原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷和治療共識 (2015年)

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1、 原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽 管炎)的診斷和治療共識 (2015) 中華醫(yī)學會肝病學分會 中華醫(yī)學會消化病學分會 中華醫(yī)學會感染病學分會 20 15 年 10 月 目錄 一、概述 二、流行病學 三、自然病史 四、臨床表現(xiàn) 五、實驗室、影像學及病理學檢查 六、診斷 七、PBC 的治療 八、特殊情況 九、篩查及隨訪 十、問題和展望 十一、參考文獻 一、概述 原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis， P

2、BC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與遺傳背景、感染及環(huán)境等因素所導(dǎo) 致的異常自身免疫有關(guān)。PBC 多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和 皮膚瘙癢；其病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展 至肝硬化。而血清抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody， AMA）陽性，特別 是 AMA-M2 亞型陽性對本病診斷具有很高的敏感性和特異性。目前，熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acids， UDCA)仍是唯一經(jīng)隨機對照臨床試驗證實治療本病 安全有效的藥物。 為進一步規(guī)范我國 PBC 的診斷和治療，中華醫(yī)學會肝

3、病學分會、消化病學 分會和感染病學分會共同組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名 原發(fā)性膽汁性膽管炎)診治共識》 。本共識旨在幫助醫(yī)生認識 PBC 的臨床特點， 以便對本病做出及時診斷、正確治療和系統(tǒng)隨訪。 本共識采用“推薦意見分級的評估、制定和評價（GRADE）”系統(tǒng)，對推薦 意見的證據(jù)質(zhì)量(見表 1)和推薦強度(見表 2)進行分級。 表 1 GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義 證據(jù)級別 定義 高質(zhì)量(A) 非常確信估計的效應(yīng)值接近真實的效應(yīng)值，進一步研究也不可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。 中等質(zhì)量(B) 對估計的效應(yīng)值確信程度中等，估計值

4、有可能接近真實值，但仍存在二者不相同的可能性，進一步研究有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。 低質(zhì)量（C） 對估計的效應(yīng)值的確信程度有限： 估計值與真買值可能大不相同。 進一步研究極有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。 極低質(zhì)量(D) 對估計的效應(yīng)值幾乎沒有信心： 估計值與真實值很可能 完全不同。對效應(yīng)值的任何估計都很不確定。 表 2 GRADE 系統(tǒng)推薦強度等級 推薦強度 具體描述 強推薦（C1 級) 明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利 弱推薦(2 級) 利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當 值得說明的是，本病如能在早期得到及時診

5、斷且經(jīng)過熊去氧膽酸的規(guī)范治療，則大部分患者不一定會發(fā)展至肝硬化，而“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一診斷名 稱中的“肝硬化”往往給患者帶來很大的精神負擔及工作、 生活和社交等方面的困 擾。因此，國內(nèi)外專家聯(lián)名發(fā)表文章建議將“原發(fā)性膽汁性肝硬化”更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”(primary biliary cholangitis， PBC)[1]；由于目前原發(fā)性膽汁性膽管炎這一名稱尚未被廣泛接受，因此共識仍采用“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一名稱，但建議今后逐步推廣使用“原發(fā)性膽汁性膽管炎”這一診斷。 二、流行病學 PBC 呈全球性分布，可發(fā)生于所有的種族和民族。文獻報道的本病的年發(fā) 病率為(

6、0.33-5.8/10 萬） ，患病率為(1.91-40.2 /10 萬)，其中發(fā)病率最高的是北美和北歐國家[2]。不同文獻報道的發(fā)病率及患病率有明顯差異，這可能與種族、研究方法學、流調(diào)時間及醫(yī)療水平等多種因素有關(guān)。 以住認為 PBC 在我國極為少見，然而隨著對本病認識的逐漸加深以及抗線粒體抗體檢測的普及，文獻報道 PBC 病例數(shù)呈快速上升趨勢。2003 年上海學者報道[3]，在 5011 例體檢人群中，8 例 AMA-M2 陽性(0.16%)，最終 3 例患者確診為 PBC。 2010 年廣州學者報道[4]，在健康體檢人群中 PBC 的患病率為 49.2/10 萬，其中 40 歲以上女性的患

7、病率為 155.8/10 萬，并不低于國外文報道；這些研究均提示，PBC 在我國并不是少見疾病，需要引起廣大臨床醫(yī)師的重視。 三、自然病史 PBC 的自然史大致分為四個階段[5]。第一階段為臨床前期：AMA 陽性，但 生化指標無明顯異常。第二階段為無癥狀期：主要表現(xiàn)生化指標異常，但沒有明 顯的臨床癥狀。第三階段為癥狀期：患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀。從癥 狀出現(xiàn)起，平均生存時間為 5-8 年[6]。有癥狀患者的門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥 10 年 內(nèi)發(fā)生率為 10- 20%，高于無癥狀患者。當患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張時，預(yù)后較差，3 年的生存率僅為 59%，第一次出血后 3 年生存率約 46%

8、[7]。第四階段為失代償期：患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)。此階段以膽紅素 進行性升高為特點， 當膽紅素達到 2mg/dl 時， 平均生存時間為 4 年， 達到 6 mg/dL， 時，標志著患者進入終末階段，平均生存時間為 2 年。 UDCA 的應(yīng)用可顯著改變 PBC 的自然病史，尤其是對 UDCA 生化應(yīng)答較好的患者，與年齡、性別相匹配的健康人群的壽命相似。Pares 等[8]對 192 例經(jīng) UDCA 治療的患者隨訪 1.5-14.3 年(中位隨訪時間 7.5 年)，其中 117 例生化應(yīng)答的患者生存率與健康對照人群的生存率無明顯差異； 而應(yīng)答欠佳者的遠期生存率 則低于健康對

