我國急性肺栓塞診斷和治療指南[2016年]

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1、. 中國急性肺栓塞診斷與治療指南〔2015 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)肺血管病學(xué)組 急性肺栓塞〔pulmonary embolism,PE是我國常見的心血管系統(tǒng)疾病[1],在美國等西方國家也是常見的三大致死性心血管疾病之一[2]。PE是內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動(dòng)脈引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征,包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等。其中肺血栓栓塞癥是最常見的PE類型,指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致疾病,以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)和病理生理特征,占PE的絕大多數(shù),通常所

2、稱的PE即指PTE。深靜脈血栓形成是引起PTE的主要血栓來源,DVT多發(fā)于下肢或者骨盆深靜脈,脫落后隨血流循環(huán)進(jìn)入肺動(dòng)脈及其分支,PTE常為DVT的合并癥。由于PTE與DVT在發(fā)病機(jī)制上存在相互關(guān)聯(lián),是同一種疾病病程中兩個(gè)不同階段的臨床表現(xiàn),因此統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥。本指南相關(guān)推薦主要針對(duì)血栓性PE,非血栓性PE發(fā)病率低,臨床證據(jù)很有限,暫不做相關(guān)推薦。 近年來,對(duì)PE的認(rèn)識(shí)不斷提高,但臨床實(shí)踐中仍存在誤診、漏診或診斷不及時(shí),以及溶栓和抗凝治療等不規(guī)范問題。20XX中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管

3、病學(xué)分會(huì)肺血管病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)專家組編寫了"急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識(shí)"[3],對(duì)規(guī)范我國急性PE的診斷流程和治療策略,提高我國急性PE的診治水平起到了極大了推動(dòng)作用。在此后的5年中,肺血管疾病領(lǐng)域發(fā)展迅速,尤其在PE患者診斷、評(píng)估和治療等方面,大量臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表,提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),過去的指南已不能滿足臨床醫(yī)師的需要。為此,中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)肺血管病學(xué)組專家組在20XX專家共識(shí)的基礎(chǔ)上,對(duì)新近出現(xiàn)的臨床證據(jù)系統(tǒng)研判,并參考國際最新急性PE診斷和治療指南[4],經(jīng)認(rèn)真研究討論,達(dá)成共識(shí),制訂了本指南。與我國20XX專家共識(shí)相比,本指南在易患因素、危

4、險(xiǎn)分層、診斷治療策略、新型口服抗凝劑、慢性血栓栓塞性肺高壓等方面進(jìn)行了更新,并對(duì)妊娠期和腫瘤患者PE的治療給出正式推薦,旨在為PE的診治提供依據(jù)和原則,幫助臨床醫(yī)師作出醫(yī)療決策,但在臨床實(shí)踐中面對(duì)每一個(gè)具體患者時(shí),應(yīng)該根據(jù)個(gè)體化原則制定診療措施。 為了便于讀者了解診療措施的價(jià)值或意義,多因素權(quán)衡利弊,本指南對(duì)推薦類別的表述仍沿用國際上通常采用的方式： I類：指那些已證實(shí)和<或>一致公認(rèn)有益、有用和有效的操作或治療,推薦使用。 Ⅱ類：指那些有用／有效的證據(jù)尚有矛盾或存在不同觀點(diǎn)的操作或治療。 Ⅱa類：有關(guān)證據(jù)／觀點(diǎn)傾向于有用／有效,應(yīng)用這些操作或治療是合理的。 Ⅱb類：有關(guān)證據(jù)／觀點(diǎn)尚

5、不能充分證明有用／有效,可以考慮應(yīng)用。 Ⅲ類：指那些已證實(shí)和<或>一致公認(rèn)無用和<或>無效,并對(duì)一些病例可能有害的操作或治療,不推薦使用。 對(duì)證據(jù)來源的水平表達(dá)如下： 證據(jù)水平A：資料來源于多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或薈萃分析。 證據(jù)水平B：資料來源于單項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或多項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究。 證據(jù)水平C：僅為專家共識(shí)意見和<或>小規(guī)模研究、回顧性研究、注冊(cè)研究。 一、流行病學(xué) 急性PE是VTE最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn),多數(shù)情況下PE繼發(fā)于DVT,現(xiàn)有的流行病學(xué)多將VTE作為一個(gè)整體進(jìn)行危險(xiǎn)因素、自然病程等研究,其年發(fā)病率100-200/10萬人[5,6]。 PE可以沒有癥狀,有時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)才得以確診

6、,甚至某些PE患者的首發(fā)表現(xiàn)就是猝死,因而很難獲得準(zhǔn)確的PE流行病學(xué)資料。根據(jù)流行病學(xué)模型估計(jì)[6],20XX總?cè)丝跒?.544億的歐盟6國,與PE有關(guān)的死亡超過317,000例。其中,突發(fā)致命性PE占34％,其中死前未能確診的占59％,僅有7％的早期死亡病例在死亡前得以確診。PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與年齡增加相關(guān),40歲以上人群,每增齡10歲PE增加約1倍。我國肺栓塞防治項(xiàng)目對(duì)1997年~20XX全國60多家三甲醫(yī)院的PE患者進(jìn)行了登記注冊(cè)研究,在16,792,182例住院患者中共有18,206例確診為PE,發(fā)生率為0.1%[7]。 二、易患因素 VTE的易患因素包括患者自身因素〔多為永久性因素與

7、環(huán)境因素〔多為暫時(shí)性因素。6周到3個(gè)月內(nèi)的暫時(shí)性或可逆性危險(xiǎn)因素〔如外科手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)、妊娠、口服避孕藥或激素替代治療等可誘發(fā)VTE,但在缺少任何已知危險(xiǎn)因素的情況下,PE也可以發(fā)生。 重大創(chuàng)傷、外科手術(shù)、下肢骨折、關(guān)節(jié)置換、脊髓損傷是VTE的強(qiáng)誘發(fā)因素,腫瘤、妊娠、口服避孕藥、激素替代治療、中心靜脈置管等也是VTE公認(rèn)的易患因素。隨著研究的深入,新的易患因素被不斷發(fā)現(xiàn)：VTE作為心血管疾病的一部分,與動(dòng)脈疾病尤其動(dòng)脈粥樣硬化有著共同的危險(xiǎn)因素,如吸煙、肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病；3月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死或因心力衰竭、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)顯著增高；體外受精進(jìn)一步增加妊娠相關(guān)

8、VTE的風(fēng)險(xiǎn),尤其妊娠初期3個(gè)月；感染是住院期間VTE的常見誘發(fā)因素,輸血和促紅細(xì)胞生成因子也增加VTE風(fēng)險(xiǎn)。常見易患因素見表1[4]。 表1 靜脈血栓栓塞的易患因素 強(qiáng)易患因素〔OR＞10 下肢骨折 3個(gè)月內(nèi)因心力衰竭、心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)入院 髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 嚴(yán)重創(chuàng)傷 3月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死 既往VTE 脊髓損傷 中等易患因素〔OR 2－9 膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù) 自身免疫疾病 輸血 中心靜脈置管 化療 慢性心力衰竭或呼吸衰竭 應(yīng)用促紅細(xì)胞生成因子 激素替代治療 體外受精 感染〔尤其呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染或HIV感染 炎癥性腸道疾病 腫瘤 口服避孕藥

9、 卒中癱瘓 產(chǎn)后 淺靜脈血栓 遺傳性血栓形成傾向 弱易患因素〔OR＜2 臥床>3天 糖尿病 高血壓 久坐不動(dòng)〔如長時(shí)間乘車或飛機(jī)旅行 年齡增長 腹腔鏡手術(shù)〔如腹腔鏡下膽囊切除術(shù) 肥胖 妊娠 靜脈曲張 注：OR= odds ratio,相對(duì)危險(xiǎn)度 三、自然病程 PE/VTE患者30天全因死亡率為9％-11％,3個(gè)月全因死亡率為8.6％-17％[8,9]。VTE存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。VTE早期復(fù)發(fā)的累計(jì)比例2周時(shí)為2.0％,3個(gè)月時(shí)為6.4％,6個(gè)月時(shí)為8％[10,11]。復(fù)發(fā)率在前2周最高,隨后逐漸下降,活動(dòng)期腫瘤和抗凝劑未快速達(dá)標(biāo)是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高的獨(dú)立預(yù)測因素[11,

