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1、2012年第四節(jié)抗抑郁藥第四節(jié)抗抑郁藥 Antidepressants 隨著生活節(jié)奏的加快，隨著生活節(jié)奏的加快，人們的壓力愈來愈大，人們的壓力愈來愈大，患抑郁癥的人愈來愈患抑郁癥的人愈來愈多。多。北京回龍觀醫(yī)院張培琰教授提出北京回龍觀醫(yī)院張培琰教授提出六大抑郁要素六大抑郁要素 理想太遠(yuǎn)理想太遠(yuǎn) 責(zé)任太重責(zé)任太重 本領(lǐng)太少本領(lǐng)太少 落差太大落差太大 日子太悶日子太悶 身體太脆身體太脆 情緒異常低落情緒異常低落強(qiáng)烈的自殺傾向強(qiáng)烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀抑郁癥的表現(xiàn)抑郁癥的表現(xiàn)控制抑郁的方法控制抑郁的方法 聽音樂和跳舞；聽音樂和跳舞； 瑜珈、太極拳和氣功瑜珈、太極拳
2、和氣功 營養(yǎng)和飲食：營養(yǎng)和飲食： 避免飲酒、零食、糖和咖啡因避免飲酒、零食、糖和咖啡因 抑郁癥的機(jī)制抑郁癥的機(jī)制 可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（去甲腎上腺素（NENE）5-5-羥色胺（羥色胺（5-HT5-HT）NH2HOHOOHNHONH2H 5羥色胺系統(tǒng)的示意圖羥色胺系統(tǒng)的示意圖抑郁癥時抑郁癥時5羥色胺系統(tǒng)的平衡可能發(fā)生了問題羥色胺系統(tǒng)的平衡可能發(fā)生了問題藥物藥物抑郁癥的分類抑郁癥的分類 一、繼發(fā)性一、繼發(fā)性 二、內(nèi)源性二、內(nèi)源性 三、雙相性三、雙相性抗抑郁藥分類抗抑郁藥分類 去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑 選擇性選擇性5-羥
3、色胺再攝取抑制劑羥色胺再攝取抑制劑 單胺氧化酶抑制劑單胺氧化酶抑制劑 其他其他一、單胺氧化酶抑制劑一、單胺氧化酶抑制劑 1. MAO是一種催化體內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝是一種催化體內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝失活的酶。失活的酶。 MAOI可通過抑制可通過抑制NE、腎上腺素、腎上腺素、5-HT等等的代謝失活，增加腦內(nèi)的的代謝失活，增加腦內(nèi)的NE或或5-HT的濃的濃度，達(dá)到抗抑郁的作用。度，達(dá)到抗抑郁的作用。NNHONH2NNHNH2 2. 腦內(nèi)腦內(nèi)MAO有兩種亞型：有兩種亞型：MAO-A和和MAO-B. 認(rèn)為認(rèn)為MAO-A是抗抑郁藥的主要靶酶。是抗抑郁藥的主要靶酶。NOClONHNOOOH嗎氯貝胺嗎氯貝胺托洛沙酮托
4、洛沙酮代表藥物代表藥物 嗎氯貝胺嗎氯貝胺 moclobemide 化學(xué)名：化學(xué)名： 4-氯氯-N-2-(4-嗎啉基嗎啉基)乙基乙基苯甲酰胺苯甲酰胺NOClONH 藥理作用：藥理作用： 通過可通過可逆性抑制逆性抑制MAO-A，提高腦內(nèi)，提高腦內(nèi)NE、多、多巴胺和巴胺和5-HT的水平，產(chǎn)生抗抑郁作用。的水平，產(chǎn)生抗抑郁作用。 藥物作用特點(diǎn)：與不可逆藥物作用特點(diǎn)：與不可逆MAO比較比較 1.口服吸收快，分布廣，抑酶作用快?？诜湛?，分布廣，抑酶作用快。 2.無催眠副作用，在有效治療量內(nèi)，發(fā)生無催眠副作用，在有效治療量內(nèi)，發(fā)生“奶酪反應(yīng)奶酪反應(yīng)”概率小。概率小。二、二、5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（羥色胺