9、照人群。 隨后法國 Chopechot 等[9]通過對 292 例 PBC 患者長期隨訪 也發(fā)現(xiàn)，對 UDCA 有生化應(yīng)答的患者生存率與健康對照人群無明顯差異。此外， 一項包含了 7 個隨機臨床研究 1038 例患者的薈萃分析也表明[10]， UDCA 可降低死亡或肝移植的發(fā)生率。 四.臨床表現(xiàn) PBC 早期患者，大多數(shù)無明顯臨床癥狀。有研究表明約 1/3 的患者可長期無任何臨床癥狀， 但是大多數(shù)無癥狀患者會在 5 年內(nèi)出現(xiàn)癥狀。乏力和皮膚瘙癢是最常見的臨床癥狀。此外，隨著疾病的進展以及合并其他自身免疫性疾病，也可出現(xiàn)膽汁淤積癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)和自身免疫性疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)。[11

10、] 4.1 常見臨床表現(xiàn) 4.1.1 乏力 乏力是 PBC 最常見的癥狀，可見于 40-80%的患者。乏力可發(fā)生在 PBC 的 任何階段，與組織學分期及肝功能損害程度無相關(guān)性?？杀憩F(xiàn)為嗜睡、倦怠、正常工作能力喪失、 社會活動興趣缺乏和注意力不集中等，從而導(dǎo)致了生活質(zhì)量的 降低。另有研究表明乏力是 PBC 患者死亡的獨立預(yù)測因素[12]。 4.1.2 瘙癢 瘙癢可見于 20-70%的 PBC 患者，約 75%的患者在診斷前即存在皮膚瘙癢。 可表現(xiàn)為局部或全身瘙癢，通常于晚間臥床后較重，或因接觸羊毛、其它纖維制 品、熱或懷孕而加重。 4.1.3 門脈高壓 疾病后期，可發(fā)生肝硬化

11、和門脈高壓的一系列并發(fā)癥，如腹水、食管胃底靜 脈曲張破裂出血以及肝性腦病等。門脈高壓也可見于疾病早期，即在肝硬化發(fā)生 之前就出現(xiàn)門脈高壓癥。 其發(fā)病機制可能與門脈末枝靜脈閉塞消失，導(dǎo)致結(jié)節(jié)再 生性增生有關(guān)[13]。 4.2 膽汁淤積癥相關(guān)表現(xiàn) 4.2.1 骨病 PBC 患者骨代謝異?？蓪?dǎo)致骨軟化癥和骨質(zhì)疏松。骨軟化癥很容易通過補 充鈣和維生素 D 而糾正。PBC 患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著高于年齡、性別相匹配 的健康人群。文獻報道 PBC 患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率在 14-52%，骨量減少發(fā)生率 在 30-50% [14]。絕經(jīng)后老年女性、體重指數(shù)低、肝纖維化程度嚴重、病程長、病 情重的患者骨

12、質(zhì)疏松發(fā)生率更高。 4.2.2 脂溶性維生素缺乏 雖然 PBC 患者膽酸分泌減少可能會導(dǎo)致脂類吸收不良，但臨床上脂溶性維 生素 A， D， E 和 K 的明顯缺乏并不常見。維生素 A、 D、B 和 K 水平的降 低，可導(dǎo)致夜盲、骨量減少、神經(jīng)系統(tǒng)損害和凝血酶原活力降低等。 4.2.3 高脂血癥 PBC 患者常伴有高脂血癥，膽固醇和甘油三-酯均可升高，典型表現(xiàn)為高密 度脂蛋白膽固醇升高。目前尚無證據(jù)表明它可增加動脈粥樣硬化的危險性[15, 16]。 通常并不需要降脂治療， 但當患者存在其他心血管危險因素時， 在適當?shù)谋O(jiān)測下， 應(yīng)用他汀及貝特類藥物也是安全的。 4.3 合并其他自身免

13、疫性疾病的表現(xiàn) PBC 可合并多種自身免疫性疾病，其中以干燥綜合癥最常見。 此外，還包括自身免疫性甲狀腺疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性血小板減少癥、溶血性貧血和系統(tǒng)性硬化等，并表現(xiàn)出相關(guān)的癥狀。 五、實驗室、影像學及病理學檢查 5.1 生化檢查 膽汁淤積為 PBC 典型的生化表現(xiàn)。ALP 是本病最突出的生化異常，96%的 患者可有 ALP 升高，通常較正常水平升高 2-10 倍，且可見于疾病的早期及無癥狀患者。血清 γ-谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT)亦可升高，但易受酒精、藥物及肥胖等因素影響。ALT 和 AST 通常為正常或輕至中度升高，一般不超過正常上限值的 5 倍，如果患

14、者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，則需進一步檢查以除外其他病因。 5.2 自身抗體 血清 AMA 是診斷 PBC 的特異性指標，尤其是 AMA-M2 亞型的陽性率為 90-95%。但 AMA 陽性也可見于其他疾病，如 AIH 患者[17]或其他病因所致的急 性肝功能衰竭(通常一過性陽性)[18]。此外，AMA 陽性還可見于慢性丙型肝炎、 系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肺結(jié)核、麻風、淋巴瘤等疾病。 除 AMA 外， 有研究證實抗核抗體(antinuclear antzbodies, ANA)也是診斷 PBC 的重要標志。大約 50%的 PBC 患者 ANA 陽性，尤其是在 AMA 呈陰性時