10、12]。 VTE晚期復(fù)發(fā)〔6個(gè)月后,多數(shù)在停用抗凝劑后的累計(jì)比例1年時(shí)達(dá)13％,5年時(shí)達(dá)23％,10年時(shí)達(dá)30％[11]。有VTE復(fù)發(fā)史的患者更易反復(fù)發(fā)作,無明顯誘因的VTE較有暫時(shí)性危險(xiǎn)因素的VTE更易復(fù)發(fā)。抗凝治療期間或停藥后D二聚體水平升高者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。 四、病理生理 急性PE導(dǎo)致肺動(dòng)脈管腔阻塞,血流減少或中斷,引起不同程度的血流動(dòng)力學(xué)和氣體交換障礙。輕者幾無任何癥狀,重者因肺血管阻力突然增加,肺動(dòng)脈壓升高,壓力超負(fù)荷導(dǎo)致右心室衰竭,是PE死亡的主要原因。 1.　血流動(dòng)力學(xué)改變：PE可導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增加,肺動(dòng)脈壓升高。肺血管床面積減少25%～30%時(shí)肺動(dòng)脈平均壓輕度升高,肺血管床

11、面積減少30%～40%時(shí)肺動(dòng)脈平均壓可達(dá)30 mm Hg以上,右室平均壓可升高；肺血管床面積減少40%～50%時(shí)肺動(dòng)脈平均壓可達(dá)40 mm Hg,右室充盈壓升高,心指數(shù)下降；肺血管床面積減少50%～70%可出現(xiàn)持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓；肺血管床面積減少＞85%可導(dǎo)致猝死。PE時(shí)血栓素A2等物質(zhì)釋放,可誘發(fā)血管收縮。解剖學(xué)阻塞和血管收縮導(dǎo)致肺血管阻力增加,動(dòng)脈順應(yīng)性下降。 2.　右心功能：肺血管阻力突然增加導(dǎo)致右心室壓力和容量增加、右心室擴(kuò)張,使室壁張力增加、肌纖維拉伸,通過Frank-Starling機(jī)制影響了右心室的收縮性,右心室收縮時(shí)間延長；神經(jīng)體液激活導(dǎo)致變力和變時(shí)刺激。上述代償機(jī)制與體循環(huán)血

12、管收縮共同增加了肺動(dòng)脈壓力,以增加阻塞肺血管床的血流,由此暫時(shí)穩(wěn)定體循環(huán)血壓。但這種即刻的代償程度有限,未預(yù)適應(yīng)的薄壁右心室無法產(chǎn)生40mmHg以上的壓力以抵抗平均肺動(dòng)脈壓,最終發(fā)生右心功能不全。右室壁張力增加使右冠狀動(dòng)脈相對(duì)供血不足,同時(shí)右室心肌氧耗增多,可導(dǎo)致心肌缺血,進(jìn)一步加重右心功能不全。 3.　心室間相互作用：右心室收縮時(shí)間延長,室間隔在左心室舒張?jiān)缙谕幌蜃髠?cè),右束支傳導(dǎo)阻滯可加重心室間不同步,引起左心室舒張?jiān)缙诔溆軗p,加之右心功能不全導(dǎo)致左心回心血量減少,使心輸出量降低,造成體循環(huán)低血壓和血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。 4.　呼吸功能： PE時(shí)呼吸衰竭主要是血液動(dòng)力學(xué)紊亂的結(jié)果。心輸出量

13、的降低引起混合靜脈血氧飽和度降低。此外,阻塞血管和非阻塞血管毛細(xì)血管床的通氣/血流比例失調(diào),導(dǎo)致低氧血癥。由于右心房與左心房之間壓差倒轉(zhuǎn),1/3的患者超聲可以檢測到經(jīng)過卵圓孔的右向左分流,引起嚴(yán)重的低氧血癥,并增加反常栓塞和卒中的風(fēng)險(xiǎn)。 五、臨床表現(xiàn) PE缺乏特異性的臨床癥狀和體征,給診斷帶來一定困難,易被漏診。 1.　癥狀：PE的癥狀缺乏特異性,癥狀表現(xiàn)取決于栓子的大小、數(shù)量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基礎(chǔ)疾病。多數(shù)患者因呼吸困難、胸痛、先兆暈厥、暈厥和/或咯血而被疑診PE。胸痛是PE常見癥狀,多因遠(yuǎn)端PE引起的胸膜刺激所致。中央型PE胸痛可表現(xiàn)為典型的心絞痛性質(zhì),多因右心

14、室缺血所致,需與急性冠脈綜合癥〔acute coronary syndrom, ACS或主動(dòng)脈夾層相鑒別。呼吸困難在中央型PE急劇而嚴(yán)重,而在小的外周型PE通常輕微而短暫。既往存在心衰或肺部疾病的患者,呼吸困難加重可能是PE的唯一癥狀?？┭?提示肺梗死,多在肺梗死后24h內(nèi)發(fā)生,呈鮮紅色,或數(shù)日內(nèi)發(fā)生可為暗紅色。暈厥雖不常見,但無論是否存在血液動(dòng)力學(xué)障礙均可發(fā)生,有時(shí)是急性PE的唯一或首發(fā)癥狀。PE也可以完全沒有癥狀,只是在診斷其他疾病或者尸檢時(shí)意外發(fā)現(xiàn)。 2.　體征：主要是呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)體征,特別是呼吸頻率增加<超過20次/分>、心率加快<超過90次/分>、血壓下降及發(fā)紺。低血壓和休克

15、罕見,但卻非常重要,往往提示中央型PE和/或血液動(dòng)力學(xué)儲(chǔ)備嚴(yán)重降低。頸靜脈充盈或異常搏動(dòng)提示右心負(fù)荷增加；下肢靜脈檢查發(fā)現(xiàn)一側(cè)大腿或小腿周徑較對(duì)側(cè)增加超過1 cm,或下肢靜脈曲張,應(yīng)高度懷疑VTE。其他呼吸系統(tǒng)體征有肺部聽診濕啰音及哮鳴音,胸腔積液等。肺動(dòng)脈瓣區(qū)可出現(xiàn)第2心音亢進(jìn)或分裂,三尖瓣區(qū)可聞及收縮期雜音。急性PE致急性右心負(fù)荷加重,可出現(xiàn)肝臟增大、肝頸靜脈反流征和下肢水腫等右心衰竭的體征。 對(duì)1880例PE患者臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析[13],上述癥狀和體征出現(xiàn)的頻度分別為：呼吸困難〔50%、胸膜性胸痛〔39%、咳嗽〔23%、胸骨后胸痛〔15%、發(fā)熱〔10%、咯血〔8%、暈厥〔6%、單側(cè)肢體

16、疼痛〔6%、單側(cè)肢體腫脹〔24%。 六、實(shí)驗(yàn)室檢查 1．動(dòng)脈血?dú)夥治觯貉獨(dú)夥治龅臋z測指標(biāo)不具有特異性,可表現(xiàn)為低氧血癥、低碳酸血癥、肺泡-動(dòng)脈血氧梯度[PO2]增大及呼吸性堿中毒,但多達(dá)40％的患者動(dòng)脈血氧飽和度正常,20％的患者肺泡-動(dòng)脈血氧梯度正常。檢測時(shí)應(yīng)以患者就診時(shí)臥位、未吸氧、首次動(dòng)脈血?dú)夥治龅臏y量值為準(zhǔn)。 2. 血漿D二聚體：急性血栓形成時(shí),凝血和纖溶同時(shí)激活,可引起血漿D二聚體的水平升高。D二聚體檢測的陰性預(yù)測價(jià)值很高,正常D二聚體水平往往可以排除急性PE或DVT。許多其他情況下也會(huì)產(chǎn)生纖維蛋白,如腫瘤、炎癥、出血、創(chuàng)傷、外科手術(shù)等,所以D二聚體水平升高的陽性預(yù)測

