行診斷的工具。 （二） ANDI 2004 年美國(guó) NIA 和 NIH 啟動(dòng)一個(gè)研究項(xiàng)目是 ADNI ，該研究自 2005 年以來在全美阿爾

8、茲海默病研究范圍內(nèi)投資已經(jīng)超過 1 億美元。這項(xiàng)行動(dòng)計(jì)劃采用縱向的、多中心方法，以同樣標(biāo)準(zhǔn)取得AD 、MCI 和健康對(duì)照老年受試者生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。開發(fā)能確定早期診斷及病程發(fā)展指標(biāo)的最好的方法，希望能識(shí)別有高風(fēng)險(xiǎn)的 MCI 前期個(gè)體。同時(shí)根據(jù)臨床和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，驗(yàn)證一系列的理論假設(shè)。這項(xiàng)研究代表至今以來最具體的努力以開發(fā)精確的診斷 AD 生物標(biāo)志物。 （三） 輕度認(rèn)知功能障礙（ MCI ） 1997 年，Peterson 建立了 MCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特指有輕度記憶或認(rèn)知損害但達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者與相同年齡和教育程度者比較，存在記憶、學(xué)習(xí)和注重力障礙，常伴隨智能衰退，但總體認(rèn)知功能和日

9、常生活能力正常。 ADNI 將 MCI 分成早期和晚期，希望能鑒別更早期，甚至臨床癥狀前期。如何將他們從 MCI 早期人群中特異性地、準(zhǔn)確地分辨出來，是早期診斷阿爾茲海默病的成敗關(guān)鍵。ADNI 在征集受試者入組時(shí)選用了許多量表。 目前的研究表明，阿爾茲海默病在神經(jīng)生物學(xué)方面的發(fā)展是在多位點(diǎn)、復(fù)雜的水平上影響并損傷了腦的生理和功能。用傳統(tǒng)的量表或功能評(píng)價(jià)表來診斷 AD ，雖然是準(zhǔn)確的，但大多已經(jīng)到了 AD 發(fā)病的較晚階段。當(dāng)我們把治療的時(shí)機(jī)瞄準(zhǔn)在早期階段或癥狀前期階段時(shí)，使用傳統(tǒng)方法很難提供有用的信息。 ADNI 項(xiàng)目的研究人員根據(jù)體液樣本或者神經(jīng)成像學(xué)的研究，提出很多體內(nèi)生物標(biāo)識(shí)物來檢驗(yàn)

10、當(dāng)前疾病狀況，結(jié)合其它手段，例如 CSF 、 3T MRI 和 PET （ PIB,AV45 示蹤劑）數(shù)據(jù)聯(lián)合分析的方法，才能有希望將診斷的窗口推向早期。 初步的研究表明，用 CSF 檢測(cè)腦脊液（ CSF ）樣本中的 Aβ42 ， tau 和 tau 在 181 位的磷酸化（ P-tau ）的生物水平；可更早期一些評(píng)價(jià) MCI ，正電子成像術(shù)（ PET ）對(duì)淀粉樣沉積以及葡萄糖代謝的成像；以及對(duì)腦部組織容積變化的結(jié)構(gòu)磁共振成像（ MRI ）也能較早地評(píng)價(jià)。 盡管所做工作包括血清和腦脊液（ CSF ）樣本中的 Aβ42 ，tau 和 tau 在 181 位的磷酸化（ P-tau ）的生物水平

11、，正電子成像術(shù)（ PET ）對(duì)淀粉樣沉積以及葡萄糖代謝的成像，以及對(duì)腦部組織容積變化的結(jié)構(gòu)磁共振成像（ MRI ），但神經(jīng)影像學(xué)裝置和人力使用均很昂貴，不是任何地方都有條件做。因此促進(jìn)開發(fā)更方便、可靠的生物標(biāo)志物和其他實(shí)用的神經(jīng)診斷方法很有必要。 三、什么是適合臨床使用的理想的生物標(biāo)志物 在臨床實(shí)踐中應(yīng)用生物標(biāo)志物將能達(dá)到什么目的？理想的生物標(biāo)志物的特點(diǎn)是什么？ 生物標(biāo)志物主要目的是在臨床上能對(duì)阿爾茲海默病診斷、鑒別診斷、監(jiān)控疾病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和評(píng)價(jià)藥物的治療效果。生物標(biāo)志物應(yīng)當(dāng)是一種可靠的診斷和鑒別其他疾病的指標(biāo)。臨床實(shí)踐中應(yīng)用將能達(dá)到下述目的： (1) 更迅速、準(zhǔn)確地診

