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疼痛基礎(chǔ)知識,http:/ 人權(quán)（pain relief is a basic human right）” 疼痛是繼心率、呼吸、血壓、體溫后的第五大生 命體征 全世界的共識“慢性疼痛是一類疾病”,“除醫(yī)生之外，也許沒有人了解長而持續(xù)的、令人難以忍受的疼痛給肉體和精神帶來的影響，這種折磨使人的性格發(fā)生了變態(tài)。溫順的人變得暴躁、堅強的人變得懦弱，就連最頑強的人也不比最歇斯底里的姑娘顯得更安靜” S.W. Mitchell, 1872,WHO ： 10月11日為 “世界疼痛日”,疼痛已經(jīng)成為世界關(guān)注的話題,2004年世界疼痛日主題: “免除疼痛是患者的基本權(quán)利” 2005年世界疼痛日主題: “疼痛無憂，幸福相伴” 2006年世界疼痛日主題: “關(guān)注老年疼痛” 2007年世界疼痛日主題: “關(guān)注女性疼痛” 2008年世界疼痛日主題: “消除疼痛是基本人權(quán)”,疼痛的定義和分類,國際疼痛學會（IASP，1979）: 疼痛是一種不愉快的感覺和情緒上的感受，伴隨 著現(xiàn)有的或潛在的組織損傷 疼痛是主觀性的，每個人在生命的早期就通過損 傷的經(jīng)驗學會了表達疼痛的確切詞匯 是身體局部或整體的感覺,疼痛的定義,疼痛的分類,1、短暫性疼痛： 一過性疼痛發(fā)作，由輕微損傷刺激引起 ，持續(xù)時間短暫 2、急性疼痛： 急劇發(fā)病，持續(xù)時間短，也可呈持續(xù)狀態(tài) 常有較明顯的損傷存在 3、慢性疼痛： 發(fā)病緩慢或由急性疼痛轉(zhuǎn)化而來，持續(xù)時間長，亦可呈間斷發(fā)作 很多慢性疼痛查不出明顯的損傷,疼痛傳導(dǎo)的途徑,疼痛傳導(dǎo)的4個階段 ： 轉(zhuǎn)換 傳導(dǎo) 調(diào)節(jié) 感知,疼痛傳導(dǎo)途徑轉(zhuǎn)換,轉(zhuǎn)換： 有害刺激轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動。這種轉(zhuǎn)化是由位于外周組織（皮膚、皮下組織、器官或其它深部組織）感覺神經(jīng)樹突的傷害感受器來完成的。組織損傷后，一些化學物質(zhì)（如前列腺素、緩激肽、組胺和P物質(zhì)等）被釋放出來激活傷害感受器。 前列腺素-增加受體對緩激肽和其它致痛物質(zhì)的敏感性； P物質(zhì)-導(dǎo)致血管舒張（發(fā)熱、發(fā)紅）和水腫（腫脹），也可以促進炎癥觸發(fā)因子組胺的釋放，從而導(dǎo)致疼痛加重。,疼痛傳導(dǎo)途徑傳導(dǎo),傳導(dǎo)： 神經(jīng)沖動沿著外周感覺（或傳入）神 經(jīng)從轉(zhuǎn)換處到達脊髓后角末梢；再沿著脊髓丘腦束上行到丘腦和大腦皮層。,疼痛傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié),調(diào)節(jié)： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)選擇性抑制疼痛傳導(dǎo)的機制，它是腦發(fā)出的神經(jīng)沖動通過下行通路到達脊髓后角，減弱疼痛傳導(dǎo)通路的活性，非常積極的情緒或高強度運動也能激活此下行通路。 5-羥色胺、去甲腎上腺素、神經(jīng)降壓素和-氨基丁酸（GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)可減輕疼痛； 其它被釋放的神經(jīng)遞質(zhì)是內(nèi)啡肽和腦啡肽。,疼痛傳導(dǎo)途徑感知,感知： 轉(zhuǎn)換、傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)的最終結(jié)果在大腦中形成對疼痛主觀體驗。