17、價(jià)值很低。因此血漿D二聚體測定的主要價(jià)值在于能排除急性PE,尤其是低度可疑患者,而對(duì)確診PE無益。 有多種方法用于D二聚體檢測,定量ELISA或者ELISA衍生方法的診斷敏感度達(dá)95％以上,為高敏檢測法；定量乳膠法檢測和全血凝集法檢測的診斷敏感度<95％,為中敏檢測法。推薦使用高敏檢測方法對(duì)門診/急診疑診PE患者進(jìn)行血漿D二聚體檢測。 低度可疑的急性PE患者,高敏或中敏方法檢測D二聚體水平正?？沙釶E。中度可疑的急性PE患者,D二聚體陰性仍需進(jìn)一步檢查。高度可疑急性PE的患者不主張進(jìn)行D二聚體檢測,因?yàn)榇祟惢颊?無論采取何種檢測方法、血漿D二聚體檢測結(jié)果如何,都不能排除PE,均需采用CT

18、肺動(dòng)脈造影等進(jìn)行評(píng)價(jià)。 D二聚體的特異性隨年齡增長而降低,80歲以上患者降至約10％[14]。建議使用年齡校正的臨界值以提高老年患者D二聚體的評(píng)估價(jià)值。年齡校正的臨界值〔50歲以上年齡×10μg/L在保持敏感度的同時(shí),使特異性從34％-46％增加到97％以上[15]。使用年齡校正的 D二聚體臨界值,代替以往的標(biāo)準(zhǔn)500μg/L臨界值,排除PE的可能性由6.4%升至29.7%,沒有其他假陰性發(fā)現(xiàn)[16]。 3. 心電圖：急性PE的心電圖表現(xiàn)無特異性。可表現(xiàn)為胸前導(dǎo)聯(lián)V1~V4及肢體導(dǎo)聯(lián)Ⅱ、Ⅲ、aVF的ST段壓低和T波倒置, V1呈QR型, SⅠQⅢTⅢ<即Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波加深,Ⅲ導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q/q波及

19、T波倒置>,不完全性或完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。上述改變?yōu)榧毙苑蝿?dòng)脈阻塞、肺動(dòng)脈高壓、右心負(fù)荷增加、右心擴(kuò)張引起,多出現(xiàn)于嚴(yán)重PE患者。輕癥可以僅表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過速,見于約40％的患者。房性心律失常,尤其心房顫動(dòng)也比較多見。 4. 超聲心動(dòng)圖：在提示診斷、預(yù)后評(píng)估及除外其他心血管疾患方面有重要價(jià)值。超聲心動(dòng)圖可提供急性PE的直接征象和間接征象。直接征象為發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈近端或右心腔血栓,如同時(shí)患者臨床表現(xiàn)疑似PE,可明確診斷,但陽性率低。間接征象多是右心負(fù)荷過重的表現(xiàn),如右心室壁局部運(yùn)動(dòng)幅度下降,右心室和<或>右心房擴(kuò)大,三尖瓣反流速度增快以及室間隔左移運(yùn)動(dòng)異常,肺動(dòng)脈干增寬等。 5. 胸部X線

20、平片：PE如果引起肺動(dòng)脈高壓或肺梗死,X線平片可出現(xiàn)肺缺血征象如肺紋理稀疏、纖細(xì),肺動(dòng)脈段突出或瘤樣擴(kuò)張,右下肺動(dòng)脈干增寬或伴截?cái)嗾?右心室擴(kuò)大征。也可出現(xiàn)肺野局部浸潤陰影、尖端指向肺門的楔形陰影、盤狀肺不張、患側(cè)膈肌抬高、少量胸腔積液、胸膜增厚粘連等。胸片雖缺乏特異性,但有助于排除其他原因?qū)е碌暮粑щy和胸痛。 6. CT肺動(dòng)脈造影：CT具有無創(chuàng)、掃描速度快、圖像清晰、較經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn),可直觀判斷肺動(dòng)脈栓塞的程度和形態(tài),以及累及的部位及范圍。PE的直接征象為肺動(dòng)脈內(nèi)低密度充盈缺損,部分或完全包圍在不透光的血流之內(nèi)的"軌道征",或者呈完全充盈缺損,遠(yuǎn)端血管不顯影；間接征象包括肺野楔形條帶狀的高密

21、度區(qū)或盤狀肺不張,中心肺動(dòng)脈擴(kuò)張及遠(yuǎn)端血管分布減少或消失等。CT肺動(dòng)脈造影是診斷PE的重要無創(chuàng)檢查技術(shù),敏感性為83%,特異性為78%～100%。其主要局限性是對(duì)亞段及以遠(yuǎn)肺動(dòng)脈內(nèi)血栓的敏感性較差。 在臨床應(yīng)用中,CT肺動(dòng)脈造影應(yīng)結(jié)合患者臨床可能性評(píng)分進(jìn)行判斷。低危患者如果CT結(jié)果正常,即可排除PE；對(duì)臨床評(píng)分為高危的患者,CT肺動(dòng)脈造影結(jié)果陰性并不能除外單發(fā)的亞段PE。如CT顯示段或段以上血栓,能確診PE,但對(duì)可疑亞段或以遠(yuǎn)血栓,則需進(jìn)一步結(jié)合下肢靜脈超聲、肺通氣灌注掃描或肺動(dòng)脈造影等檢查明確診斷。 CT靜脈造影被認(rèn)為是診斷疑似PE患者DVT的簡易方法,因?yàn)榭膳cCT肺動(dòng)脈造影同時(shí)完成,僅

22、需注射一次造影劑。 聯(lián)合CT靜脈和肺動(dòng)脈造影使PE診斷的敏感性由83%增加至90% [17,18]。但CT靜脈造影明顯增加放射劑量,對(duì)于年輕女性需慎重。加壓靜脈超聲成像與CT靜脈造影對(duì)DVT患者的診斷價(jià)值相似[18],因此建議采用超聲代替CT靜脈造影。 7. 放射性核素肺通氣灌注掃描：典型征象是與通氣顯像不匹配的肺段分布灌注缺損。其診斷PE的敏感性為92%,特異性為87%,且不受肺動(dòng)脈直徑的影響,尤其在診斷亞段以遠(yuǎn)PE中具有特殊意義。但任何引起肺血流或通氣受損的因素如肺部炎癥、肺部腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等均可造

23、成局部通氣血流失調(diào),因此單憑此項(xiàng)檢查可能造成誤診,部分有基礎(chǔ)心肺疾病的患者和老年患者由于不耐受等因素也使其臨床應(yīng)用受限。此檢查可同時(shí)行雙下肢靜脈顯像,與胸部X線平片、CT肺動(dòng)脈造影相結(jié)合,可顯著提高診斷的特異度和敏感度[19]。 8. 磁共振肺動(dòng)脈造影：在單次屏氣20秒內(nèi)完成MRPA掃描,可確保肺動(dòng)脈內(nèi)較高信號(hào)強(qiáng)度,直接顯示肺動(dòng)脈內(nèi)栓子及PE所致的低灌注區(qū)。既往認(rèn)為該法對(duì)肺段以上肺動(dòng)脈內(nèi)血栓診斷的敏感度和特異度均較高,適用于碘造影劑過敏者[20]。但近期兩項(xiàng)大規(guī)模臨床研究結(jié)果〔IRM-EP、PIOPEDIII表明,其敏感度較低,尚不能作為單獨(dú)的檢查用于排除PE,目前國際上正在進(jìn)行

24、多中心臨床試驗(yàn)探討MRPA聯(lián)合CUS排除PE的可行性。 9. 肺動(dòng)脈造影：是診斷PE的"金標(biāo)準(zhǔn)",其敏感性為98%,特異性為95%～98%。PE的直接征象有肺動(dòng)脈內(nèi)造影劑充盈缺損,伴或不伴"軌道征"的血流阻斷；間接征象有肺動(dòng)脈造影劑流動(dòng)緩慢,局部低灌注,靜脈回流延遲,在其他檢查難以肯定診斷時(shí),如無禁忌證,可進(jìn)行造影檢查。對(duì)于疑診ACS直接送往導(dǎo)管室的血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者,在排除ACS后,可以考慮肺動(dòng)脈造影,且可同時(shí)行經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療。 10. 下肢深靜脈檢查：PE和DVT為VTE的不同臨床表現(xiàn)形式,90%PE患者栓子來源于下肢DVT,70%PE患者合并DVT。由于PE和DVT關(guān)系密切,且下