5、重?cái)z取抑制劑（SRI） 作用機(jī)制：抑制神經(jīng)細(xì)胞對作用機(jī)制：抑制神經(jīng)細(xì)胞對5-HT的重?cái)z取，的重?cái)z取，提高其在突觸間隙的濃度，延長作用時間，提高其在突觸間隙的濃度，延長作用時間，增強(qiáng)增強(qiáng)5-HT引起的神經(jīng)遞質(zhì)活性，從而改善引起的神經(jīng)遞質(zhì)活性，從而改善患者的低落情緒，達(dá)到治療目的?；颊叩牡吐淝榫w，達(dá)到治療目的。選擇性選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑重?cái)z取抑制劑 SSRI為第二代抗抑郁藥。為第二代抗抑郁藥。 SSRI作用特點(diǎn)：作用特點(diǎn)： 選擇性強(qiáng)，副作用低于選擇性強(qiáng)，副作用低于去甲腎上腺素重?cái)z去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑取抑制劑。對中樞的。對中樞的NE和多巴胺的攝取無和多巴胺的攝取無影響，應(yīng)用廣泛。影響，應(yīng)用
6、廣泛。代表藥物代表藥物鹽酸氟西汀鹽酸氟西汀Fluoxetine hydrochloride OHNFFFHCl*化學(xué)名：化學(xué)名：N-甲基甲基-3-苯基苯基-3-(4-三氟甲基苯氧三氟甲基苯氧基基)丙胺鹽酸鹽。又名丙胺鹽酸鹽。又名百憂解百憂解。13（一）結(jié)構(gòu)與命名（一）結(jié)構(gòu)與命名關(guān)于百憂解關(guān)于百憂解 美國禮來公司首個美國禮來公司首個SSRIs-氟西汀氟西?。╢luoxetine，百憂解，百憂解，Prozac）；）； 1987年在美國上市。年在美國上市。1995年，氟西汀以商年，氟西汀以商品名品名“百憂解百憂解”進(jìn)入中國市場。進(jìn)入中國市場。 氟西汀的問世，在當(dāng)時被譽(yù)為世界藥物開氟西汀的問世，在當(dāng)時
7、被譽(yù)為世界藥物開發(fā)史上的一個里程碑。發(fā)史上的一個里程碑。 銷售額銷售額 1988年，年，1億美元；億美元； 1989年，年，3.6億美元，并進(jìn)入當(dāng)年全球億美元，并進(jìn)入當(dāng)年全球30個個最暢銷藥物行列；最暢銷藥物行列； 1999年，年，26.13億美元（頂峰）；億美元（頂峰）； 2000年，年，25億美元（受到其他抗抑郁新藥億美元（受到其他抗抑郁新藥的沖擊）。的沖擊）。 此后此后5年內(nèi)，銷售額始終保持在年內(nèi)，銷售額始終保持在22億億23億億美元之間，排全球美元之間，排全球30個最暢銷藥物行列。個最暢銷藥物行列。 （二）合成路線（二）合成路線ClCF3CF3ONHClHCF3ONHClH以以苯乙酮出
8、發(fā)，經(jīng)苯乙酮出發(fā)，經(jīng)mannichmannich反應(yīng)；還原、縮反應(yīng)；還原、縮合、成鹽制得。合、成鹽制得。OHCHOCH3NH2/HClONHH2/Pd/COHNH（三）藥理作用及特點(diǎn)（三）藥理作用及特點(diǎn) 1. 選擇性選擇性的的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑，可提高羥色胺重?cái)z取抑制劑，可提高5-羥色胺在突觸間的濃度，改善病人的情緒。羥色胺在突觸間的濃度，改善病人的情緒。 2. 選擇性強(qiáng)選擇性強(qiáng)，與三環(huán)類抗抑郁藥相比，療效，與三環(huán)類抗抑郁藥相比，療效相當(dāng)，但較少抗相當(dāng)，但較少抗M膽堿受體的膽堿受體的副作用副作用和較少和較少心臟毒性。心臟毒性。 3. S異構(gòu)體活性較強(qiáng)，異構(gòu)體活性較強(qiáng)，臨床用外消旋體臨床用外