,急、慢性疼痛發(fā)生機制,定義： 近期發(fā)生的持續(xù)時間 3個月的疼痛 常與手術(shù)創(chuàng)傷、組織損傷或某些疾病狀態(tài)有關(guān),佘守章,急性疼痛治療,急性疼痛,國際疼痛研究協(xié)會（IASP）,臨床常見的急性疼痛： 急性疼痛包括手術(shù)后疼痛，創(chuàng)傷、燒傷后疼痛，分娩痛，心絞痛、 膽絞痛、腎絞痛等內(nèi)臟痛，骨折痛，牙痛，癌性疼痛等。 手術(shù) 和 創(chuàng)傷 后疼痛是臨床最常見和最急需處理的急性疼痛。,定義： 連續(xù)性或者復(fù)發(fā)性的持續(xù)疼痛，并對患者的健康、功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生具有足夠時間和強度的不良影響,Sridhar V. Vasudevan, MD, WMJ 2004 Volume 103, No. 3,慢性疼痛,臨床常見的慢性疼痛：,中國六城市的慢性非癌性疾病疼痛調(diào)查,神經(jīng)病理性疼痛,國際疼痛研究協(xié)會（IASP）,疼痛的測定方法,疼痛評價的工具,面譜表情 語言測定評分（verbal rating scale VRS） 數(shù)字測定評分（numberical rating scale NRS） 視覺模擬評分(visual analogue scale VAS),面譜表情,持續(xù)的劇烈疼痛，睡眠嚴重受到干擾，必須使用鎮(zhèn)痛藥。 持續(xù)的疼痛，睡眠受干擾，要求使用鎮(zhèn)痛藥。 可忍受的疼痛，能正常生活，睡眠基本不受干擾。,重 中 輕 無,數(shù)字測定評分和語言測定評分 （numberical rating scale NRS） （verbal rating scale VRS）, 5 0,畫10cm橫線，一端代表無痛，另一端代表最劇烈疼痛,視覺模擬評分 (visual analogue scale VAS),疼痛治療的基本原則,WHO 三階梯鎮(zhèn)痛原則,注意具體細節(jié)關(guān)注危險因素,劑量個體化,按階梯給藥,按時給藥：慢性疼痛應(yīng)選擇控緩釋制劑,口服首選,三階梯藥物治療方案,二階梯 中度疼痛,三階梯 重度疼痛,一階梯 輕度疼痛,NSAIDs/ APAP 輔助性藥物,曲馬多 弱阿片藥物 輔助性鎮(zhèn)痛藥,阿片藥物 輔助性藥物,Adapted from: World Health Organization. Cancer Pain Relief. 1984.,按照WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則，從第一階梯止痛藥到第二階梯止痛藥的轉(zhuǎn)換必須足夠早，這樣才可迅速而充分的緩解疼痛。,臨床疼痛治療的常見方法,1、藥物療法 2、神經(jīng)阻滯療法 3、物理療法 4、中醫(yī)療法 5、手術(shù)療法 6、心理療法,臨床疼痛治療最 常用鎮(zhèn)痛藥物,臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物,非甾體抗炎藥 阿司匹林,炎痛喜康，消炎痛，萘普生，引哚美辛，布洛芬、 雙氯芬酸,美洛昔康、尼美舒利,羅非昔布、塞來昔布等 中樞鎮(zhèn)痛藥-曲馬多 阿片類鎮(zhèn)痛藥 可待因、嗎啡、羥考酮、芬太尼、鹽酸二氫埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡 其他輔助用藥 皮質(zhì)激素類藥物：強的松、氟美松 抗驚厥藥物：卡馬西平、苯妥英鈉 三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、多賽平,口服給藥（首選的方式） 肌肉注射給藥（多用于急性疼痛或臨時止痛治療） 舌下給藥途徑（用于爆發(fā)痛的處理，不適合慢性疼 痛按時給藥長期治療的需要） 直腸給藥途徑（無法口服的患者或兒童的選擇） 經(jīng)皮膚給藥途徑（不能口服時的一種選擇）,鎮(zhèn)痛藥物的給藥途徑,鎮(zhèn) 