12、斷散發(fā)性的阿爾茲海默?。?(2) 能夠?qū)⒛切┚哂胁煌Y狀的、混亂思維的認(rèn)知障礙的、常規(guī)方法很難診斷的阿爾茲海默病患者診斷清楚；(3) 能夠監(jiān)控發(fā)展過程、嚴(yán)重程度和治療干預(yù)效果的評(píng)價(jià)； (4) 預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)的 MCI ； (5) 臨床試驗(yàn)可鑒別那些非 AD 癡呆患者； (6) 相對(duì)經(jīng)濟(jì)。 世界范圍內(nèi)比較公認(rèn)適合臨床使用的理想的生物標(biāo)志物特點(diǎn)是使用這樣的原則：世界范圍內(nèi)可靠的 AD 生物標(biāo)志物開發(fā)的要求是根據(jù)美國(guó)阿爾茲海默協(xié)會(huì)和國(guó)家老齡研究所‘ AD 分子和生物化學(xué)標(biāo)志物協(xié)議報(bào)告’的原則進(jìn)行的（老年神經(jīng)生物學(xué)雜志， 1998 年發(fā)表）。 理想的生物標(biāo)志物特點(diǎn)：(1) 能反映阿爾茲海默病中樞神經(jīng)系

13、統(tǒng)病理生理變化的基本方面；(2) 表明阿爾茲海默病真實(shí)現(xiàn)狀情況而不僅僅是預(yù)測(cè)增加的風(fēng)險(xiǎn)； (3) 高度敏感性和特異性（大于 80% ）； (4) 有效診斷早期或臨床前期的阿爾茲海默??； (5) 監(jiān)控疾病的嚴(yán)重性或進(jìn)展速率； (6) 能檢測(cè)治療干預(yù)措施的效率； (7) 非侵入性、經(jīng)濟(jì)、易于實(shí)施； (8) 生物標(biāo)志物有效性應(yīng)由至少由另一個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證過，其鑒別阿爾茲海默病的準(zhǔn)確性不僅僅由認(rèn)知健康的對(duì)照受試者證實(shí)，而且也需經(jīng)過各種非阿爾茲海默病癡呆患者的鑒別診斷所證實(shí)。 四、當(dāng)前有何生物標(biāo)志物可用于臨床診斷 （一） CSF 中的 Aβ1-42 腦脊液 (Cerebro-Spinal F

14、luid ，CSF) 為無色透明的液體，產(chǎn)生于腦室中的脈絡(luò)叢，充滿在各腦室、蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓中央管內(nèi)。與血漿和淋巴液的性質(zhì)相似。腦脊液的流動(dòng)從兩個(gè)側(cè)腦室脈絡(luò)叢產(chǎn)生、經(jīng)室間孔流入第三腦室，（經(jīng)中腦導(dǎo)水管流入）第四腦室并（經(jīng)第四腦室的正中孔和外側(cè)孔）流入腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔。因?yàn)槟X脊液直接與腦神經(jīng)系統(tǒng)的脈絡(luò)叢相連，因此腦細(xì)胞的生化變化可通過對(duì)腦脊液的分析直接反映出來，從研究方面來說，是比較理想的檢測(cè)標(biāo)本。 關(guān)于腦脊液，以下說法錯(cuò)誤的是（） A. 腦脊液為無色透明的液體 B. 產(chǎn)生于腦室中的脈絡(luò)叢 C. 不能流入第四腦室 D. 與血漿和淋巴液的性質(zhì)相似