15、可作為診斷的另一重要標志。對 PBC 較特異的抗核抗體包括：抗 Sp100、抗 Gp210、 抗 P62、抗核板素 B 受體；在 ANA 陰性的 PBC 患者中，約 85%有一種或一種以上的抗體陽性[19]。此外，關(guān)于抗 SOX13 抗體、抗 SUMO-1 抗體、SUMO-2 抗 體等抗體在 PBC 診斷中的價值也有報道[20]，但診斷價值仍需進一步驗證。ANA 不僅在診斷中具有價值， 對疾病進展的預(yù)測也有一定幫助。 有研究表明抗 GP210 抗體是發(fā)展為肝功能衰竭的危險因素， 而抗著絲點抗體與門脈高壓的發(fā)生相關(guān)[21,22]。 5.3 血清免疫球蛋白 M(IgM)升高 血清免疫球

16、蛋白 M 升高是 PBC 的實驗室特征之一。 IgM 可有 2-5 倍的升高，甚至更高；但是 IgM 升高可見于多種疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病 等，因此缺乏診斷特異性。 5.4 影像學檢查 有膽汁淤積表現(xiàn)的患者需行超聲檢查，以除外肝外膽道梗阻。如果診斷不確 定，尤其是 AMA 陰性、短期內(nèi)膽紅素明顯升高或者超聲檢查結(jié)果可疑者，可行磁共振胰膽管成像，以除外原發(fā)性硬化性膽管炎或者其他大膽管病變。瞬時彈性測定檢查可做為一種評估 PBC 肝纖化程度的無創(chuàng)性檢查手段。 5.5 肝組織學 AMA 陽性并且具有典型的臨床表現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對診斷并非必須。但是，對于 AMA

17、陰性者，或者轉(zhuǎn)氨酶異常升高的患者，需行肝穿刺活檢病理學檢查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。此外， 肝組織病理學檢查有助于疾病的分期及預(yù)后的判斷。 PBC 的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)<100μm 的小膽管的非化膿性破壞性膽管炎，導(dǎo)致小膽管進行性減少，進而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積、 肝纖維化， 最終可發(fā)展至肝硬化。 Ludwig[23]將 PBC 分為 4 期： Ⅰ期： 膽管炎期。 匯管區(qū)炎癥， 淋巴細胞及漿細胞浸潤， 或有淋巴濾泡形成， 導(dǎo)致直徑 100μm 以下的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周圍淋巴細胞浸潤且形成肉芽腫者稱為旺熾性膽管病變(Florid duct lesion)，是 PBC

18、 的特征性病變。可見于各期，但以Ⅰ期、Ⅱ期多見。 Ⅱ期：匯管區(qū)周圍炎期。小葉間膽管數(shù)目減少，有的完全被淋巴細胞及肉芽腫所取代，這些炎性細胞常侵入臨近肝實質(zhì)，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數(shù)目的不斷減少，匯管區(qū)周圍帶細膽管反應(yīng)性增生。增生細膽管周圍水腫、中性粒細胞浸潤伴間質(zhì)細胞增生， 常伸入臨近肝實質(zhì)破壞肝細胞， 形成細膽管性界面炎， 這些改變使匯管區(qū)不斷擴大。 Ⅲ期：進行性纖維化期。匯管區(qū)及其周圍的炎癥、纖維化，使匯管區(qū)擴大， 形成纖維間隔并不斷增寬， 此階段肝實質(zhì)慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周圍肝細胞呈現(xiàn)明顯的膽鹽淤積改變。 Ⅳ期：肝硬化期。肝實質(zhì)被纖維間隔分隔成拼圖樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍帶肝細胞膽汁

19、淤積，可見毛細膽管膽栓。[24] 六、診斷 診斷要點： (1)以中年女性為主，其主要臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚疹癢、黃疸、骨質(zhì)疏松和脂溶性維生素缺乏， 可伴有多種自身免疫性疾病，但也有很多患者沒 有明顯的臨床癥狀。 （2）生化檢查：ALP， GGT 升高最常見：ALT， AST 可 輕度上升，通常為正常值上限的 2-4 倍。 （3）免疫學檢查：免疫球蛋白的升高以 IgM 為主。AMA 陽性是最具診斷價值的實驗室檢查。AMA 有九種類型，其中 以第 2 型(M2)最具特異性。 (4)影像學檢查： 對所有膽汁淤積病人均應(yīng)進行肝膽系統(tǒng)的超聲檢查。超聲提示膽管系統(tǒng)正常且 AMA 陽

20、性的病人，不需要進行膽管成像即可診斷 PBC。 (5)肝組織活檢：AMA 陽性并且具有典型的臨床表現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對診斷并非必須檢查。 推薦意見 1.病因不明的 ALP 和/或 GGT 升高，建議常規(guī)檢測 AMA 或 AMA-M2 （A1） 。 2.對于 AMA 或 AMA-M2 陽性的患者，肝穿刺活檢并非診斷所必須的檢查。但 是 AMA/AMA-M2 陰性患者，或者臨床懷疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非酒 精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活檢協(xié)助診斷(C1)。 3.如果符合下列三個標準中的兩項則可診斷 PBC (Al) (1)反映膽汁淤積的生化指標如 AL