25、肢靜脈超聲操作簡便易行,因此下肢靜脈超聲在PE診斷中有一定價(jià)值,對(duì)懷疑PE患者應(yīng)檢測有無下肢DVT形成。除常規(guī)下肢靜脈超聲外,對(duì)可疑患者推薦行CUS檢查,即通過探頭壓迫靜脈觀察等技術(shù)診斷DVT,靜脈不能被壓陷或靜脈腔內(nèi)無血流信號(hào)為DVT的特定征象。CUS診斷近端血栓的敏感性為90%,特異性為95%[21]。 七、診斷 PE不僅臨床表現(xiàn)不特異,常規(guī)檢查如胸片、心電圖、血?dú)夥治觥⒊曅膭?dòng)圖等也缺乏特異性。多排螺旋CT、放射性核素肺通氣灌注掃描、肺動(dòng)脈造影常能明確診斷,但費(fèi)用高,尤其肺動(dòng)脈造影具有侵入性,許多基層醫(yī)院尚不具備檢查條件。結(jié)合我國實(shí)際情況,參照歐洲心臟病學(xué)會(huì)20XX急性PE

26、診療指南,我們推薦對(duì)懷疑急性PE的患者采取"三步走"策略,首先進(jìn)行臨床可能性評(píng)估,再進(jìn)行初始危險(xiǎn)分層,然后逐級(jí)選擇檢查手段以明確診斷。 1. 臨床可能性評(píng)估 常用的臨床評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)有加拿大Wells評(píng)分和修正的Geneva評(píng)分[22,23]。這兩種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)簡單易懂,所需的臨床資料易于獲得,適合在基層醫(yī)院普及。最近,Wells和Geneva法則都進(jìn)行了簡化,更增加了臨床實(shí)用性,其有效性也得到了證實(shí)〔表2、表3。 表2 Wells評(píng)分 Wells 原始版 簡化版 既往PE或DVT病史 1.5 1 心率≥100bpm 1.5 1 過去4周內(nèi)有手術(shù)或制動(dòng)史 1.5 1 咯血

27、 1 1 腫瘤活動(dòng)期 1 1 DVT臨床表現(xiàn) 3 1 其他鑒別診斷的可能性低于PE 3 1 臨床概率 三分類法〔簡化版不推薦三分類法 低 0-1 中 2-6 高 ≥7 兩分類法 PE可能性小 0-4 0-1 PE可能 ≥5 ≥2 表3 Geneva評(píng)分 Geneva 原始版 簡化版 既往PE或DVT病史 3 1 心率 75-94bpm ≥95bpm 3 5 1 2 過去1個(gè)月內(nèi)手術(shù)史或骨折史 2 1 咯血 2 1 腫瘤活動(dòng)期 2 1 單側(cè)下肢痛 3 1 下肢深靜脈觸痛

28、和單側(cè)腫脹 4 1 年齡>65歲 1 1 臨床概率 三分類法 低 0-3 0-1 中 4-10 2-4 高 ≥11 ≥5 兩分類法 PE可能性小 0-5 0-2 PE可能 ≥6 ≥3 2．初始危險(xiǎn)分層 對(duì)急性PE的嚴(yán)重程度進(jìn)行初始危險(xiǎn)分層〔圖1以評(píng)估PE的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)〔包括住院死亡率或30天死亡率。初始危險(xiǎn)分層主要根據(jù)患者當(dāng)前的臨床狀態(tài),只要存在休克或者持續(xù)低血壓即為高危PE,休克或者持續(xù)低血壓是指收縮壓<90mmHg,或收縮壓下降≥ 40mmHg并持續(xù)15分鐘以上,排除新發(fā)心律失常、血容量下降、膿毒血癥。如無則為非高危PE。此分層方法對(duì)診斷和

29、治療策略都具有非常重要意義,由此決定下一步診療策略。 PE=肺栓塞 a.排除新發(fā)心律失常、血容量下降、膿毒血癥后,收縮壓<90mmHg,或收縮壓下降≥ 40mmHg并持續(xù)15分鐘以上 b.基于住院或30天死亡率 圖1 急性PE初始危險(xiǎn)分層 2.1伴休克或低血壓的可疑PE 臨床可能性評(píng)估分值通常很高,屬可疑高危PE,隨時(shí)危及生命,首選CT肺動(dòng)脈造影明確診斷〔I,C,鑒別診斷包括急性血管功能障礙、心包填塞、ACS和主動(dòng)脈夾層。如患者和醫(yī)院條件所限無法行CT肺動(dòng)脈造影,首選床旁超聲心動(dòng)圖檢查〔I,C,以發(fā)現(xiàn)急性肺高壓和右心室功能障礙的證據(jù)。對(duì)

30、于病情不穩(wěn)定不能行CT肺動(dòng)脈造影者,超聲心動(dòng)圖證實(shí)右心室功能障礙足以立即啟動(dòng)再灌注治療,無需進(jìn)一步檢查,如果發(fā)現(xiàn)右心血栓則更強(qiáng)化PE診斷。床旁輔助影像學(xué)檢查還推薦CUS,如果經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)聲窗不理想,還可選擇經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖〔Ⅱb,C,以查找靜脈或肺動(dòng)脈血栓,進(jìn)一步支持PE診斷。患者病情一旦得到穩(wěn)定,應(yīng)考慮CT肺動(dòng)脈造影最終確定診斷。對(duì)于疑診ACS直接送往導(dǎo)管室的不穩(wěn)定患者,在排除ACS后,如考慮PE可能,可行肺動(dòng)脈造影〔Ⅱb,C。推薦診斷策略見圖2。 圖2 可疑高危PE患者診斷流程圖 2.2不伴休克或低血壓的可疑PE 首先進(jìn)行臨床可能性評(píng)估,在此基礎(chǔ)上決定下一步診斷策略〔I,A

31、。對(duì)于臨床概率為低、中或PE可能性小的患者,進(jìn)行血漿D二聚體檢測,以減少不必要的影像學(xué)檢查和輻射,建議使用高敏法檢測〔I,A。臨床概率為低或PE可能性小的患者,如高敏或中敏法檢測D二聚體水平正常,可排除PE 〔I,A；臨床概率為中患者,如中敏法檢測D二聚體陰性,需進(jìn)一步檢查〔Ⅱb,C；臨床概率為高的患者,需行CT肺動(dòng)脈造影明確診斷。推薦診斷策略見圖3。 圖3 可疑非高危PE患者診斷流程圖 八、治療 〔一危險(xiǎn)度分層 PE的治療方案需根據(jù)病情嚴(yán)重程度而定,因此必須迅速準(zhǔn)確地對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層以制定相應(yīng)的治療策略〔圖4。 首先根據(jù)是否出現(xiàn)休克或者持續(xù)性低血壓對(duì)疑診或確診PE進(jìn)行初始危險(xiǎn)

32、度分層,以識(shí)別早期死亡高?；颊摺睮,B。如患者血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,出現(xiàn)休克或低血壓,應(yīng)視為高?；颊?立即進(jìn)入緊急診斷流程〔圖2,一旦確診PE,迅速啟動(dòng)再灌注治療。 不伴休克或低血壓為非高?；颊?需應(yīng)用有效的臨床預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,推薦肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)〔pulmonary embolism severity index,PESI,或其簡化版本sPESI [24,25],以區(qū)分中危和低危患者〔Ⅱb,B。原始版PESI較為繁瑣,本指南建議采用簡化版sPESI〔見表4。對(duì)中危患者,需進(jìn)一步評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)〔Ⅱb,B。超聲心動(dòng)圖或CT血管造影證實(shí)右心室功能障礙,同時(shí)伴有心肌損傷生物標(biāo)志物肌鈣蛋白升高者為中高危,對(duì)這類患

33、者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測,以早期發(fā)現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)失代償,一旦出現(xiàn)即啟動(dòng)補(bǔ)救性再灌注治療。右心室功能和/或心臟標(biāo)志物正常者為中低危。 圖4 基于危險(xiǎn)度分層的急性PE治療策略 表4 肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)〔PESI及其簡化版本sPESI 指標(biāo) 原始版本 簡化版本 年齡 以年齡為分?jǐn)?shù) 1分〔若年齡>80歲 男性 +10分 - 腫瘤 +30分 1分 慢性心力衰竭 +10分 1分 慢性肺部疾病 +10分 脈搏≥110bpm +20分 1分 收縮壓<100mmHg +30分 1分 呼吸頻率>30次/分 +20分 - 體溫<36℃ +20分 - 精神狀態(tài)改變