15、 正確答案：C 解析：腦脊液為無色透明的液體，與血漿和淋巴液的性質(zhì)相似。腦脊液的流動(dòng)從兩個(gè)側(cè)腦室脈絡(luò)叢產(chǎn)生、經(jīng)室間孔流入第三腦室，經(jīng)中腦導(dǎo)水管流入第四腦室，并經(jīng)第四腦室正中孔和外側(cè)孔流入腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔。所以答案選C 為什么要測(cè)定 Aβ ？ Aβ 是 APP 經(jīng)蛋白酶水解后產(chǎn)生的物質(zhì)，主要有兩種形式，一種是 40 個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白片斷，稱之為 Aβ40 ，一種是由 42-43個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白片斷，稱為 Aβ42 。研究發(fā)現(xiàn)， Aβ42 相對(duì)于 Aβ40 ，具有更強(qiáng)的聚集能力以及更易形成 SP 。對(duì) Amyloid 片段檢測(cè)可能成為阿爾茲海默病生物標(biāo)志物的方法，因?yàn)槠渲苯臃?/p>

16、映了已知的阿爾茲海默病大腦病理生理過程，又因?yàn)榕c老年斑的形成 (senile plaque formation) 相關(guān)。有許多實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)證實(shí)了有異常低的 amyloid Aβ1-42 肽的片段在散發(fā)性阿爾茲海默病患者和 一些 MCI 患者 CSF 中出現(xiàn)。在 CSF 中降低，在血中相對(duì)較高。 鑒別阿爾茲海默病與健康認(rèn)知同年齡組的研究的敏感性和特異性分別為 80% 和 90%, 但是這種檢測(cè)方法的特異性在鑒別阿爾茲海默病與其他類型的癡呆患者的研究中是相當(dāng)?shù)牡偷?。例?, 在一項(xiàng)涉及了 150 例阿爾茲海默病 , 100 例正常老年對(duì)照組 (NEC), and 79 例非 - 阿爾茲海默病癡呆的

17、多中心的實(shí)驗(yàn)研究中， CSF Aβ1-42 在鑒別阿爾茲海默病與正常對(duì)照和其他癡呆疾病的敏感性較高，但特異性不高 , 這是因?yàn)?CSF Aβ1-42 在其他變性或非變性性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括路易體癡呆 Lewy body dementia (LBD), Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), 多器官萎縮和肌營(yíng)養(yǎng)不良性側(cè)索硬化 (ALS) 均也可能降低。 血漿中的 β-amyloid 1-42 (Aβ1-42) 水平增加已經(jīng)由幾例家族性阿爾茲海默病的嫡親親屬檢查所證實(shí)。但是這些家庭僅代表阿爾茲海默病患者總數(shù)中很小一部分的有遺傳疾病的亞型。對(duì)總 Aβ peptide,

18、Aβ1-40, 或可溶性 APPα/β 濃度在 CSF 或血液中的檢查尚未證明對(duì)散發(fā)性阿爾茲海默病診斷的效果。 （二） CSF總tau AD 的另一主要病理特征之一是 tau 蛋白的改變。tau 蛋白是低分子量的微管相關(guān)蛋白，主要分布在神經(jīng)軸突，可促進(jìn)并穩(wěn)定微管聚合，維持正常的神經(jīng)元軸突轉(zhuǎn)運(yùn)，是細(xì)胞骨架，具有穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞、輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的作用。 若 tau 蛋白被異常磷酸化或糖基化，可降低其與微管的結(jié)合能力， 極易形成雙螺旋纖維絲，進(jìn)而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng)細(xì)胞功能。 在阿爾茲海默病患者的 CSF 中，總 tau 蛋白 (t-tau) 是濃度增加的。 2003 年， Blennow