21、P 升高。 (2) AMA 或 AMA-M2 陽性。 (3)血清 AMA/ AMA-M2 陰性，但肝穿刺病理符合 PBC。 4.肝臟酶學正常的 AMA 陽性者應(yīng)每年隨訪膽汁淤積的生物化學指標(C2)。 七、PBC 的治療 7.1 基礎(chǔ)治療 目前熊去氧膽酸 （Ursodeoxycholic Acids, UDCA)是目前唯一推薦的治療 PBC 的藥物[25] 。其主要作用機制為促進膽汁分泌、抑制疏水性膽酸誘導(dǎo)的細胞毒作 用及細胞凋亡，因而保護膽管細胞和肝細胞。推薦劑量為 13-15 mg /kg /d，分次 或一次頓服。如果同時應(yīng)用消膽胺，二者應(yīng)間隔 4 小時以上。研究表明小劑量

22、 UDCA(≤10 mg /kg /d)對 PBC 療效較差， 而大劑量 UDCA(≥20 mg /kg /d)并未顯示出更好的療效[26, 27] 。 UDCA 治療可改善 PBC 患者的生化指標。多個大型隨機對照研究及薈萃分析結(jié)果表明，UDCA 可以有效地降低血清膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酞轉(zhuǎn)膚酶、 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及膽固醇等水平[28-30]。 UDCA 能改善對治療有應(yīng)答的 PBC 患者疾病進展。 國外研究發(fā)現(xiàn)， 對 UDCA 治療有應(yīng)答的 PBC 患者的生存率與健康對照組相似[8，9]。 UDCA 藥物副作用較少，主要包括腹瀉、胃腸道不適、體重增加、皮疹和瘙 癢加重等。皮瘙

23、癢的加重通常是一過性的，且發(fā)生率較低。雖然沒有證據(jù)顯示 UDCA 有致畸作用，但妊娠前及妊娠早期不推薦使用。 7.2 對 UDCA 生化應(yīng)答欠佳的 PBC 的治療 目前國際上有多種評價 UDCA 治療后生化應(yīng)答的標準。 例如， 2006 年 Pares[8] 等提出的巴塞羅那標準：經(jīng) UDCA 治療一年后，ALP 較基線水平下降>40%或恢 復(fù)至正常水平。2008 年 Chopechot 等[9]提出巴黎Ⅰ標準：UDCA 治療一年后， ALP≤3ULN <正常值上限)，AST≤2ULN ，膽紅素≤1mg/dl。2011 年[31]提出的針 對早期 PBC(病理學分期為Ⅰ-Ⅱ期)的巴黎Ⅱ標準

24、：UDCA 治療 1 年后，ALP 及 AST≤1.5 ULN，總膽紅素正常。我國的研究表明[32]，出現(xiàn)臨床癥狀后就診、肝臟 生化指標明顯異常以及自身免疫特征較多者，對 UDCA 的應(yīng)答欠佳。此外，有 研究發(fā)現(xiàn)[33]，評估 UDCA 生化應(yīng)答的時間可由 1 年提前到 6 個月，以便及時發(fā) 現(xiàn)生化應(yīng)答欠佳的患者并給予治療。 有生化應(yīng)答者其長期預(yù)后較好，而生化應(yīng)答欠佳者長期預(yù)后差。對 UDCA 生化應(yīng)答欠佳的患者， 目前尚無統(tǒng)一治療方案。已有多項研究探索了對應(yīng)答欠佳患者的治療方法，包括甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、他汀類藥物、水飛薊素、大劑量 UDCA 等，但其療效均尚未經(jīng)大樣本隨機對照臨床研究證實

25、。布地奈德、貝特類降脂藥及新藥 6-乙基鵝去氧膽酸（OCA）在早前的試驗研究中顯示出一定療效，可考慮用于這一類患者的治療，但其長期療效仍需進一步驗證。 7.2.1 布地奈德 布地奈德是第二代皮質(zhì)類固醇激素， 口服后 90%的藥物于肝內(nèi)首過代謝。 在 肝臟內(nèi)被清除前可以高濃度作用于致病淋巴細胞，而避免了全身副作用。一項多 中心前瞻性隨機試驗顯示，對于組織學分期Ⅰ-Ⅱ的 PBC 患者，給予布地奈德 6 mg /d +UDCA 15 mg/kg/d 及 UDCA 15mg/kg/d，兩組患者的肝臟生化指標均有改善，但布地耐德組在生化及組織學的改善上更具優(yōu)勢[34]。另一項前瞻性 RCT 研究，也

26、發(fā)現(xiàn)布地耐德(9mg/d)聯(lián)合 UDCA 比安慰劑聯(lián)合 UDCA，能顯著改善肝臟 生化指標、血清 IgG、IgM 水平及組織學[35]。 上述研究表明 UDCA 聯(lián)合布地奈德治療可能對尚未發(fā)生肝硬化的患者有益， 但尚需要長期隨訪資料來確認其安全性及其是否能夠改善死亡率及肝移植率。 對于接受 UDCA 治療后病情穩(wěn)定的患者，如果長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可使糖尿病、 骨質(zhì)疏松的風險增加， 故不建議使用。 有研究表明，對于組織學分期Ⅳ期的患者， 布地奈德可使血清中激素水平升高并可導(dǎo)致嚴重副作用如門靜脈血栓等， 故也不 推薦用于有肝硬化或門脈高壓的患者[36]。 7.2.2 貝特類藥物 日本、美國、歐洲