9、消旋體。 4. 口服吸收良好，生物利用度達(dá)口服吸收良好，生物利用度達(dá)100%，半，半衰期衰期70h，是，是長效的口服藥長效的口服藥。其他其他SSRI抑郁藥抑郁藥OONHOFOFNNCClClNHsertralineparoxetinecitalopram 1990年在英國上市，年在英國上市，1996年進(jìn)入中國市場，年進(jìn)入中國市場， 2000年全球舍曲林的銷售額為年全球舍曲林的銷售額為21.40億美元，億美元，2001年為年為23.66 億美元，億美元，2002年達(dá)年達(dá)27.42億美元，億美元，進(jìn)入全球十強(qiáng)榜。進(jìn)入全球十強(qiáng)榜。 2006年年6月，專利保護(hù)到期。月，專利保護(hù)到期。ClClNH 帕羅
10、西汀屬于四環(huán)類抗抑郁藥帕羅西汀屬于四環(huán)類抗抑郁藥 選擇性較氟西汀、舍曲林或氯丙咪嗪強(qiáng)。選擇性較氟西汀、舍曲林或氯丙咪嗪強(qiáng)。對膽堿能、組胺或腎上腺能受體的親合力對膽堿能、組胺或腎上腺能受體的親合力低，抗膽堿性、心血管不良反應(yīng)小于三環(huán)低，抗膽堿性、心血管不良反應(yīng)小于三環(huán)類抗抑郁劑。類抗抑郁劑。 1991年在英國上市，年在英國上市，1992年在美國上市年在美國上市OONHOF關(guān)于帕羅西汀關(guān)于帕羅西汀 “帕羅西汀帕羅西汀”在上市的十多年時間為葛蘭素在上市的十多年時間為葛蘭素史克賺得史克賺得116億美元。億美元。 2010年，葛蘭素史克已經(jīng)同意支付年，葛蘭素史克已經(jīng)同意支付10億美億美元，了結(jié)有關(guān)帕羅西
11、汀的元，了結(jié)有關(guān)帕羅西汀的800多樁訴訟案。多樁訴訟案。導(dǎo)致兒童天生缺陷。導(dǎo)致兒童天生缺陷。 2002年在國外上市，已獲治療抑郁、驚恐、年在國外上市，已獲治療抑郁、驚恐、焦慮障礙及強(qiáng)迫癥等多種適應(yīng)證，并于焦慮障礙及強(qiáng)迫癥等多種適應(yīng)證，并于2010年成為全球抗抑郁藥市場領(lǐng)導(dǎo)者。年成為全球抗抑郁藥市場領(lǐng)導(dǎo)者。 臨床用于臨床用于重癥抑郁癥重癥抑郁癥和和廣泛性焦慮癥廣泛性焦慮癥的治的治療療OFNNC 鹽酸文拉法辛是美國惠氏制藥公司于鹽酸文拉法辛是美國惠氏制藥公司于1994年開發(fā)上市的抗抑郁癥新藥。年開發(fā)上市的抗抑郁癥新藥。 2002年進(jìn)入我國市場（商品名為年進(jìn)入我國市場（商品名為“怡諾怡諾思思”）。）
12、。 ONOH SSRIs類的類的5個產(chǎn)品被我國精神醫(yī)學(xué)界形象個產(chǎn)品被我國精神醫(yī)學(xué)界形象地稱為地稱為SSRIs類的類的“五朵金花五朵金花”，分別是：，分別是： 氟西汀（百優(yōu)解）、氟西汀（百優(yōu)解）、帕羅西汀（賽樂特）、帕羅西汀（賽樂特）、舍曲林（左洛復(fù)）、舍曲林（左洛復(fù)）、氟伏沙明（蘭釋）氟伏沙明（蘭釋）以以及及西酞普蘭（喜普妙）。西酞普蘭（喜普妙）。 上市的艾司西酞普蘭被喻為上市的艾司西酞普蘭被喻為“第六朵金第六朵金花花”,具有較好的市場前景。具有較好的市場前景。 2009年，世界上第一個褪年，世界上第一個褪黑激素受體激動劑抗抑郁黑激素受體激動劑抗抑郁藥藥阿戈美拉汀阿戈美拉汀在歐盟上市。在歐盟上