痛 機 制,鎮(zhèn)痛作用機制(1): 抑制感覺傷害性刺激,NSAIDs：抑制前列腺素(PG)合成，從而抑制感覺傷害性刺激,鎮(zhèn)痛作用機制(2): 阻斷疼痛感覺的傳導(dǎo),阿片類鎮(zhèn)痛藥： 激動阿片受體，抑制P物質(zhì)釋放，阻斷疼痛感覺的傳導(dǎo),鎮(zhèn)痛作用機制(3):加強疼痛下行抑制,三環(huán)類抗抑郁藥：抑制去甲腎上腺素(NA)與5-羥色胺(5-HT)再攝取，加強疼痛的下行抑制,中樞鎮(zhèn)痛藥-曲馬多,曲馬多的二種同分異構(gòu)體,曲馬多是不對稱分子，具有旋光異構(gòu)體，臨床用其混旋體,奇曼丁 混旋曲馬多,右旋曲馬多,激動阿片受體,阻斷疼痛感覺的上行傳導(dǎo),左旋曲馬多,抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取,抗抑郁，加強疼痛的下行抑制通路,雙重鎮(zhèn)痛 協(xié)同增效,安全耐受 副作用相互拮抗,2,3,4,1,曲馬多的臨床特點,曲馬多區(qū)別于：,傳統(tǒng)阿片類藥物： 呼吸抑制 便秘 尿潴留 耐受性 依賴性,外周鎮(zhèn)痛藥： 前列腺素作用 -心血管風險 -消化道潰瘍 -出血傾向 -腎毒性 肝毒性,25名連續(xù)的癌癥患者，雙盲，隨機試驗。在WHO推薦二階梯治療失敗后，使用曲馬多 或嗎啡逐步增加劑量進行治療。四天后評價療效。,曲馬多治療4天后達到與嗎啡等效 第四天平均日劑量: 曲馬多375 135 mg, 嗎啡 101 58 mg, 4:1 口服等效劑量比 曲馬多治療的患者惡心、便秘發(fā)生率明顯降低，鎮(zhèn)靜作用也弱 WHO推薦曲馬多作為二階梯鎮(zhèn)痛藥，其療效與低劑量嗎啡等效,0,1,2,3,4,開始治療,第四天,Wilder-Smith C. H. et al. Annals of Oncology 1994;5:141-146,3.2,1.5,1.6,曲馬多,嗎啡,無,不可忍受,3.1,(Verbal rating scale),疼痛評分,曲馬多緩釋片用于癌痛治療，與低劑量嗎啡等效,雙盲，隨機，安慰劑對照試驗146名接受萘普生1000 mg/天治療的骨關(guān)節(jié)炎痛患者。另加曲馬多 200 mg/天或安慰劑,對于 NSAID治療失敗的患者, 增加曲馬多可改善鎮(zhèn)痛效果,Schnitzer T. et al. Arthritis 42(7):1370-1377,曲馬多治療骨關(guān)節(jié)炎痛，改善NSAIDs的鎮(zhèn)痛效果,Schnitzer T. et al. Arthritis 42(7):1370-1377,90名骨關(guān)節(jié)炎痛患者，萘普生1000 mg/天治療有效。雙盲，隨機加入曲馬多或安慰劑。萘普生劑量每兩周顯著減低，250mg/天。測定萘普生最低有效劑量8周以上,曲馬多明顯降低萘普生的劑量 FDA強調(diào)NSAIDs盡可能使用最短療程和最低有效劑量的重要性,曲馬多治療骨關(guān)節(jié)炎痛，減少NSAIDs的劑量,在治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）的任何階段，當用非甾體抗炎藥（NSAIDs)不能有效緩解疼痛時，可以單獨應(yīng)用曲馬多或者曲馬多與非甾體抗炎藥（NSAIDs）聯(lián)合使用,Guideline For The Management of Pain in Osteoarthritis，Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Chronic Arthritis 2nd Edition, American Pain Society , 2002,曲馬多的聯(lián)合用藥,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物取得最大成功,纖維肌痛綜合征治療指南 ,美國疼痛學會，（，）,腰椎間盤突出癥,有關(guān)腰椎間盤突出癥的發(fā)病機制，目前多數(shù)作者傾向于中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào),中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥- 曲馬多能有效緩解患者的疼痛，提高生活質(zhì)量,NSAIDs 對于腰椎間盤突出癥的慢性疼痛， 通常療效不佳,黃孟華，林孫枝-曲馬多對腰椎間盤突出癥患者疼痛和生活質(zhì)量的影響，中國臨床康復(fù)第8卷，第29期，6294-6295頁, Prescribing Guidelines for Primary Care Clinicians Low Back Pain Rational Use of Opioids in Chronic or Recurrent Non-malignant Pain ,下 腰 痛,20%-60%的急性背痛會復(fù)發(fā) 滿意的急性背痛的治療能防止轉(zhuǎn)變成慢性疼痛 曲馬多100mg，1次/8h 治療難治性慢性下腰痛與1000mg 氨酚可待因療效同等,Gbel H. Clin Drug Invest 1995;10(4):208-214,35名帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者隨機使用曲馬多200 mg-600mg/天, 或氯丙咪嗪/甲氧異丁嗪(50-100 mg/75-100 mg/天)。六周的治療期間和結(jié)束時記錄日疼痛程度和最終評價。,曲馬多與常用的帶狀皰疹后神經(jīng)痛治療藥物等效 不到50%的曲馬多治療患者日劑量超過200mg/天 氯丙咪嗪/甲氧異丁嗪組患者，而不是曲馬多組出現(xiàn)心理和情緒改變 副作用：氯丙咪嗪組患者更多出現(xiàn)口干，疲倦和震顫,允許進入,1,2,3,4,5,6,1.0,2.0,3.0,4.0,(語言評價標尺),氯丙咪嗪/,曲馬多,甲氧異丁嗪,治療周數(shù),5.0,無,不可忍受,疼痛評分,曲馬多減輕帶狀皰疹后神經(jīng)痛,第十四天 第二十八天 第四十二天(終訪),-1 = 惡化 0 = 無 1 = 輕微 2 = 中度 3 = 較多 4 = 完全,Harati Y. et al. Neurology 1998;50:1842-1846,131名糖尿病神經(jīng)痛患者，隨機，雙盲，安慰劑對照，六周試驗,曲馬多的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于安慰劑 曲馬多在14天內(nèi)產(chǎn)生明顯效果，并隨時間的增加和增加 曲馬多的平均日劑量為： 210113 mg 曲馬多治療的28名患者中25名患重度或極重度疼痛（安慰劑：12/33）,* P 0.001 vs 安慰劑,鎮(zhèn)痛評分,*,2.0,1.0,3.0,0,安慰劑,曲馬多,曲馬多減輕糖尿病性神經(jīng)痛,1,0,2,3,4,5,惡心,頭昏,嘔吐,嗜睡,便秘,疲倦,出汗,口干,瘙癢,其他,3.4,1.5,1.1,0.5,0.5,0.5,0.4,0.3,0.3,1.7,曲馬多緩釋片,100/150/200,n = 3153 患者,每10名患者中不到一名報告有副作用 65歲以上或以下的患者對于曲馬多耐受性均良好 大多數(shù)副作用均是輕度或中度的,在德國進行了730名醫(yī)生參加的3個規(guī)格的 曲馬多緩釋片 (100, 150, 200 mg) 用于3,153病例的調(diào)查。 