34、 +60分 - 動(dòng)脈血氧飽和度<90% +20分 1分 注：PESI分級(jí)方法： ≤65分為I級(jí),66-85分為Ⅱ級(jí),86-105分為Ⅲ級(jí),106-125分為IV級(jí),>125分為V級(jí)。 〔二急性期治療 1.血液動(dòng)力學(xué)和呼吸支持 急性右心衰及其導(dǎo)致的心排血量不足是PE患者死亡的首要原因。因此,PE合并右心衰患者的支持治療極其重要。研究提示積極擴(kuò)容不僅無益,反而有可能因過度機(jī)械牽張或反射機(jī)制抑制心肌收縮力而惡化右心功能[26]。對(duì)心臟指數(shù)低、血壓正常的PE患者,給予適度的液體沖擊〔500mL,有助于增加心輸出量[27]。 在藥物、外科或者介入再灌注治療的同時(shí),通常需

35、使用升壓藥。去甲腎上腺素通過直接正性肌力作用能改善右心室功能,同時(shí)通過刺激外周血管α受體升高體循環(huán)血壓,也能改善右心室冠狀動(dòng)脈灌注,但應(yīng)限于低血壓患者。多巴酚丁胺和/或多巴胺對(duì)心臟指數(shù)低、血壓正常的PE患者有益,但應(yīng)掌握尺度,超過生理范圍的心臟指數(shù)可導(dǎo)致血流由阻塞血管向未阻塞血管的進(jìn)一步重新分配,從而加重通氣/血流比失調(diào)。腎上腺素兼具去甲腎上腺素和多巴酚丁胺的優(yōu)點(diǎn),而無體循環(huán)擴(kuò)血管效應(yīng),可能對(duì)PE伴休克患者有益。 血管擴(kuò)張劑降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力,但這些藥物缺乏肺血管特異性,經(jīng)體循環(huán)給藥后可能導(dǎo)致體循環(huán)血壓進(jìn)一步降低。吸入一氧化氮可能改善PE患者的血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和氣體交換[28]。

36、左西孟旦在擴(kuò)張肺動(dòng)脈的同時(shí)增加右心室收縮力,有助于恢復(fù)急性PE患者的右心室-肺動(dòng)脈耦聯(lián)[29]。 PE患者常伴中等程度的低氧血癥和低碳酸血癥。低氧血癥通常在吸氧后逆轉(zhuǎn)。當(dāng)給予機(jī)械通氣時(shí),需注意盡量減少其不良的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。機(jī)械通氣造成的胸腔內(nèi)正壓會(huì)減少靜脈回流,惡化血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定PE患者的右心衰。因此,呼氣末正壓要慎用。應(yīng)給予較低的潮氣量〔約6 mL /kg去脂體重,以保持吸氣末平臺(tái)壓力<30cmH2O。 2. 抗凝 急性PE患者推薦抗凝治療,目的在于預(yù)防早期死亡和VTE復(fù)發(fā)。 2.1 腸外抗凝劑 對(duì)于高或中等臨床可能性PE患者,在等待診斷結(jié)果的同時(shí)應(yīng)給予腸外抗凝劑〔

37、I,C。腸外抗凝劑普通肝素、低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉均有即刻抗凝作用。初始抗凝治療,低分子量肝素和磺達(dá)肝癸鈉優(yōu)于普通肝素,發(fā)生大出血和肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)也低。而普通肝素具有半衰期短、抗凝效應(yīng)容易監(jiān)測、可迅速被魚精蛋白中和的優(yōu)點(diǎn),推薦用于擬直接再灌注的患者,以及嚴(yán)重腎功能不全〔肌酐清除率<30mL/min,或重度肥胖者。低分子量肝素和普通肝素主要依賴抗凝血酶系統(tǒng)發(fā)揮作用,如有條件,建議使用前和使用中檢測抗凝血酶活性,如果抗凝血酶活性下降,需考慮更換抗凝藥物。 2.1.1 普通肝素：首先給予負(fù)荷劑量2000～50

38、00IU或按80 IU/kg靜脈注射,繼之以18 IU/kg/h持續(xù)靜脈滴注?？鼓仨毘浞?否則將嚴(yán)重影響療效,導(dǎo)致血栓復(fù)發(fā)率明顯增高。在初始24小時(shí)內(nèi)需每4～6小時(shí)測定活化的部分凝血活酶時(shí)間1次,并根據(jù)APTT調(diào)整普通肝素的劑量<表5>,每次調(diào)整劑量后3小時(shí)再測定APTT,使APTT盡快達(dá)到并維持于正常值的1.5～2.5倍。治療達(dá)到穩(wěn)定水平后,改為每日測定APTT1次。應(yīng)用普通肝素可能會(huì)引起HIT,在使用普通肝素的第3～5日必須復(fù)查血小板計(jì)數(shù)。若需較長時(shí)間使用普通肝素,應(yīng)在第7～10日和14日復(fù)查血小板計(jì)數(shù),普通肝素使用2周后則較少出現(xiàn)HIT。若患者出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)迅速或持續(xù)降低超

39、過50%,或血小板計(jì)數(shù)小于100×109/L,應(yīng)立即停用普通肝素,一般停用10日內(nèi)血小板數(shù)量開始逐漸恢復(fù)。 表5. 根據(jù)APTT調(diào)整普通肝素劑量的方法 APTT 普通肝素調(diào)整劑量 <35秒<<1.2倍正常對(duì)照值> 靜脈注射80 IU/kg,然后靜脈滴注劑量增加4 IU/kg/h 35～45秒<1.2～1.5倍正常對(duì)照值> 靜脈注射40 IU/kg,然后靜脈滴注劑量增加2 IU/kg/h 46～70秒<1.5～2.3倍正常對(duì)照值> 無需調(diào)整劑量 71～90秒<2.3～3.0倍正常對(duì)照值> 靜脈滴注劑量減少2 IU/kg/h >90秒<>3倍正常對(duì)照值> 停藥1小時(shí),然后

40、靜脈滴注劑量減少3 IU/kg/h 2.1.2 低分子量肝素：所有低分子量肝素均應(yīng)按照體重給藥。一般不需常規(guī)監(jiān)測,但在妊娠期間需定期監(jiān)測抗Xa因子活性?？筙a因子活性的峰值應(yīng)在最近一次注射后4小時(shí)測定,谷值則應(yīng)在下一次注射前測定,每日給藥2次的抗Xa因子活性目標(biāo)范圍為0.6-1.0IU/mL,每日給藥1次的目標(biāo)范圍為1.0-2.0IU/mL。 2.1.3 磺達(dá)肝癸鈉：是選擇性Xa因子抑制劑, 2.5mg皮下注射,每天1次,無需監(jiān)測,但由于其消除隨體重減輕而降低,對(duì)體重<50 kg的患者慎用。嚴(yán)重腎功能不全的患者〔肌酐清除率<30mL/min,因其將在體內(nèi)蓄積,增加出血的風(fēng)險(xiǎn),禁用磺達(dá)肝癸鈉

41、。對(duì)于中度腎功能不全的患者〔肌酐清除率30-50mL/min應(yīng)減量50％使用。 2.2 口服抗凝藥 應(yīng)盡早給予口服抗凝藥,最好與腸道外抗凝劑同日給予〔I,B。50多年來,維生素K拮抗劑〔vitamin K antagonist, VKA一直是口服抗凝治療的"金標(biāo)準(zhǔn)",包括華法林、硝芐丙酮香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮等,其中華法林國內(nèi)最為常用。近年來,一些新型口服抗凝藥開始應(yīng)用于臨床。 2.2.1 華法林：華法林是一種維生素K拮抗劑,它通過抑制依賴維生素K凝血因子<Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ>的合成而發(fā)揮抗凝作用。初始通常與普通肝素、低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉聯(lián)用。 國外指南對(duì)于年輕人〔<60歲或較為

42、健康的門診患者推薦起始劑量為10mg,老年人和住院患者為5mg,5-7天后根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值〔international normalizedratio,INR調(diào)整每日劑量,當(dāng)INR穩(wěn)定在2.0～3.0時(shí)停止使用普通肝素、低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉,繼續(xù)予華法林治療。與西方人比較,亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異,中國人的平均華法林劑量低于西方人。我國房顫抗栓臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明,華法林的維持劑量大約為3 mg[30]。為了減少過度抗凝的情況,根據(jù)20XX《華法林抗凝治療的中國專家共識(shí)》[31],通常不建議給予負(fù)荷劑量,推薦初始劑量為1～3 mg,某些患者如老年、肝功能受損、慢性心力衰竭和出血高

