乳腺癌CSCO指南

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1、中國臨床腫瘤學(xué)會 CSCO 乳腺癌診療指南 2017 V1 輔助治療 僅供應(yīng)專家需求提供學(xué)術(shù)資料的場合 NP HER 2017 04 031ValidUntil2019 04 聲明 本資料為僅用于學(xué)術(shù)會議或活動的專業(yè)資料 旨在促進(jìn)醫(yī)藥信息的溝通和交流 僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考 內(nèi)容可能含有未在中國批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥 處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書 曲妥珠單抗在中國的乳腺癌適應(yīng)癥為 HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合 用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者 乳腺癌輔助治療 單藥適用于接受了手術(shù) 含蒽環(huán)類抗生素

2、輔助化療和放療 如果適用 后的HER2陽性乳腺癌的輔助治療 卡培他濱在中國的乳腺癌適應(yīng)癥為 乳腺癌聯(lián)合化療 卡培他濱可與多西他賽聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 乳腺癌單藥化療 卡培他濱亦可單獨(dú)用于治療對紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療 例如已經(jīng)接受了累積劑量400mg m2阿霉素或阿霉素同類物 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者 T DM1在中國尚未上市帕妥珠單抗尚未在中國上市 乳腺癌的術(shù)后輔助治療 一 輔助治療前評估及檢查 二 HER 2陽性乳腺癌的輔助治療 三 HER 2陰性乳腺癌的輔助化療 四 激素受體陽性乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療 輔助治療前評

3、估及檢查 輔助治療前評估及檢查 乳腺癌的術(shù)后輔助治療 一 輔助治療前評估及檢查 二 HER 2陽性乳腺癌的輔助治療 三 HER 2陰性乳腺癌的輔助化療 四 激素受體陽性乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療 HER2陽性乳腺癌預(yù)后差 SorlieT etal ProcNatlAcadSciUSA2003 100 8418 8423 P 0 01 P 0 01 HER2陽性早期乳腺癌至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間和總生存時(shí)間均較短 未接受抗HER2治療的HER2陽性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高 JiaWJ etal AsianPacJCancerPrev 2015 1 315 320 1999 2010年間 連續(xù)納入709例行保乳

4、手術(shù)后患者的回顧性分析 評價(jià)乳腺癌亞型與復(fù)發(fā)的相關(guān)性 HER2陽性早期乳腺癌5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為LuminalA型的4 17倍 5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為LuminalA型的4 09倍 HER2陽性乳腺癌輔助治療 HERA 研究設(shè)計(jì) 主要終點(diǎn) DFS次要終點(diǎn) OS TTR TTDR 心臟安全性 GianniL etal LancetOncol2011 12 236 244 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01 HERA 曲妥珠單抗1年輔助治療 近70 的患者走向治愈之路 曲妥珠單抗輔助治療1年 中位隨訪10年顯示10年DFS達(dá)69 3 DFS獲益6 8 顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)

5、險(xiǎn)達(dá)24 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01 臨床治愈 WHO定義為10年無病生存 HERA 曲妥珠單抗輔助治療1年 近80 患者獲得10年以上長期生存 曲妥珠單抗輔助治療1年 中位隨訪11年OS達(dá)79 4 OS率較觀察組增加6 5 降低死亡風(fēng)險(xiǎn)26 曲妥珠單抗2年組和1年組的臨床療效相似 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01 HER2陽性乳腺癌輔助治療方案選擇 NSABPB31 N9831 AC TH NSABPB31 NCCTGN9831中位隨訪8 4年更新比較AC TH方案與AC T方案輔助治療HER2陽性

6、早期乳腺癌療效和安全性的III期臨床研究 PerezEAetal JCO2014 32 3744 3752 NSABPB 31 N9831聯(lián)合分析AC TH PerezEAetal JCO2014 32 3744 3752 NSABPB31 N9831 AC TH降低死亡風(fēng)險(xiǎn)37 和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)40 自隨機(jī)分組后時(shí)間 年 自隨機(jī)分組后時(shí)間 年 PerezEAetal JCO2014 32 3744 3752 OS DFS AC TH10年DFS率73 7 絕對獲益11 5 10年生存率84 絕對獲益8 8 紫杉醇同步或序貫曲妥珠單抗方案的比較 NCCTGN9831 B組vsC組 AC 多柔比星 環(huán)