19、 和 Hampel 總結(jié)了 CSF t-tau data ，進(jìn)行了多于 4000 例阿爾茲海默病患者和對(duì)照組研究，使用了最為常用的 t-tau 的 2 個(gè)方法。總的來看，這 2 種方法診斷阿爾茲海默病的敏感性和特異性為 80% 和 90%( 類似于 CSF A β 1-42) 。盡管 CSF t-tau 鑒別阿爾茲海默病與正常對(duì)照組有較高的準(zhǔn)確性，但是在鑒別阿爾茲海默病與其他類型的癡呆患者的研究也是相當(dāng)?shù)偷?。診斷區(qū)分阿爾茲海默病與其他類型癡呆的特異性為 57% ，與尸檢確診結(jié)果所比，準(zhǔn)確率為 69% 。 （三） CSF中的磷酸化-tau 通過使用不同的磷酸化tau (p-tau) 的亞型的

20、抗體，很多實(shí)驗(yàn)室都看到了高度磷酸化的 tau 在阿爾茲海默病在 CSF 中有明顯的增加，這是與 NEC 相比而言，更重要的是與那些有其他癡呆疾病和非癡呆神經(jīng)疾病的患者相比而言。因此，與t-tau相反，CSFp-tau水平的增高可能將阿爾茲海默病與 FTD 鑒別開來，也可與血管性癡呆，LBD，Parkinsons disease(PD)，ALS，急性中風(fēng) , 抑郁和精神病 schizophrenia 區(qū)別。 p-tau 是形成神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要物質(zhì)，已有 ELISA 方法可以對(duì)許多個(gè)磷酸化位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。有研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中 p-tau231 鑒別 AD 和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靈敏度為 85% ，

21、特異性為 97% ，通過對(duì) p-tau199 和 p-tau181 的檢測(cè)也可以得到類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 Boban 等對(duì) AD 和血管性癡呆患者腦脊液中 t-tau, p-tau199 and p-tau181 水平進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示這三種標(biāo)記物在 AD 患者中明顯高于血管性癡呆及健康對(duì)照組，但在區(qū)分 AD 患者和血管性癡呆方面， t-tau 、 p-tau199 的特異性則比 p-tau181 更強(qiáng)。 Ringman 等則對(duì)家族性 AD 及其對(duì)照組腦脊液 t-tau 、 p-tau181 水平進(jìn)行了比較，研究結(jié)果表明兩者水平升高是癥狀前 AD 的靈敏指標(biāo)。有研究證實(shí)， p-tau 可鑒定 M

22、CI 患者中潛在的 AD 患者。對(duì)于非特異性腦損傷如急性腦卒中， p-tau 含量不會(huì)如 t-tau 般升高，這更說明 p-tau 對(duì)神經(jīng)纖維纏結(jié)形成的特異性，作為 AD 和其他疾病的鑒別診斷， p-tau 有更高的靈敏度和特異性。 （四） CSF Aβ1-42 和 p-tau 聯(lián)合測(cè)定 既然用單一的指標(biāo)來檢驗(yàn)有不確定性，人們就開始想到用聯(lián)合方法來檢測(cè)以增進(jìn)準(zhǔn)確性。聯(lián)合檢測(cè)的陽性和陰性的預(yù)測(cè)值準(zhǔn)確率大約為 90% 和 95% 。 Aβ 和 tau 測(cè)定的真正意義是什么？CSF Aβ1-42 反映的是疾病的階段（當(dāng)水平不斷下降是作為疾病持續(xù)時(shí)間段的表現(xiàn)）；而 t-tau 和 p-tau 反

23、映了疾病過程的強(qiáng)弱程度 ( 高水平CSF 意味著疾病進(jìn)程進(jìn)一步發(fā)展了 ) 。同時(shí) CSF Aβ1-42 減少的水平和 tau 升高的水平可以與 APOE e4 基因類型相聯(lián)系 , 盡管是否和在何種程度的上，遺傳學(xué)數(shù)據(jù)可以與 CSF 的標(biāo)志物一起來考慮分析仍然不夠清晰，重要的是， CSF 中 tau 的增高和 CSFAβ1-42 下降在 MCI 患者中可能可以預(yù)測(cè)早期向阿爾茲海默病轉(zhuǎn)化，其敏感性與特異性范圍為 83%-90% 。組合型的使用標(biāo)志物顯示了能在有記憶障礙的和無記憶障礙的 MCI患者，在一個(gè) 3 年期追蹤研究，來鑒別‘非進(jìn)展指標(biāo)’，對(duì)區(qū)分老年人 - 阿爾茲海默病前期的 MCI與焦慮 /

