藥劑學：第9章 多室模型

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1、第九章多室模型,第九章 多室模型,單室模型與多室模型的對比 單室模型 優(yōu)點：處理方法簡單，簡化了數學處理過程；適 用于藥物由血漿向體內各個可分布的組織器官的分布轉運較快，在較短的時間內即可達到分布的動態(tài)平衡。 缺點：應用上有局限性，不少藥物被吸收后，向體內各部位分布速度的差異比較顯著。,多隔室模型又叫延遲分布模型。由于人體是由不同的組織組成的，藥物對各種組織的親和力是不同的，因而有不同的平衡速度。平衡的快慢還與組織中血流速度有關。 按分布平衡速度不同分為：二室和三室,二室模型 (two compartment model),概念 藥物進入體內后，能很快進入機體的某些部位，但對另一些部位，需要一

2、段時間才能完成分布，從速度論的觀點將機體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個獨立系統,即二室模型。,血流比較豐富、膜通透性較好、藥物易于灌注、藥物分布迅速達到與血液平衡的組織，如心、肝、肺、腎等。,血流不太豐富、藥物轉運速度較慢、藥物分布達到與血液平衡時間較長的部分，如脂肪、肌肉等。,三室模型,由中央室與兩個周邊室組成，藥物以很快的速度分布到中央室（第 1 室），以較慢的速度進入淺外室（第 2 室），以更慢的速度進入深外室（第 3 室）； 中央室的含義與二室模型中相同； 淺外室為血流灌注較差的組織或器官，又稱組織隔室； 深外室為血流灌注更差的組織或器官，如骨髓、脂肪等，又稱深部組織隔室，也包括那些

3、與藥物結合牢固的組織。,以隔室模型分析藥物體內過程的動態(tài)變化規(guī)律，以采取足以描述實驗數據所必需的最少隔室為原則,中央室,給藥,消除,周邊室,可逆、一級,第一節(jié) 二室模型靜脈注射給藥,一、模型的建立,Xc：中央室藥量， Vc：中央室表觀分布容積； Xp：周邊室藥量， Vp：周邊室表觀分布容積； k12：藥物從中央室向周邊室轉運的一級速率常數； k21：藥物從周邊室向中央室轉運的一級速率常數； k10：藥物從中央室消除的一級速率常數,藥物動態(tài)變化包括三個部分： 藥物從中央室向周邊室轉運一部分（出）； 藥物從中央室消除一部分（出）； 藥物從周邊室向中央室返回一部分（進入）。,對中央室,（1）,藥物動

4、態(tài)變化包括兩個部分： 藥物從中央室向周邊室轉運一部分（進入）； 藥物從周邊室向中央室返回一部分（出）。,對周邊室,（2）,中央室和周邊室藥物量如下：,（3）,（4）,二、血藥濃度與時間的關系,中央室和周邊室藥物濃度如下：,（5）,（6）,設,則,（7）,（8）,（9）,基本參數A、B、是由模型參數（ k12、k21、k10 ）構成的，、分別可用下式表示:,（10）,（11）,、與k12、k21、k10的關系,（12）,（13）,因為分布相的速度比消除相的速度快，即，當時間t（或充分大）時，Ae-t 0 ，,應用殘數法求A、B、,（14）,三、基本參數的估算（A、B、）,以lgCt（消除相末端濃

5、度的對數對時間）作圖可得到一條直線，由直線的斜率（b1）可求出，由可求出消除相的生物半衰期t1/2(),兩邊取對數，得：,將此直線外推至與縱軸相交，得截距（lgB），即可求出B。,其中：C1為中央室實測濃度， Be-t為外推濃度，（ C1 -Be-t ）為殘數濃度，設殘數濃度為Cr。,移項得,設,取對數得,以lgCrt作圖亦為一條直線即殘數線,根據殘數線的斜率b2和截距a2分別可求出和A以及分布相的生物半衰期t1/2()。,因為分布相速度很快，在分布相時間內，若取樣太遲太少，可能看不到分布相，而將二室模型當成單室模型，這一點在實驗設計時必須考慮。,注意,四、模型參數的求法（k12、k21、k1

6、0）,因為：,當時間t0時,所以：,其中：X0 ：靜脈注射給藥劑量； C0 ：t等于0時的濃度； Vc ：中央室的表觀分布容積。,又因為：,所以：,中央室 求VC,求k21, ,求k12和k10,五、求其他藥物動力學參數,（一）血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）,積 分 法,（二）體內總清除率（CL）,總體清除率等于單位時間內從體內清除藥物的表觀分布容積數，即表示單位時間內流出的容積。,式中V為二室模型總表觀分布容積。而我們討論的模型只從中央室消除，所以總體清除率的公式可以寫成：,又因為,又因為,所以,（三）總表觀分布容積（V ）,（四）周邊室表觀分布容積（VP）, ,例 題,某二室模型藥物靜

7、注100mg，各時間血藥濃度如下：,解：,1.末端四點lgC-t回歸，截距求B；斜率求 2.殘數法截距求A；斜率求 3.t1/2=0.693/k 4. 5.,6. 7. 8. 9.,某藥靜脈注射血藥濃度與時間的數據如下：,此藥物屬幾室模型？,第五節(jié) 隔室模型的判別,一、作圖判斷 二、 用殘差平方和與加權殘差平方和判斷 三、 用擬合度（r2）進行判斷 四、 AIC 法 五、 F 檢驗,一、作圖判斷,根據圖初步判斷此藥不是單室模型（因其不成直線），故可能是二室或三室模型。,Ci ：實測血藥濃度值； Ci：按某一模型計算出來的理論血藥濃度值； Wi：權重系數，通常取實測值平方的倒數，如果數據在高濃度

8、的準確性比低濃度大，則Wi=1，Re也就可以用SUM計算。,二、用殘差平方和與加權殘差平方和判斷,殘差平方和：,權重殘差平方和：,以SUM、Re值最小者擬合的模型為最佳。,將上述數據按二室靜注模型處理，得其藥物動力學方程為：,殘差平方和為：,而按三室模型處理，得其藥物動力學方程為：,殘差平方和為：,0.24280.4196，故屬二室模型。,三、用擬合度（r2）進行判斷,以r2值最大者擬合的模型為最佳。,上例按二室模型處理得：,而按三室模型處理得：,因為0.9985540.997501，故系二室模型。 2與3判斷結果是一致的。,N ：實驗數據的個數； Re：權重殘差平方和； P ：所設模型參數的個數，其值為模型隔室數的2倍。,AIC數值越小，模型擬合越好。,四、AIC 法（Akaikes information criterion）,Re1,Re2：分別為由第一種和第二種模型得到的加權殘差平方和； Df：自由度，即各自的實驗點的數目（采血次數）減去參數的數目。 F值的顯著性可與F值表中的相應自由度的F界值比較進行判定。,五、F 檢驗,實際工作中，主要根據AIC值來判斷隔室模型，若用AIC法判斷有困難時，可采用F檢驗、權重殘差平方和等方法綜合判斷。,小結,