27、以及我國的學者 [37]先后報道了非諾貝特在生化應(yīng)答欠 佳的 PBC 中的應(yīng)用。一項薈萃分析顯示[38]，UDCA 聯(lián)合非諾貝特較 UDCA 單藥治療能改善患者 ALP， GGT，IgM 及甘油三酯的水平，但對皮膚瘙癢及 ALT 水平的改善無統(tǒng)計學差異。聯(lián)合用藥與單藥相比在副作用的發(fā)生上無統(tǒng)計學差 異。 此外，一些小樣本量的研究顯示，加用苯扎貝特可以改善對 UDCA 生化 應(yīng)答欠佳患者的生化指標[39, 題。 7.2.3 6-乙基鵝去氧膽酸 6-乙基鵝去氧膽酸(OCA)是法尼酯 x 受體(FXR )激動劑。一項多中心隨機對 照臨床試驗[41]評估了加用 OCA 對 UDCA 應(yīng)答欠佳的 PBC

28、 患者的療效，結(jié)果顯 示加用 OCA 治療組 ALP、 GGT、 ALT 下降水平較加用安慰劑對照組有顯著差異。 隨后的開放試驗再次證實 OCA 能改善 ALP 水平。但 OCA 可導(dǎo)致皮膚瘙癢和高密度膽固醇降低等副作用，而 HLDH 的降低是否會增加心腦血管事件的風險需進一步驗證。 7.3 免疫抑制劑 由于 PBC 的發(fā)病機制可能與自身免疫有關(guān)，故有多項臨床試驗探索免疫抑制劑的療效，如腎上腺皮質(zhì)激素(潑尼松、潑尼松龍)、硫唑嘌呤、甲氨蝶吟、環(huán) 孢素 A 等[42, 43]。但研究結(jié)果顯示，免疫抑制劑對 PBC 的療效并不確定，且可能 存在藥物副作用。 一些具有較高器官靶向性、較低副作用的

29、新型免疫抑制劑也被[40]，但這些研究均存在樣本量小、隨訪時間短等問試用于 PBC 的治療，但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究驗證其療效[44, 45]。 7.4 肝移植 肝臟移植是終末期 PBC 患者唯一有效的治療方式。PBC 患者的肝移植指征 與其他病因肝病相似，即若不施行肝移植預(yù)計存活時間少于 1 年者。其主要條件 包括： 頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎、 反復(fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血、 肝性腦病、 肝細胞癌，或難以控制的乏力、瘙癢或其他癥狀造成生活質(zhì)量嚴重下降等 [46]。 一項回顧性的單中心研究發(fā)現(xiàn)[47]，盡管肝移植可改善乏力癥狀，但是 44%的患 者在肝移植后的兩年出現(xiàn)中度到重度的乏力。此外

30、，早期的橫斷面研究也顯示肝 移植并不能改善乏力癥狀[48, 49]。因此，乏力是否為肝移植的指征尚存在爭議。 有報道顯示 Mayo 評分達 7.8 分時最適于行肝臟移植術(shù)，若超過此界值，則 術(shù)后生存率、長期存活時間下降，且住院時間、住院費用增加。歐洲肝病學會建 議總膽紅素水平達到 6 mg/dL(103 mmol/L)， Mayo 評分達到 7.8 ，MELD 評分>12 分應(yīng)考慮行肝移植評估[50]。 PBC 患者肝移植術(shù)后預(yù)后較好， 生存率高。 歐洲肝移植注冊網(wǎng)報道[51]， PBC 患者肝移植后 1、5、10 年生存率分別為 86%、80 %、72%。這一生存率高于病 毒性肝炎、 其他自

31、身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的 一項研究表明[52] ， PBC 活體肝移植后 1 年和 5 年的生存率分別為 80%和 75%。 文獻報道肝移植后 PBC 的復(fù)發(fā)率波動于 10-40%，平均復(fù)發(fā)時間在 3-5.5 年[53]。一項回顧性分析包括了 400 例行肝移植的 PBC 患者，5 年及 10 年時的復(fù)發(fā)率為分別為 18%及 30%[54]。 推薦意見 5.有肝臟酶學異常的 PBC 患者， 無論其組織學分期如何均推薦長期口服 UDCA 13-15mg/kg/d （A1） 。 6. 建議對中晚期患者 ( 病理學分期為Ⅲ- Ⅳ期) 使用巴黎Ⅰ標準評估生化應(yīng)

32、答：UDCA 治療一年后，ALP≤3ULN(正常值上限)，AST≤2ULN，膽紅素≤lmg/dl。 疾病早期患者(病理學分期為Ⅰ-Ⅱ期)使用巴黎Ⅱ標準：UDCA 治療 1 年后，ALP 及 AST≤1.5ULN，總膽紅素正常(B1)。 7.如何治療對 UDCA 應(yīng)答不完全的患者尚無統(tǒng)一的標準， UDCA 聯(lián)合布地奈德、貝特類藥物、OCA 可能有效，但長期療效仍需進一步研究(C2)。 8. UDCA 是否用于 AMA 陽性但肝臟酶學指標正常的預(yù)防性治療，尚無明確的 證據(jù)；但如果組織學上有 PBC 證據(jù)，可開始 UDCA 治療(C1)。 9.終末期 PBC 患者建議行肝移植，指征包括：