24、 抑郁可能有幫助。 （五） 尿AD7C-神經(jīng)纖絲蛋白（ neuronal thread protein ） 該產(chǎn)品意圖用高度敏感性和特異性來區(qū)分 AD 和正常對(duì)照，在轉(zhuǎn)染的神經(jīng)細(xì)胞研究中該蛋白質(zhì)可以誘導(dǎo)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)，可以非特異性地反映阿爾茲海默病的病理發(fā)生，然而，對(duì)其的測(cè)定需要在做免疫測(cè)定之前先進(jìn)行很好的蛋白純化。 NYMOX 的這一發(fā)現(xiàn)仍然在等待其他獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室的驗(yàn)證。 2005 年的 7 月， FDA 否決了將 AD 7C -NTP 作為 AD 神經(jīng)學(xué)診斷的方法的申請(qǐng)，指出了該產(chǎn)品在不同的診斷組別中，其數(shù)值有太多的重疊，另外數(shù)據(jù)缺乏尸檢證實(shí)，是一個(gè)有爭(zhēng)議的臨床診斷工具。 五、有前景的

25、在研生物標(biāo)志物有哪些 現(xiàn)有的臨床生物標(biāo)志物有很明顯的長(zhǎng)處和短處，但有哪些新產(chǎn)品我們可以期待和關(guān)注？ （一）血小板 APP 比值 血液中血小板含有許多與大腦中同樣的 APP 、amyloid-分解酶，血液中血小板也產(chǎn)生小量的來自 APP 的 Aβ 。有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)記錄到在AD與正常人和非AD癡呆患者相比，有130-kd APP isoform:110-kd APP isoform 比值降低。在一項(xiàng)對(duì)于 85 名可能的 AD 患者和 95 名健康人的神經(jīng)對(duì)照組研究中，AD 患者血小板 APP 比值正確率為：敏感性為 88.2% 和特異性為 89.4% ?？梢灶A(yù)測(cè)從 MCI

26、到 AD 的轉(zhuǎn)化。 還有的研究提供了血小板 APP 比值與較嚴(yán)重的 AD 癡呆相關(guān)，有意思的是，至少有 3 份報(bào)告報(bào)道了在經(jīng)過了膽堿脂酶抑制劑治療后，AD 患者的血小板 APP 比值是正常的。提示血小板 APP 比值可能作為一個(gè)干預(yù)治療效果評(píng)定的分子指示劑。它的不足方面包括血小板 APP 亞型比值測(cè)定時(shí)是通過 WESTERN 跑帶走膠密度進(jìn)行的，需要人工要求較高、相對(duì)昂貴技術(shù)，不是精確的定量，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)、不能高通量處理標(biāo)本等。 （二）在 CSF 和尿中的 F2-isoprostanes F2-isoprostanes 是一種脂類過氧化物的特異性的物質(zhì)，已經(jīng)有報(bào)道在散發(fā)性 A

27、D 和 MCI 患者的 CSF ，血漿和或尿液中比正常對(duì)照組濃度增高。在最近的一項(xiàng)小的實(shí)驗(yàn)中，與那些單獨(dú)用 Aβ1-42/tau 使用的測(cè)定來比， CSF 中的 isoprostane 數(shù)據(jù)增高有助于鑒別 probable AD 與正常和非 AD 癡呆。 （三）檢測(cè)血液中Aβ水平行不行呢？ 盡管 Aβ水平在血漿中濃度大約是腦脊液 1% 左右，仍然可以進(jìn)行分析。目前主要是借助ELISA 方法進(jìn)行分析。 Mehta et al 分析了 78 例 AD 患者和 61 例對(duì)照者血漿中 Aβ40 ，發(fā)現(xiàn) AD 患者組 Aβ40 水平顯著高于對(duì)照組。Ertekin-Taner 等證實(shí)在晚發(fā) AD 家系