幾乎 50%的患者有 著運動系 統(tǒng)疾病引起的疼痛 20% 的患者患癌痛,無副作用,93.5%,6.5% *,輕度: 27.2%,中度: 32.0%,重度: 28.2%,Nossol S. et al. Int J Clin Pract 1998;52(2):115-121,* Multiple responses possible,曲馬多緩釋片上市后監(jiān)測 耐受性良好的鎮(zhèn)痛藥,一過性、非器質(zhì)性不良反應(yīng)，存在個體差異 可耐受性，一般3-5天可耐受惡心、嘔吐、頭暈等不良反應(yīng) 合理使用不良反應(yīng)發(fā)生率低于8%,對曲馬多不良反應(yīng)的正確認識,禁用于酒精、安眠藥、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥及其他中樞 神經(jīng)藥物急性中毒者 服藥后應(yīng)避免劇烈運動 懷孕、哺乳的病人只能單次使用 與中樞性藥物或酒精合用會增強本藥的鎮(zhèn)靜作用,使用曲馬多的注意事項,長期應(yīng)用曲馬多的成癮性？,正確看待媒體對曲馬多濫用的報道： 濫用的人群有吸毒或其他藥物濫用史 濫用的藥物即釋片 濫用的地點藥店 濫用藥物劑量高達6000mg 臨床使用曲馬多發(fā)生濫用、成癮和耐受的可能性非常低。 曲馬多對阿片受體的親和力非常低，比嗎啡小6,000倍,長期應(yīng)用曲馬多的成癮性？,動物試驗表明，長期服用曲馬多后不出現(xiàn)戒斷反應(yīng) 一項研究表明，每10萬病人僅有一人有可能發(fā)生曲馬多依賴。 發(fā)生依賴的病人中97%有既往的藥物濫用史或吸毒史* 德國曲馬多20年用藥回顧發(fā)現(xiàn)有122例濫用，但絕大多數(shù)濫用 病人有酒精依賴或其他藥物濫用史,*cicero JC, A postmarketing surveillance program to monitor tramadol abuse in US,Source: Grnenthal Drug Safety Database,1980年2005年 全球曲馬多濫用/依賴和使用數(shù)量的 統(tǒng)計數(shù)據(jù),曲馬多在臨床的廣泛應(yīng)用（PMS研究）,非甾體抗炎藥 （NSAIDs）,非甾體抗炎藥（NSAIDs） 解熱鎮(zhèn)痛、抗炎 作用機制抑制環(huán)氧酶，減少前列腺素合成 對創(chuàng)傷性疼痛、內(nèi)臟平滑肌絞痛和神經(jīng)痛無效 NSAIDs的“天花板效應(yīng)”：超過封頂劑量以后，即使增加劑量，鎮(zhèn)痛效果不會再增加，而不良反應(yīng)會相應(yīng)增加 WHO三階梯原則指出：NSAIDs僅用于輕度疼痛的治療*,Sridhar V. Vasudevan, MD, WMJ 2004 Volume 103, No. 3,NSAIDs 的作用機制,COOH,花生四烯酸,COX-2 “ 誘導(dǎo)型”,COX-1 “結(jié)構(gòu)型”,前列腺素,X,X,前列腺素, 穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的 保護胃粘膜 血小板活化 腎功能 巨噬細胞分化, 病理的 炎癥 疼痛 異常調(diào)節(jié)的增殖 發(fā)熱,通過抑制環(huán)氧化酶（COX），阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎?，后者既是炎癥介質(zhì)，又有生理功能。,NSAIDs的不良反應(yīng),嚴重的消化道不良反應(yīng)： 胃潰瘍：COX-1催化形成的前列腺素可以幫助胃粘膜不受胃酸的侵害。因此NSAIDs在止痛的同時還有個討厭的副作用：引發(fā)胃潰瘍。估計高達30%的NSAIDs使用者會出現(xiàn)NSAIDs相關(guān)潰瘍，多數(shù)為老年患者。 胃出血：前列腺素的另一項重要功能就是凝聚血小板。因為止痛藥通過抑制COX-1而降低了前列腺素的水平，因此血液變得不容易凝結(jié)。胃出血就成了NSAIDs類的另一個常見的副作用。NSAIDs誘導(dǎo)潰瘍引起的出血可能在毫無預(yù)兆的情況下發(fā)生，并可能導(dǎo)致死亡。,NSAIDs的不良反應(yīng),腎毒性：由于前列腺素與腎臟血流量和腎濾過率有關(guān)，它們受到抑制可能會影響腎臟功能。曾有長期服用NSAIDs后出現(xiàn)可逆性腎功能衰竭的報道。 