33、難治性腹水、反復(fù)發(fā)作的自發(fā) 性細菌性腹膜炎、反復(fù)發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細胞癌、頑固的 皮膚瘙癢、血清總膽紅素超過 6mg/dl (103mmo1/L) (A1)。 7.5 癥狀和伴發(fā)癥的治療 7.5.1 皮膚瘙癢 消膽胺是治療膽汁淤積性疾病所致皮膚瘙癢的一線藥物。 其推薦劑量為 4-16 g/d，主要的副作用包括腹脹、便秘、影響其他藥物(如 UDCA、地高辛、避孕藥、 甲狀腺素)的吸收，與其他藥物的服用時間需間隔 4 小時。 如果病.人不能耐受消膽胺的副反應(yīng)或治療無效時，利福平可作為二線用藥。 推薦劑量為 150 mg 每天兩次，對治療無效的患者可逐漸增加劑量至 600

34、mg/d。 兩項薈萃分析[55,56]顯示，利福平可以緩解膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢。但是，利福平的副作用較多，可導(dǎo)致嚴重的藥物性肝損害、溶血性貧.血、腎功能損害、 引起藥物相互作用影響療效等。 如果使用利福平，在治療過程中需嚴密的監(jiān)測藥 物副作用。 阿片類拮抗劑可作為三線用藥。 兩項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)靜脈注射納洛酮對頑 固性皮膚瘙癢有效，隨后的研究表明口服給藥同樣有效[55]。其主要副作用為阿 片脫癮的癥狀，因此需有經(jīng)驗的醫(yī)師由小劑量開始，逐漸調(diào)整到最佳劑量。 由于 5-羥色胺系統(tǒng)可能與疹癢有關(guān)， 因此昂司丹瓊(Ondansetron)以及舍曲林 （Sertraline)也被用于皮膚瘙癢的治療。對

35、不能控制的頑固性瘙癢可進行肝移植 手術(shù)。 7.5.2 乏力 目前對于乏力尚無特異性治療藥物。盡管多種藥物被嘗試用于乏力的治療， 包括：UDCA、氟西汀、秋水仙堿、甲氨蝶吟、昂丹司瓊，但是僅有莫達非尼可 能有效。 莫達非尼是一種用于治療與換班有關(guān)的白天嗜眠的藥物。2007 年發(fā)表的一項研究[57]證實莫達非尼能改善 PBC 患者因白天過度嗜睡導(dǎo)致的乏力。且可改善 Epworth 嗜睡量表和 PBC-40 生活質(zhì)量量表。2009 年的一項更大樣本量的研究[58] 也證實了該藥對于 PBC 患者乏力的改善。其副作用包括：失眠、惡心、頭疼、 神經(jīng)緊張。目前尚缺乏大樣本量的安慰劑對照試驗來驗證其療效

36、。 此外，應(yīng)注意乏力可由多種因素引起，包括貧血、甲狀腺機能減退、抑郁及 睡眠障礙等。 7.5.3 骨質(zhì)疏松 PBC 患者發(fā)生代謝性骨病、骨量減少及骨質(zhì)疏松的機制復(fù)雜，涉及脂溶性 維生素吸收障礙、膽汁淤積對骨代謝的直接影響等諸多因素。PBC 患者骨折發(fā) 生率比普通人群高大約 2 倍。因此，對每位 PBC 患者均需考慮骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療。 美國肝病學會建議明確 PBC 診斷后即應(yīng)檢測骨密度， 以后每 2 年隨訪一次。 雙能 X 線吸收法(DXA)是目前國際公認的骨密度檢查方法， 參照 WHO 推薦的診 斷標準，DXA 測定骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足 1 個標 準差屬正常(

37、T 值≥-1.OSD)； 降低 1-2.5 個標準差為骨量低下或骨量減少(-2.5SD

38、入和吸收障礙，故推薦劑量為 400-800IU/d。維生素 D 用于治療骨質(zhì)疏松時，劑量應(yīng)該為 800---1200IU / d。[59] 目前尚無統(tǒng)一的方案用于治療 PBC 的骨質(zhì)疏松。一項薈萃分析[60]回顧了 6 項隨機臨床試驗評估雙膦酸鹽類(阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉)的療效 和安全性，其結(jié)論認為目前尚無足夠的證據(jù)支持或反對雙膦酸鹽類用于 PBC 骨 質(zhì)疏松的治療。最近有研究探索了依班膦酸鈉的療效[61]，隨機對照試驗顯示阿 倫磷酸鈉 70mg 每周一次與依班膦酸鈉 150mg 每月一次，對骨量改善效果相似， 且藥物安全性較好。 此外， 目前尚無足夠的證據(jù)推薦激素替代治療或降鈣

39、素治療。 7.5.4 脂溶性維生素缺乏 脂溶性維生素吸收障礙常見于進展期的 PBC 患者。對于維生素 A、E、K 缺 乏的患者，應(yīng)根據(jù)病情及實驗室指標給予適當?shù)难a充。 7.5.5 STCCA 綜合癥 PBC 患者常合并干燥綜合征，是自身免疫疾病累及外分泌腺體的表現(xiàn)，主 要表現(xiàn)為口干燥癥、干燥性角膜炎及其他部位的干燥。對所有 PBC 的患者均應(yīng) 詢問是否有眼干、口干及吞咽困難等癥狀，女性病人還需詢問有無性交困難。治療措施包括：停止吸煙、飲灑、避免引起口干的藥物，勤漱口、避免口腔念珠菌 的感染。對于干眼癥的患者首選人工淚液。環(huán)孢霉素 A 眼膏是批準用于干眼癥 的處方藥物，隨機對照臨床試驗顯示