28、中同樣存在與早發(fā) AD 家系中相似的因常染色體突變引起的血漿中 Aβ 水平升高。然而大多數(shù)研究表明，AD 患者組和對(duì)照組血漿 Aβ40 或 Aβ42 水平并無顯著性差異，不具備早期診斷 AD 的價(jià)值 (Lopez et al. 2008) 。橫向分析如上述，然而縱向研究發(fā)現(xiàn)，血漿中Aβ42水平升高可作為AD患病的危險(xiǎn)因子 (Ringman et al. 2008) 。有研究 (Locascio et al. 2008) 證實(shí)Aβ42水平在家族性AD患者血漿中最初升高，隨著疾病進(jìn)程出現(xiàn)降低現(xiàn)象，因此 Aβ42 水平的變化要早于臨床癥狀的發(fā)生。這些頗有爭(zhēng)議的研究結(jié)果預(yù)示血漿中的 A b 水平是否具

29、有臨床價(jià)值，如何實(shí)現(xiàn)臨床價(jià)值 , 還有待于進(jìn)一步研究。 （四）血漿血紅素加氧酶（ Plasma heme oxygenase-1 ）抑制因子 2001 年，有實(shí)驗(yàn)室報(bào)道在周圍血用單核細(xì)胞來區(qū)別散發(fā)性 AD 和正常及非 AD 癡呆，用血紅素加氧酶 heme oxygenase-1 (HO-1) mRNA 測(cè)定， HO-1 蛋白增加與 AD 影響的組織中的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)處于同一部位。 HO-1 蛋白反映了 AD 病理生理學(xué)。敏感性和特異性分別為 88% 和 75% 。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)由其它獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室使用敏感的反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)所重復(fù)了。然而，從AD血細(xì)胞提取的HO-I mRNA 在化學(xué)

30、上不穩(wěn)定性，不能作為臨床神經(jīng)學(xué)診斷，因此有人繼續(xù)做血漿 heme oxygenase-1 抑制劑 (HOS) 因子，觀察到在早期 AD 患者中有明顯增高， MCI 的血漿 HOS 恰在正常對(duì)照和 AD 水平之間。不像 HO-1 mRNA 那樣， HOS 蛋白 (α1-antitrypsin) 是化學(xué)穩(wěn)定性的，也在被進(jìn)一步檢測(cè)是否可以作為周圍血 AD 的生物標(biāo)志物。 （五）生物色譜技術(shù) 生物色譜技術(shù)是一種光學(xué)分析方法，可以對(duì)所有發(fā)生在生物組織樣品或領(lǐng)域中代謝活動(dòng)提供模擬和綜合的測(cè)量，提供精確的光譜數(shù)據(jù)來開發(fā)分子生物標(biāo)志物。其技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于使用簡(jiǎn)單，分析時(shí)間短，成本低廉，在一個(gè)單個(gè)的樣品中，模

31、擬多重代謝物或生物標(biāo)志物，非侵入性，既可以遠(yuǎn)程也可以在床邊實(shí)時(shí)操作。在預(yù)試時(shí)，生物色譜分析在近紅外范圍只使用很少的人體血漿就可以揭示代謝的特征，區(qū)分早期 SAD 和 PD 和正常對(duì)照，提高敏感性高、特異性。 （六）其它可能成為生物標(biāo)志物的候選 一種廣泛的測(cè)定內(nèi)源性的物質(zhì)，在 CSF 中或血液中已經(jīng)被看好作為阿爾茲海默病生物標(biāo)志物，包括不同的急性期反應(yīng)期的反應(yīng)物，如細(xì)胞因子，氧化應(yīng)激標(biāo)志物，進(jìn)行中的糖化終端物質(zhì)，泛素 - 蛋白酶成份，營(yíng)養(yǎng)因子，補(bǔ)體成份，膠質(zhì)和突觸蛋白質(zhì)，膽固醇代謝物和脂蛋白，轉(zhuǎn)換的金屬元素。 六、臨床醫(yī)院?？漆t(yī)生和家庭醫(yī)生在診斷這部分患者時(shí)需要在使用方面有哪些考慮 （一