43、風(fēng)險(xiǎn)患者,初始劑量還可適當(dāng)降低。為達(dá)到快速抗凝目的,華法林應(yīng)與普通肝素、低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉重疊應(yīng)用5天以上,當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍〔2.0～3.0并持續(xù)2天以上時(shí),停用普通肝素、低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉。 國內(nèi)外已經(jīng)將華法林量效有關(guān)的基因多態(tài)性檢測商品化,主要是CYP2C9和VKORCI,通過基因多態(tài)性檢測有助于初始劑量的選擇。但基因多態(tài)性僅能解釋30％～60％的華法林個(gè)體差異,臨床仍需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能及合并用藥等因素來選擇合適的劑量。目前,國外指南不推薦對(duì)所有服用華法林的患者常規(guī)進(jìn)行基因檢測。如有條件,基因檢測可作為華法利劑量調(diào)整的輔助手段。 2.2.2 非維生素K依

44、賴的新型口服抗凝藥 近年來大規(guī)模臨床試驗(yàn)為非維生素K依賴的新型口服抗凝藥〔Non-vitamin K-dependent new oral anticoagulants,NOACs用于PE或VTE急性期治療提供了證據(jù),包括達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。 〔1達(dá)比加群：達(dá)比加群是直接凝血酶抑制劑。RE-COVER試驗(yàn)比較了VTE患者達(dá)比加群〔150mg,每日2次與華法林的治療作用[32],主要觀察事件為有癥狀、客觀確診的VTE患者的6個(gè)月復(fù)發(fā)率,共納入2539例,21％僅有PE,9.6%同時(shí)有PE和DVT,兩組均給予腸道外抗凝劑,平均10天,有效性終點(diǎn)方面達(dá)比加群不劣于華法林〔HR

45、 1.10; 95% CI0.65–1.84,大出血事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但達(dá)比加群的所有出血事件更少〔HR 0.71; 95% CI 0.59–0.85。RE-COVER II研究納入2589例患者[33],進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)果。 〔2利伐沙班：為直接Xa因子抑制劑。依據(jù)EINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE試驗(yàn),以依諾肝素/華法林為對(duì)照,驗(yàn)證了利伐沙班單藥口服〔15mg,每日2次,3周；繼以20mg,每日1次在控制VTE復(fù)發(fā)方面的有效性不劣于依諾肝素/華法林的標(biāo)準(zhǔn)治療〔HR 1.12; 95% CI 0.75–1.68,兩者主要安全性事件〔大出血或臨床相關(guān)的非大出血發(fā)生率相當(dāng),而利

46、伐沙班大出血發(fā)生率更低[34,35]。 〔3阿哌沙班：是直接Xa因子抑制劑。依據(jù)AMPLIFY研究[36],阿哌沙班單藥口服治療〔10mg,每日2次,7天； 繼以5mg,每天2次在減少復(fù)發(fā)癥狀性VTE或VTE相關(guān)死亡等有效性事件方面不劣于傳統(tǒng)的依諾肝素/華法林治療〔相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RR 0.84; 95% CI 0.60–1.18。安全性方面,阿哌沙班大出血發(fā)生率及大出血合并臨床相關(guān)的非大出血的復(fù)合事件發(fā)生率更低〔RR 0.31; 95% CI 0.17–0.55; 優(yōu)越性P< 0.001。 〔4依度沙班：是直接Xa因子抑制劑。Hokusal-VTE研究比較了依度沙班與華法林的作用[37]。依度沙

47、班在主要有效性事件〔復(fù)發(fā)癥狀性VTE或致死性PE方面不劣于華法林,且主要安全性事件〔大出血或臨床相關(guān)的非大出血發(fā)生率更低。 上述試驗(yàn)結(jié)果提示NOACs治療VTE的的療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)的肝素/華法林方案,且更安全 [38]。目前,NOACs可以替代華法林用于初始抗凝治療〔I,B。利伐沙班和阿哌沙班可作為單藥治療〔不需合用腸外抗凝劑,但急性期治療的前3周〔利伐沙班或前7天〔阿哌沙班需增加口服劑量；達(dá)比加群和依度沙班必須聯(lián)合腸外抗凝劑應(yīng)用〔I,B。以上4種新型口服抗凝藥均不能用于嚴(yán)重腎功能損害患者〔Ⅲ,A。 3.溶栓治療 溶栓藥物可直接或間接地將纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白溶酶,迅速降解纖維蛋白,

48、使血栓溶解；通過清除和滅活纖維蛋白原、凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ及纖維蛋白溶酶原,干擾凝血功能；纖維蛋白原降解產(chǎn)物增多,抑制纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)變,并干擾纖維蛋白的聚合。溶栓治療可迅速溶解血栓和恢復(fù)肺組織灌注,逆轉(zhuǎn)右心衰竭,增加肺毛細(xì)血管血容量及降低病死率和復(fù)發(fā)率。歐美多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí),溶栓治療能夠快速改善肺血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),提高患者早期生存率[39-41]。國內(nèi)一項(xiàng)大樣本回顧性研究也證實(shí),對(duì)急性PE患者用尿激酶或重組組織型纖溶酶原激活劑〔rt-PA溶栓治療+抗凝治療總有效率96.6%,顯效率42.7%,病死率3.4%,顯著優(yōu)于對(duì)癥治療組和單純抗凝治療組[42]。 3.1 臨床常用溶栓藥物及用法

49、 我國臨床上常用的溶栓藥物有尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶〔rt-PA兩種。 〔1尿激酶： 20XX歐洲心臟病協(xié)會(huì)推薦方法為[4]：負(fù)荷量4400IU/kg,靜脈注射10min,隨后以4400IU/kg/h持續(xù)靜脈滴注12～24h；或者采用2h溶栓方案：300萬IU持續(xù)靜脈滴注2h。我國 "急性肺栓塞尿激酶溶栓、栓復(fù)欣抗凝治療多中心臨床試驗(yàn)"采用的方案是UK 20000 IU/kg/2h靜脈滴注,總有效率為86.1%,無大出血發(fā)生,方案安全、有效和簡便易行[43]。 本指南建議我國尿激酶治療急性PE的用法為: UK 20000 IU/kg/2h靜脈滴注。 〔2rt-P

50、A：20XX歐洲心臟病協(xié)會(huì)推薦方法為[4]：100mg,2h內(nèi)靜脈給予；或者按0.6 mg/kg給藥,靜脈注射15min。目前我國大多數(shù)醫(yī)院采用的方案是rt-PA 50-100mg 持續(xù)靜脈滴注,無需負(fù)荷量。20XXXX醫(yī)院王辰教授發(fā)表了我國VTE研究組rt-PA治療急性PE的臨床研究結(jié)果,共入選118例急性PE患者,其中65例采用半量〔50mg持續(xù)靜脈滴注2h,53例采用全量〔100mg持續(xù)靜脈滴注2h,結(jié)果顯示半量rt-PA溶栓治療PE與全量相比有效性相似且更安全,尤其體重< 65kg的患者出血事件明顯減少[44]。關(guān)于50mg和100mg兩個(gè)劑量的療效比較,目前尚無定論。 本指南推薦r

51、t-PA用法：50～100mg持續(xù)靜脈滴注2h,體重< 65kg的患者給藥總劑量不應(yīng)超過1.5mg/kg。 3.2 禁忌證 絕對(duì)禁忌證：〔1出血性卒中；〔26個(gè)月內(nèi)缺血性卒中；〔3中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤；〔4近3周內(nèi)重大外傷、手術(shù)或者頭部損傷；〔51個(gè)月內(nèi)消化道出血；〔6已知的出血高風(fēng)險(xiǎn)患者。 相對(duì)禁忌證：〔16個(gè)月內(nèi)短暫性腦缺血發(fā)作〔transient ischemic attack,TIA發(fā)作；〔2口服抗凝藥應(yīng)用；〔3妊娠,或分娩后1周；〔4不能壓迫止血部位的血管穿刺；〔5近期曾行心肺復(fù)蘇；〔6難于控制的高血壓<收縮壓>180mmHg>；〔7嚴(yán)重肝功能不全；〔8感染性心內(nèi)膜炎；〔9活