40、可明顯增加淚液產(chǎn)生量 [62]。對于藥物難治 的病例，可行阻塞鼻淚管并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液。 7.5.6 甲狀腺疾病 約 15-25%的 PBC 的患者合并有甲狀腺疾病，且通常在 PBC 起病前即可存 在。建議在診斷 PBC 時，均應(yīng)檢測甲狀腺功能并定期監(jiān)測。 7.5.7 門脈高壓癥 門脈高壓癥的處理同其它類型的肝硬化。 建議患者確診肝硬化時即應(yīng)篩查有 無食管胃底靜脈曲張。如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張，應(yīng)采取措施預(yù)防出血。PBC 患者 可在發(fā)展為肝硬化前出現(xiàn)竇前性門脈高壓， 而且 β 受體阻滯劑對此種類型的門脈 高壓的療效有待證實。 推薦意見 10.對存在皮膚瘙癢的 PBC 患者首選消

41、膽胺，薦劑量為 4-16 g/d；由于本藥 影響其他藥物(如 UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸收，故應(yīng)與其他藥物 的服用時間需間隔 4 小時(B1)。 11.對乏力的患者首先除外其他導(dǎo)致乏力的因素，莫達菲尼可以減輕 PBC 患 者的乏力癥狀，推薦劑量為 100-200mg/d (C2)。 12.合并干燥綜合征的患者需注意改變生活習慣和環(huán)境。對于干眼癥的患者 可使用人工淚液和環(huán)孢霉素 A 眼膏。對于藥物難治的病例，可行鼻淚管阻塞并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液(C1) 。 13.建議補充鈣及維生素 D 預(yù)防骨質(zhì)疏松。成人每日鈣攝入量 800mg；絕經(jīng) 后婦女和老年人每日鈣攝入量為 1000m

42、g。維生素 D 的成年人推薦劑量 200IU/d； 老年人推薦劑量為 400-800IU/d(c1)。 八、特殊情況 8.1 AMA 陰性 PPC AMA 陰性， 但是具有典型的肝內(nèi)膽汁淤積生化改變且活檢符合 PBC 病理學 特征的患者，被稱為 AMA 陰性的 PBC。在西方文獻報道僅有約 5-10%的患者表 現(xiàn)為 AMA 陰性，而在我國文獻報道 AMA 陰性 PBC 患者約占 15-40%，這也為 我國 PBC 診斷的準確率增加了難度。 AMA 陰性的 PBC 患者在臨床表現(xiàn)、自然病程、病理學特征、對熊去氧膽酸 的治療應(yīng)答，以及預(yù)后與 AMA 陽性 PBC 患者無明顯差異[58]

43、。我國學者對比了 兩者免疫狀態(tài)，發(fā)現(xiàn) AMA 陰性 PBC 患者血清免疫球蛋白 M 水平相對較低，而 抗核抗體和(或)抗平滑肌抗體陽性率較高，這與國外相關(guān)研究一致[59]。 抗 Gp210 抗體及抗 Sp100 抗體對 PBC 診斷同樣具有高度特異性，但敏感性 較低。 有研究顯示上述兩種抗體在 AMA 陰性 PBC 患者的陽性率高于 AMA 陽性 PBC 患者，但其他研究未得到一致結(jié)論，在臨床中疑診 PBC 者可行上述兩種特 異抗體檢測協(xié)助診斷。 目前為止，對于臨床高度懷疑 PBC 但 AMA 陰性的患者，進一步行肝穿刺 病理活檢仍是確診的唯一手段。 8.2 PBC/AIH 重疊綜合征

44、 8.2.1 定義 PBC 和 AIH 均為自身免疫性肝病，兩者在臨床表現(xiàn)、生化學、血清學、病理學上各有特點，治療和預(yù)后也各不相同。PBC-AIH 重疊綜合征被定義為：一個患者同時具有這兩種疾病的主要特征。除了 PBC-AIH 重疊綜合征，亦有報道指出隨著時間的推移典型的 PBC 或 AIH 患者可以轉(zhuǎn)換為 AIH 或 PBC。 8.2.2 診斷 PBC-AIH 重疊綜合征是一種獨立的疾病還是 PBC 或 AIH 的變異形式仍然存 在爭議。文獻報道 PBC-AIH 重疊綜合征在 PBC 患者中的發(fā)生率為 2-20%。不同研究中 PBC-AIH 重疊綜合征的發(fā)生率波動范圍較大，主要與缺乏統(tǒng)一

45、的診斷標 準有關(guān)。 目前最常使用的診斷標準來自巴黎研究組和國際自身兔疫性肝炎研究組 (IAIHG)。 根據(jù)診斷 AIH-PBC 重疊綜合征的巴黎標準[65]，如果 AIH 和 PBC 三項診斷 標準中的各二項同時或者相繼出現(xiàn)，即可做出診斷。AIH 診斷標準包括：①血清 谷丙轉(zhuǎn)氨酶>5 倍的正常值上限； ②血清 IgG>2 倍的正常上限或者血清 SMA 陽性； ③肝臟組織學提示中-重度界面性肝炎。PBC 診斷標準包括：①血清 ALP>2 倍的 正常值上限或者血清 γ-GT>5 倍的正常值上限；②血清 AMA 陽性；③肝臟組織 學表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。 IAIHG 建議對 PBC 患者使用 AIH