32、）家庭醫(yī)生 在診斷時(shí)候，不應(yīng)當(dāng)使用生物標(biāo)志物來診斷阿爾茲海默病，包括在常規(guī)檢查中使用生物標(biāo)志物來評(píng)價(jià)記憶喪失。因?yàn)槟壳暗姆椒ㄉ胁煌陚?，?dāng)患者需要采用特殊的專業(yè)化檢查時(shí)，應(yīng)當(dāng)迅速轉(zhuǎn)給專門做癡呆評(píng)價(jià)或記憶障礙門診的專科醫(yī)生去診治。 （二）?？漆t(yī)生 雖然我們很想用理想化的方法做檢查，但目前尚沒有用血液或尿液基礎(chǔ)的阿爾茲海默病診斷來明確的用于老年人記憶損傷的常規(guī)評(píng)價(jià)方法。由于 CSF 生物標(biāo)志物具有相對(duì)的侵入性， CSF 生物標(biāo)志物不應(yīng)用作患者的記憶損傷的評(píng)價(jià)檢查。 CSF 生物標(biāo)志物可能僅僅在非典型特征和診斷困難的病例中才使用。生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)本身并不足以去做診斷或排除阿爾茲海默病，必須還要以

33、臨床的、神經(jīng)心理學(xué)的和其他的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)做患者的診斷。 七、結(jié)論 阿爾茲海默病是一種公共健康的問題，目前的診斷和治療手段都很不足夠。目前是有一些測(cè)定散發(fā)性阿爾茲海默病的生物標(biāo)志物產(chǎn)品已經(jīng)開發(fā)并且商業(yè)化了，但是尚無一種滿足理想的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)早期散發(fā)性阿爾茲海默病來說，Aβ1-42 在 CSF 中水平的降低和磷酸化 -tau 增高是目前相對(duì)最精確和重復(fù)性最好的化學(xué)神經(jīng)診斷方法。這些生物標(biāo)志物對(duì) MCI 受試者也是較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但是，CSF 用腰穿來做評(píng)價(jià)，對(duì)大規(guī)模老年記憶損害或阿爾茲海默病高風(fēng)險(xiǎn)因子的個(gè)體篩查并不實(shí)際。 血小板 APP 亞型比例，血漿和尿 F2-isopros

34、tane 水平，在 HOS/HO-I 中的系統(tǒng)改變和血中生物光譜檢查可能是比較有前景方法，這些候選的生物標(biāo)志物仍然需要做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，特別是作為主體診斷工具的穩(wěn)定性。生物標(biāo)志物的發(fā)展應(yīng)當(dāng)可以區(qū)別那些 ‘ 惡性 ’ 高風(fēng)險(xiǎn)從 MCI 轉(zhuǎn)化到 AD 的病例與類似的神經(jīng)精神學(xué)的病例，但是 區(qū)別‘ 良性 ’的年齡相關(guān)的記憶力減退的病例就是特別重大的成就。生物標(biāo)志物發(fā)展和成功將代表在評(píng)價(jià)和管理這種神經(jīng)變性疾病方面的一個(gè)顯著的成就。 在阿爾茲海默病病人出現(xiàn)癡呆之前作出準(zhǔn)確診斷并進(jìn)行治療，是目前面臨的主要挑戰(zhàn)，所以研究重點(diǎn)是阿爾茲海默病早期（MCI階段）或極早期（癥狀前阿爾茲海默?。┑脑\斷和治療。建立阿爾茲海默病早期診斷方法具有極其重要的醫(yī)學(xué)實(shí)踐和機(jī)理研究?jī)r(jià)值。尋找和發(fā)展靈敏度高、特異性強(qiáng)的阿爾茲海默病生物學(xué)標(biāo)記物及早期臨床診斷方法迫在眉睫。