52、動(dòng)性潰瘍。 值得注意的是,對(duì)于危及生命的高危PE患者,大多數(shù)禁忌癥應(yīng)視為相對(duì)禁忌癥。 3.3 溶栓時(shí)間窗 肺組織氧供豐富,有肺動(dòng)靜脈、支氣管動(dòng)靜脈、肺泡內(nèi)換氣三重氧供,因此肺梗死的發(fā)生率低,即使發(fā)生也相對(duì)比較輕。PE溶栓治療的目的主要是盡早溶解血栓疏通血管,減輕血管內(nèi)皮損傷,降低慢性血栓栓塞性肺高壓的發(fā)生危險(xiǎn)。因此,在急性PE起病48小時(shí)內(nèi)即開始行溶栓治療,能夠取得最大的療效,但對(duì)于那些有癥狀的急性PE患者在6～14天內(nèi)行溶栓治療仍有一定作用。 3.4 溶栓治療過程中注意事項(xiàng) 〔1溶栓前應(yīng)行常規(guī)檢查：血常規(guī)、血型、APTT、肝腎功能、動(dòng)脈血?dú)?、超聲心?dòng)圖、胸片、心電圖等作為基線資料,

53、用以與溶栓后資料作對(duì)比以判斷溶栓療效。 〔2備血,并向家屬交待病情,簽署知情同意書。 〔3使用尿激酶溶栓期間勿同時(shí)使用普通肝素,rt-PA溶栓時(shí)是否停用普通肝素?zé)o特殊要求,輸注過程中可繼續(xù)應(yīng)用。 〔4使用rt-PA溶栓時(shí),可在第一小時(shí)內(nèi)泵入50mg觀察有無不良反應(yīng),如無則在第二小時(shí)內(nèi)序貫泵入另外50mg。在溶栓開始后每30分鐘做一次心電圖,復(fù)查動(dòng)脈血?dú)?嚴(yán)密觀察患者的生命體征。 〔5溶栓治療結(jié)束后,應(yīng)每2～4h測定APTT,當(dāng)其水平低于基線值的2倍<或<80秒>時(shí),開始規(guī)范的肝素治療。常規(guī)使用普通肝素或低分子量肝素治療。由于溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn),以及有時(shí)可能需要立即停用并逆轉(zhuǎn)肝素的抗凝效應(yīng),

54、推薦溶栓治療后的數(shù)小時(shí)繼續(xù)給予普通肝素,然后可切換成低分子量肝素或者磺達(dá)肝癸鈉。如患者在溶栓開始前已接受低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉,則普通肝素輸注應(yīng)推遲至最近一劑低分子量肝素注射后12小時(shí)〔每天2次給藥,或最近一劑低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉注射后24小時(shí)〔每天1次給藥。 4. 外科血栓清除術(shù) 1924年成功實(shí)施了第一例外科肺動(dòng)脈血栓清除術(shù)。近來,包括心臟外科醫(yī)生在內(nèi)的多學(xué)科綜合團(tuán)隊(duì)再次將血栓清除術(shù)引入治療高危PE、選擇性的中高危PE,尤其對(duì)于溶栓禁忌或失敗的患者。在血液動(dòng)力學(xué)崩潰前,多學(xué)科迅速干預(yù)并實(shí)施個(gè)體化血栓清除術(shù),可使圍手術(shù)期的死亡率降低至6%或更低。術(shù)前溶栓增加了出血風(fēng)險(xiǎn),但不是外科血栓

55、清除術(shù)的絕對(duì)禁忌癥。系列結(jié)果表明,術(shù)后患者存活率、WHO功能分級(jí)和生活質(zhì)量均獲得提高。 5.經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療 介入治療可去除肺動(dòng)脈及主要分支內(nèi)的血栓,促進(jìn)右心室功能恢復(fù),改善癥狀和存活率。對(duì)于有溶栓絕對(duì)禁忌癥的患者,介入方法包括：〔1豬尾導(dǎo)管或球囊導(dǎo)管進(jìn)行血栓碎裂；〔2液壓導(dǎo)管裝置進(jìn)行血栓流變?nèi)芙?；?抽吸導(dǎo)管進(jìn)行血栓抽吸；〔4血栓旋切。對(duì)于沒有溶栓禁忌癥的患者,可同時(shí)經(jīng)導(dǎo)管溶栓或者機(jī)械搗栓基礎(chǔ)上藥物溶栓。 匯總35項(xiàng)介入治療的非隨機(jī)研究資料表明,在納入的594例患者中,介入治療的臨床成功率為87%[45]。由于67%的患者同時(shí)接受了輔助局部溶栓治療,單純導(dǎo)管機(jī)械性干預(yù)本身的作用難以確定

56、。介入相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率約2%,包括右心室衰竭惡化導(dǎo)致的死亡、遠(yuǎn)端栓塞、肺動(dòng)脈穿孔并肺出血、體循環(huán)出血、心包填塞、心臟傳導(dǎo)阻滯或心動(dòng)過緩、溶血、對(duì)比劑腎病以及穿刺并發(fā)癥。 6. 靜脈濾器 不推薦PE患者常規(guī)植入下腔靜脈濾器〔Ⅲ,A。在有抗凝藥物絕對(duì)禁忌癥以及接受足夠強(qiáng)度抗凝治療后復(fù)發(fā)的PE患者,可以選擇靜脈濾器植入〔Ⅱa,C。觀察性研究表明,靜脈濾器植入可以減少PE急性期病死率,但增加VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[46]。尚無證據(jù)支持對(duì)近端靜脈有漂浮血栓的患者常規(guī)植入靜脈濾器。 永久性下腔靜脈濾器的并發(fā)癥較少導(dǎo)致死亡,但很常見,早期并發(fā)癥包括插入部位血栓,發(fā)生率可達(dá)到10%。上腔靜脈濾器植入有導(dǎo)致嚴(yán)重

57、的心包填塞的風(fēng)險(xiǎn)。晚期并發(fā)癥包括約20%的DVT復(fù)發(fā)和高達(dá)40%血栓后綜合征。無論是否應(yīng)用抗凝劑及抗凝時(shí)程長短,5年后下腔靜脈堵塞的發(fā)生率約22%,9年后約33%。 非永久性下腔靜脈濾器分為臨時(shí)性和可回收性,臨時(shí)性濾器必須在數(shù)天內(nèi)取出,而可回收性濾器可放置更長時(shí)間。植入非永久性濾器后,一旦抗凝劑可以安全使用建議盡早取出。長期留置的晚期并發(fā)癥發(fā)生率10%以上,包括濾器移位、傾斜、變形、腔靜脈穿孔、濾器斷裂、碎片栓塞以及裝置本身血栓形成。 7. 早期出院和家庭治療 篩選不良事件風(fēng)險(xiǎn)低的急性PE患者早期出院和行院外治療。PESI是迄今最為有效的多風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。低PESI分級(jí)〔I級(jí)或Ⅱ級(jí)可作為急

58、性PE患者進(jìn)行家庭治療的標(biāo)準(zhǔn)[47]。簡化版的PESI〔sPESI對(duì)于鑒別低危PE具有很高的敏感性,但在選擇早期出院和家庭治療患者方面的價(jià)值尚缺乏直接的證據(jù)。NT-proBNP可用于選擇適于家庭治療患者 [48],臨床評(píng)估為低危PE、同時(shí)NT-proBNP水平<500pg/mL的152例患者中,經(jīng)3個(gè)月隨訪,無一例發(fā)生死亡、VTE復(fù)發(fā)或大出血。 8． 治療策略 急性PE治療策略的推薦流程見圖4。 〔1合并休克或低血壓的PE〔高危PE：PE患者出現(xiàn)休克或低血壓時(shí)住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)極高,尤其在入院后最初數(shù)小時(shí)內(nèi)。給予血液動(dòng)力學(xué)和呼吸支持,起始抗凝首選靜脈普通肝素。直接再灌注治療,尤其全身溶栓,