13、市。 阿戈美拉汀是法國施維雅阿戈美拉汀是法國施維雅公司研制的。目前用于成公司研制的。目前用于成人人抑郁癥的治療抑郁癥的治療。 OCH3NHCH3O$95三、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑三、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑鹽酸丙咪嗪鹽酸丙咪嗪 Imipramine hydrochloride NNHCl化學(xué)名：化學(xué)名：N,N-二甲基二甲基-10,11-二氫二氫-5H-二苯二苯并并b,f 氮雜卓氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽丙胺鹽酸鹽5191011（一）結(jié)構(gòu)與命名（一）結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 三環(huán)類：二苯并氮雜卓（二芐亞胺）類三環(huán)類：二苯并氮雜卓（二芐亞胺）類化合物。化合物。NNHClNS C lNHCl（二）性
14、質(zhì)（二）性質(zhì) 1.1.白色或類白色結(jié)白色或類白色結(jié)晶性粉末，遇光漸晶性粉末，遇光漸變色。變色。 2.2.加硝酸顯加硝酸顯深藍(lán)色深藍(lán)色，可用于鑒別?？捎糜阼b別。NNHCl2、穩(wěn)定性：通常情況穩(wěn)定，加速試驗(yàn)降解。、穩(wěn)定性：通常情況穩(wěn)定，加速試驗(yàn)降解。NNNHNNNHNNNOHNNHONNNNONN+NN（三）體內(nèi)代謝（三）體內(nèi)代謝2-羥丙咪嗪葡萄糖酸結(jié)合物2-羥去甲丙咪嗪葡萄糖酸結(jié)合物尿NNNONNHNNHNOHNNOHNHNOGluNNOGlu地昔帕明地昔帕明活性活性（四）丙咪嗪的合成（四）丙咪嗪的合成HClNN1. LiNH22. NClNHNN. HCl亞氨基聯(lián)芐以亞氨基聯(lián)芐為原料，經(jīng)烷基化
15、，成鹽制得。以亞氨基聯(lián)芐為原料，經(jīng)烷基化，成鹽制得。主要雜質(zhì)為亞氨基聯(lián)芐，可用糠醛顯色來作主要雜質(zhì)為亞氨基聯(lián)芐，可用糠醛顯色來作限量檢查。限量檢查。(五)作用 本品適用于治療本品適用于治療內(nèi)源性抑郁癥內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿也可用于小兒遺尿 （五）其他去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（五）其他去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑NN丙咪嗪丙咪嗪Imipramine氯米帕明氯米帕明Clomipramine奧匹哌醇奧匹哌醇Opipranol曲咪帕明曲咪帕明Trimipramine普羅替林普羅替林Protriptyline地昔帕明地昔帕明Desipramine阿米替林
16、阿米替林Amitriptyline多塞平多塞平Doxepin度硫平度硫平DosulepinNNNNNNNOHNNNHNNNHNONSNCl第六節(jié)第六節(jié) 神經(jīng)退行性疾病治療藥物神經(jīng)退行性疾病治療藥物drug for neurdegeneration disease 一、抗帕金森病藥一、抗帕金森病藥 帕金森病又稱震顫麻痹，是一種中樞神帕金森病又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病。疾病。 癥狀：癥狀： 受累肢體肌肉震顫不止受累肢體肌肉震顫不止 肌肉強(qiáng)直或僵硬肌肉強(qiáng)直或僵硬 運(yùn)動障礙，伴有知覺、識別、記憶障礙。運(yùn)動障礙，伴有知覺、識別、記憶