水和電解質(zhì)平衡失調(diào)：由于腎的前列腺素影響鈉的排泄，NSAIDs能引起鈉和水潴留。液體潴留、高血壓、心力衰竭患者應(yīng)慎用NSAIDs。 其他不良反應(yīng)： 水腫、口干、皮疹、眩暈、頭痛和疲勞,FDA推薦患者合理使用NSAIDs,FDA警告患者非選擇性NSAIDs的潛在性危害: 可引起下列患者胃出血和腎臟損害 年齡60以上 正在服用利尿劑（降壓和血容量減少）和激素類藥物 先前患有腎臟疾病 有胃出血疾病史 FDA推薦使用時: 仔細閱讀說明書 遵守推薦劑量 討論使用藥物的生理和藥理特征,2005年4月，F(xiàn)DA要求非選擇性NSAIDs和COX-2抑制劑的生產(chǎn)商重新修訂產(chǎn)品 說明書，必須包括: 心血管危險事件的增加 嚴重、潛在威脅生命的消化道出血危險增加 潛在的心血管和消化道不良事件的NSAIDs藥物用藥指導(dǎo) FDA要求NSAIDs生產(chǎn)商重新修訂產(chǎn)品說明書，必須增加： 增加關(guān)于潛在心血管和消化道事件危險的信息 確定患者治療過程中藥物限量和治療期 關(guān)于潛在皮膚刺激的警告,FDA呼吁增加NSAIDs藥物警告,SFDA 2008年07月07日 發(fā)布關(guān)于修訂非甾體抗炎藥處方藥說明書的通知,【注意事項】 1.避免與其它非甾體抗炎藥，包括選擇性COX-2抑制劑合并用藥。 2.根據(jù)控制癥狀的需要，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量，可以使不良反應(yīng)降到最低。 3.在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔 的不良反應(yīng)，其風險可能是致命的。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的頻率增 加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。 4.針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續(xù)時間達3年的臨床試驗顯示，本品可能 引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風的風險增加，其風險可能是致命的。 5.和所有非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣，本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓癥狀加 重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗 炎藥（NSAIDs）。在開始本品治療和整個治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓。 6.有高血壓和/或心力衰竭（如液體潴留和水腫）病史的患者應(yīng)慎用。,對乙酰氨基酚（Acetaminophen),解熱鎮(zhèn)痛藥物 在推薦劑量下服用無明顯胃腸道反應(yīng) 不適用于關(guān)節(jié)存在明顯炎癥以及中到重度疼痛的病例 長期大量使用對肝功能有損害 與酒精合用對肝臟損害更大 FDA推薦： 成人最大劑量4g/日（中國藥典為2g/日），使用時間不超過10天 兒童（7-12歲）最大劑量2g/日，使用時間不超過2天,如何避免對乙酰氨基酚的肝損害*? FDA Center for drug evaluation and research 指出： 避免超劑量，長期服用 避免同時服用含有對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑 對肝臟疾病患者謹慎使用 對酒精濫用/中毒者謹慎使用 定時檢測肝功能,* Source from safety analysis of acetaminophen, Sep.19,2002,