59、是高危PE患者治療的最佳選擇〔I,B。有溶栓禁忌或溶栓失敗伴血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者,可行外科血栓清除術(shù)〔I,C。對(duì)全量全身溶栓有禁忌或溶栓失敗者,也可行經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療〔Ⅱa,C 。 〔2不伴休克或低血壓的PE〔中危或低危PE：不推薦常規(guī)全身溶栓治療〔Ⅲ,B。除合并嚴(yán)重腎功能不全患者外,皮下注射低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉是大多數(shù)不伴血液動(dòng)力學(xué)障礙的急性PE患者治療的最佳選擇。PE確診后,應(yīng)采用有效的臨床評(píng)分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估〔推薦PESI或sPESI,見表4和危險(xiǎn)分層〔Ⅱb,B 。中?；颊?應(yīng)行超聲心動(dòng)圖或CT肺動(dòng)脈造影評(píng)估右心室功能并進(jìn)行肌鈣蛋白檢測,以進(jìn)一步危險(xiǎn)分層〔Ⅱb,B。對(duì)中高?；颊?應(yīng)嚴(yán)

60、密監(jiān)測,以及早發(fā)現(xiàn)血液動(dòng)力學(xué)失代償,一旦出現(xiàn)即啟動(dòng)補(bǔ)救性再灌注治療〔I,B；對(duì)中低?；颊?建議給予抗凝治療。PESI分級(jí)為I級(jí)或II級(jí)以及sPESI評(píng)分為0的低?；颊?可考慮早期出院和家庭治療。 〔三抗凝治療時(shí)程 PE患者抗凝治療的目的在于預(yù)防VTE復(fù)發(fā)。目前證據(jù)表明：〔1PE患者應(yīng)接受至少3個(gè)月的抗凝治療；〔26或12個(gè)月后停止抗凝治療與3個(gè)月后停止抗凝治療相比,PE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似；〔3長期抗凝降低約90%的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),但這一獲益被每年1%以上的大出血風(fēng)險(xiǎn)所抵消。因此,抗凝治療的時(shí)程應(yīng)因人而異。 1. 誘發(fā)型PE VTE可被一些暫時(shí)性或可逆性危險(xiǎn)因素,如手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)、妊娠、口服

61、避孕藥或激素替代治療所誘發(fā),稱為誘發(fā)型PE。對(duì)于此類PE患者,如果暫時(shí)性危險(xiǎn)因素已經(jīng)去除,推薦口服抗凝治療3個(gè)月〔I,B。 2. 無誘因PE 無誘因PE患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于誘發(fā)型PE,應(yīng)給予口服抗凝治療至少3個(gè)月〔I,A。此后,根據(jù)復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險(xiǎn)決定抗凝治療的時(shí)程?？筛鶕?jù)以下列情況鑒別患者是否具有長期的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：〔1既往有1次以上的VTE發(fā)作；〔2抗磷脂抗體綜合征；〔3遺傳性血栓形成傾向；〔4近端靜脈殘余血栓；〔5出院時(shí)超聲心動(dòng)圖檢查存在持續(xù)性右心室功能障礙。此外,VKA停用1月后D二聚體陰性是VTE復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素。目前,尚無評(píng)價(jià)接受抗凝治療的VTE患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分體系?；诂F(xiàn)有證據(jù),出

62、血危險(xiǎn)因素主要有：〔1高齡〔尤其>70歲；〔2既往胃腸道出血史；〔3既往卒中史,無論出血性還是缺血性；〔4慢性腎病或肝病；〔5聯(lián)用抗血小板治療；〔6其他嚴(yán)重急性或慢性疾病；〔7抗凝治療管理不善；〔8未嚴(yán)格監(jiān)測凝血功能。 對(duì)于首次發(fā)作的無誘因PE且出血風(fēng)險(xiǎn)低者,可考慮長期抗凝治療〔Ⅱa,B。對(duì)于復(fù)發(fā)的無誘因DVT或PE患者,建議進(jìn)行長期抗凝治療〔I,B。血栓形成傾向分子攜帶者、狼瘡患者、蛋白C或蛋白S缺陷者、純合型凝血因子V Leiden突變或純合型凝血酶原G20210A〔PTG20210A突變者,在首次無誘因VTE發(fā)作后均需長期抗凝治療。目前尚無證據(jù)證實(shí)對(duì)雜合型凝血因子V Leiden

63、突變或雜合型PTG20210A突變者長期抗凝治療臨床獲益。值得注意的是,長期抗凝并非終生抗凝,僅指抗凝治療時(shí)程不限于急性發(fā)作后3個(gè)月,對(duì)于這些患者,需定期評(píng)估,根據(jù)復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險(xiǎn),決定是否停用抗凝治療。 3. 腫瘤合并PE 活動(dòng)期腫瘤是VTE復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素,最初12個(gè)月的復(fù)發(fā)率約20%,因此,腫瘤患者發(fā)生PE后建議長期抗凝治療。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示[49],DVT合并腫瘤患者給予達(dá)肝素〔前4-6周200U/kg每日一次,隨后減量為75%初始劑量維持至6個(gè)月比華法林更能有效預(yù)防VTE復(fù)發(fā),因此,建議給予VTE合并腫瘤患者至少3-6個(gè)月的低分子量肝素治療〔Ⅱa,B。6個(gè)月后應(yīng)給予何種治療方案尚

64、不明確,建議只要腫瘤仍處于活動(dòng)期則長期給予低分子量肝素或VKA治療〔Ⅱa,C。 4. 長期抗凝治療藥物選擇 大部分患者可長期應(yīng)用維生素K拮抗劑,腫瘤患者長期應(yīng)用低分子量肝素更安全有效。RE-MEDY研究、RE-SONATE研究、EINSTEIN研究和AMPLIFY擴(kuò)展研究分別評(píng)估了新型口服抗凝劑達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班用于VTE患者的長期抗凝治療的效果[34,50,51],結(jié)果顯示有效且較常規(guī)的VKA治療更為安全,可替代華法林用于長期抗凝治療〔Ⅱa,B。近期兩項(xiàng)納入1224例患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[52,53],長期阿司匹林治療〔標(biāo)準(zhǔn)口服抗凝治療結(jié)束后可使無誘因DVT或PE患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

65、降低30%-35%。雖然降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不及口服抗凝劑效果的一半,但阿司匹林相關(guān)的出血發(fā)生率很低。對(duì)不能耐受或拒絕服用任何口服抗凝藥者,可考慮口服阿司匹林〔Ⅱb,B。 九、慢性血栓栓塞性肺高壓 慢性血栓栓塞性肺高壓〔chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH是以呼吸困難、乏力、活動(dòng)耐力減低為主要表現(xiàn)的一組綜合征,是急性PE的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,癥狀性PE發(fā)生2年內(nèi)其累計(jì)發(fā)生率為0.1%-9.1%[54]。對(duì)于急性PE抗凝治療3個(gè)月后仍合并呼吸困難、體力減退或右心衰竭的患者,均應(yīng)評(píng)估是否存在CTEPH〔Ⅱa,C。 CTEPH的診斷需滿足以下兩

66、個(gè)條件：〔1肺動(dòng)脈平均壓≥25mmHg,肺小動(dòng)脈鍥壓≤15mmHg；〔2肺灌注掃描至少一個(gè)肺段灌注缺損,或肺動(dòng)脈CT成像或肺動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈閉塞。核素肺通氣/灌注〔V/Q掃描是診斷CTEPH的首選影像學(xué)檢查,敏感度和特異度分別為96%～97%、90%～95%。CT肺動(dòng)脈造影和右心導(dǎo)管術(shù)也是CTEPH診斷的必要檢查,前者可確定機(jī)化血栓位置,后者可評(píng)估肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度。肺動(dòng)脈造影是明確肺血管解剖結(jié)構(gòu)的"金標(biāo)準(zhǔn)",可判斷是否存在慢性血栓栓塞、栓塞位置及外科手術(shù)可行性,并排除其他診斷。CTEPH診斷流程見圖5。 圖5 慢性血栓栓塞性肺高壓診斷流程圖 肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)仍是CTEPH首選治療方法〔I,C,死亡率目前低至4.7%,可使大部分患者癥狀緩解,血液動(dòng)力學(xué)接近正常。CTEPH患者是否可行手術(shù)決定于多種因素,通常的標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)前NYHA心功能分級(jí)II-IV級(jí)以及手術(shù)可達(dá)位于主干、葉或段肺動(dòng)脈的血栓部位；高齡不是外科手術(shù)的禁忌癥,也不受肺動(dòng)脈阻力閾值或右室功能障礙程度限制。未行手術(shù)治療的CTEPH患者,或者肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后持續(xù)或殘留肺高壓的患者,預(yù)后差。肺動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)是部分無法