17、障礙。發(fā)病機(jī)制 病變主要位于腦部的黑質(zhì)、紋狀體、黑病變主要位于腦部的黑質(zhì)、紋狀體、黑質(zhì)質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路。紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路。 黑質(zhì)病變，黑質(zhì)病變，DA減少，破壞減少，破壞DA和乙酰膽和乙酰膽堿之間的平衡，堿之間的平衡，DA功能減弱，乙酰膽功能減弱，乙酰膽堿功能亢進(jìn)。堿功能亢進(jìn)。OHOHNH21、擬多巴胺藥 左旋多巴左旋多巴 levodoaOHOHOHNH2O化學(xué)名：化學(xué)名：(-)-3-(3,4-二羥基苯基二羥基苯基)-L-丙氨酸丙氨酸化學(xué)性質(zhì) 1、有一個手性中心，臨床用、有一個手性中心，臨床用L-左旋體左旋體 2、易氧化變黃色、直至黑色。、易氧化變黃色、直至黑色。 3、常與外周脫
18、羧酶抑制劑合用。、常與外周脫羧酶抑制劑合用。2、多巴胺受體激動劑NHON143NNONHNBrHNHOOOHHHOH溴隱亭溴隱亭bromocriptine 羅匹尼羅羅匹尼羅 ropinirole二、抗阿爾茨海默病藥物二、抗阿爾茨海默病藥物anti-Alzheimer disease agents 阿爾茨海默病又稱原發(fā)性老年癡呆癥；阿爾茨海默病又稱原發(fā)性老年癡呆癥；AD 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 與年齡高度相關(guān)與年齡高度相關(guān) 認(rèn)知障礙認(rèn)知障礙 記憶力下降記憶力下降 智力喪失智力喪失 視力、運(yùn)動良好視力、運(yùn)動良好 叔胺類乙酰膽堿酯酶抑制劑叔胺類乙酰膽堿酯酶抑制劑NOMeOMeO多奈哌齊多奈哌齊NSNNONOO
19、NH2NH2CH3CH3占諾美林占諾美林吡拉西坦吡拉西坦美金剛美金剛我腦中的橡皮擦我腦中的橡皮擦小小 結(jié)結(jié) 抗抑郁藥抗抑郁藥鹽酸丙咪嗪：結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、合成、鹽酸丙咪嗪：結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、合成、機(jī)制；機(jī)制；鹽酸氟西?。航Y(jié)構(gòu)、機(jī)制、同類藥。鹽酸氟西?。航Y(jié)構(gòu)、機(jī)制、同類藥。 神經(jīng)退行性疾病治療藥物神經(jīng)退行性疾病治療藥物左旋多巴：結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、合成；左旋多巴：結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、合成；多奈哌齊：結(jié)構(gòu)。多奈哌齊：結(jié)構(gòu)。習(xí)習(xí) 題題 鹽酸氟西汀屬于哪一類抗抑郁藥？鹽酸氟西汀屬于哪一類抗抑郁藥？A 去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑B 單胺氧化酶抑制劑單胺氧化酶抑制劑C 5-羥色胺再攝取抑制劑羥色胺再攝取抑制劑D 5-羥色胺受體抑制劑羥色胺受體抑制劑E 阿片受體抑制劑阿片受體抑制劑 為什么鹽酸丙米嗪比較穩(wěn)定？為什么鹽酸丙米嗪比較穩(wěn)定？ 鹽酸丙米嗪與硝酸反應(yīng)生成（）色？鹽酸丙米嗪與硝酸反應(yīng)生成（）色？ 被稱為抗抑郁五朵金花的被稱為抗抑郁五朵金花的5-羥色胺羥色胺再攝取抑制劑為哪幾個藥物？再攝取抑制劑為哪幾個藥物？
藥物化學(xué) 第二章4