46、 評分標準，來判斷是否存在重疊綜合征。 由于 IAIHG 評分系統(tǒng)中，AMA 陽性或者組織學膽管改變?yōu)樨摲猪椖坑脕沓?PBC，因此，IAIHG 評分系統(tǒng)并不適用一于 PBC-AIH 重疊綜合征的診斷。2008 年，IAIHG 提出了新的簡化標準[66]，其中并未包含 AMA 和膽管改變，因此可能 更適用于 PBC-AI H 重疊綜合征的診斷。 有研究發(fā)現(xiàn)巴黎標準對診斷 PBC-AIH 重疊綜合征有較好的敏感性和特異性 (分別達到 92%和 97%)；而 AIH 的復(fù)雜和簡化積分系統(tǒng)的診斷價值相對較差， 其中簡化標準優(yōu)于復(fù)雜標準(敏感性 73% vs.60%，特異性 78% vs.83%)[6

47、7]。而同 濟醫(yī)科大學的研究表明[68]簡化標準診斷重疊綜合征的特異性和敏感性最高(分別 為 98.2%和 90.0%)，而巴黎標準的特異性為 100%，但敏感性僅為 20%。 我國學者[69]發(fā)現(xiàn)血清 IgG 水平≥1.3 倍 ULN 診斷對激素應(yīng)答較好的 PBC(即 PBC-AIH 重疊綜合征)的敏感性為 60%， 特異性為 97%； 88%的對激素應(yīng)答較好 的 PBC 患者滿足 AIH 簡化積分系統(tǒng)的“確診”標準(≥7 分)。 8.2.3 治療 目前尚無標準治療方案， 文獻報道較多的方案包括： 單用 UDCA 治療、 UDCA 聯(lián)合免疫抑制劑(主要為潑尼松、潑尼松龍、硫唑嘌呤)治療、

48、及 UDCA 單藥治療 無效后加用免疫抑制劑治療。最近歐洲多中心研究結(jié)果顯示[70]，對 UDCA 單劑 治療無應(yīng)答的伴有重度界面性肝炎的患者， UDCA 和免疫抑制聯(lián)合治療的有效率 為 73%。二線免疫抑制劑(環(huán)孢素 A、他克莫司和嗎替麥考酚酯)可使 54%的對初 始免疫抑制劑無應(yīng)答者達到生化緩解。因此，對于伴有重度界面性肝炎的 PBC患者，UDCA 單劑治療多無效，需加用免疫抑制劑。對糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤無應(yīng)答者，可考慮換用二線免疫抑制劑。 推薦意見： 14. 重疊綜合征的診斷需滿足兩種疾病診斷標準中每種疾病至少兩條。PBC 的診斷標準如下：(1) ALP>2ULN 或 GGT >

49、5ULN； (2) AMA 或 AMA-M2 陽性；(3)肝組織活檢顯示匯管區(qū)膽管損傷。 AIH 診斷標準如下： (1)IgG>2ULN 或 SMA 陽性；(2)ALT >5ULN ；(3)肝組織活檢顯示中度到重度的匯管區(qū)周圍或小葉間隔 淋巴細胞碎屑樣壞死(界面性肝炎)(C2)。 15.對于 PBC-AIH 重疊綜合征尚無統(tǒng)一治療方案，以 UDCA 為一線治療，無應(yīng) 答者聯(lián)合免疫抑制劑治療(C2)。 8.3 妊娠 部分 PBC 患者處于育齡期，但是關(guān)于妊娠期 PBC 病程的研究較少。早期的 研究以個案報道及小樣本量研究為主，近期的兩項回顧性研究表明[71，72]，大多 數(shù) PBC

50、患者在妊娠期間病情穩(wěn)定，但是產(chǎn)后常有生化指標惡化。皮膚瘙癢是妊 娠期間最大的問題。UDCA 在妊娠期及哺乳期似乎都有較好的安全性。 九、篩查及隨訪 9.1 家庭成員篩查 PBC 患者家庭成員發(fā)病的風險增加，其患病率為 4-6%。主要累及一級女性 親屬，最常見的為姐妹和母女。盡管男性較少受累，但是母子、兄弟、姐弟、兄 妹間的患病也有報道。通過檢查 ALP 以及 AMA 可協(xié)助診斷家庭成員的發(fā)病。 但是，篩查這些患者 PBC 的價值尚未確定。 9.2 長期隨訪 PBC 患者需長期服用 UDCA 治療，建議每 3-6 個月監(jiān)測肝臟生化指標，以 評估生化應(yīng)答情況，并發(fā)現(xiàn)少數(shù)在疾病進程中發(fā)展

51、為 PBC-AIH 重疊綜合征的患 者。對于肝硬化患者以及老年男性患者，每 6 個月行肝臟超聲及甲胎蛋白檢查， 篩查原發(fā)性肝細胞癌。 對于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無食管胃底靜脈曲張，并根據(jù)胃鏡結(jié)果及患者肝功能情況，每 1-3 年再行胃鏡檢查。根據(jù)患者基線 骨密度及膽汁淤積的嚴重程度，每 2-4 年評估骨密度。每年篩查甲狀腺功能。對 于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平。 十、問題和展望 盡管近年來對 PBC 的研究不斷深入， 但該領(lǐng)域仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。 PBC 的發(fā)病機制尚未闡明；我國仍缺乏 PBC 患者的系統(tǒng)流行病學資料；對于合并自 身免疫性肝炎的患者，尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準及治療方案；對 UDCA 生化應(yīng)答 欠佳的患者預(yù)后較差，目前尚無確切有效的方法。 十一、參考文獻 略。