7、磷酰胺60 600mg m2q3w 4 紫杉醇80mg m2 wk 12 曲妥珠單抗4mg kg首劑 然后2mg kgqw 52 RomondEH etal NEnglJMed2005 353 1673 1684 序貫組 B 從和NSABPB 31的聯(lián)合分析中排除 NCCTGN9831 序貫vs 同步 p值沒有達(dá)到預(yù)設(shè)顯著性水平 PerezEA etal JClinOncol 2011 29 4491 4497 預(yù)先定義的顯著性P值為P 0 00116 蒽環(huán)序貫紫杉同步曲妥珠單抗是優(yōu)選方案 HER2陽性乳腺癌輔助治療方案選擇 BCIRG006 研究設(shè)計(jì) 研究劑量AC 多柔比星60mg m2 環(huán)

8、磷酰胺600mg m2q3wx4T 多西他賽100mg m2q3wx4 75mg m2q3wx6 當(dāng)聯(lián)合卡鉑 C 卡鉑AUC6q3wx6H 曲妥珠單抗的用法為化療期間每周 4mg kg首劑 之后2mg kgqw 隨后6mg kgq3w 作為單藥治療至滿12個月的治療療程 SlamonD etal NEnglJMed2011 365 1273 1283 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 R BCIRG006研究中位隨訪10 3年更新比較AC TH TCH方案與AC T方案輔助治療HER2陽性早期乳腺癌療效和安全性的III期臨床研究 BCIRG006 AC TH或TCbH為

9、超過70 患者帶來10年無病生存 74 6 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 P 0 0005 P 0 0001 左心室射血分?jǐn)?shù)LVEF 10 的患者例數(shù) SlamonD etal SABCS2015 S5 04 BCIRG006 心臟安全性數(shù)據(jù) 心源性死亡事件和充血性心力衰竭 CHF BCIRG006 心臟安全性數(shù)據(jù) Timesincerandomization months SlamonD etal SABCS2015 S5 04 BCIRG006平均左室射血分?jǐn)?shù) 連續(xù)觀察數(shù)據(jù) BCIRG006 中位隨訪10 3年更新 AC TH和TCH組維持了相對于不含曲妥珠單抗

10、的對照組AC T的長期顯著性獲益整體人群或高危人群TCH組和AC TH組DFS無顯著差異TCH組慢性心衰和LVEF下降 10 事件相對較少HER2陽性早期乳腺癌輔助治療 對于有心臟基礎(chǔ)疾病的患者可選擇TCbH方案 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 小結(jié) 曲妥珠單抗輔助治療奠定HER2陽性早期乳腺癌患者治療基礎(chǔ) GoldhirschA etal Lancet2013 382 1021 28 2 PerezEA etal SABCS2012 3 SlamonD etal 2011 HER2陽性乳腺癌輔助治療方案選擇 TC4H治療HER2陽性早期乳腺癌 研究設(shè)計(jì) 研究背景既往

11、結(jié)果表明與多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺相比 多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺能夠改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS研究目的評估在非蒽環(huán)類治療方案 多西他賽 環(huán)磷酰胺 中增加1年曲妥珠單抗 用于治療HER2 擴(kuò)增的早期乳腺癌患者的療效 并評估是否該方案在TOP2A 擴(kuò)增和TOP2A 非擴(kuò)增疾病中是否等效主要終點(diǎn)在TOP2A 擴(kuò)增和TOP2A 非擴(kuò)增患者中的2年DFS率在意向治療人群中進(jìn)行分析 JonesSE etal LancetOncol2013 HER2 擴(kuò)增的可手術(shù) 組織學(xué)確認(rèn)的浸潤性早期乳腺癌年齡18 75歲ECOGPS 1N 493 4xq21d多西他賽75mg m2 iv環(huán)磷酰胺600mg m2 iv曲

12、妥珠單抗4mg kg 負(fù)荷劑量 d1 2mg kgd1 8和15 iv 曲妥珠單抗6mg kgq3w 持續(xù)1年 JonesSE etal LancetOncol2013 TC4H治療HER2陽性早期乳腺癌 DFS和OS 意向治療人群 ITT 的DFS和OS TC4H治療HER2陽性早期乳腺癌 DFS和OS 多變量分析表明 淋巴結(jié)陽性 HR2 66 95 CI0 91 7 82 p 0 08 和雌激素受體 陰性 HR0 41 雌激素受體 陽性vs 陰性 95 CI0 14 0 19 p 0 10 為DFS的潛在預(yù)后因素 但是這些因素均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性由于發(fā)生的事件不足 無法進(jìn)行OS的多變量分析 時(shí)

13、間 月 時(shí)間 月 JonesSE etal LancetOncol2013 2年DFS 97 8 2年OS 99 2 TolaneySM etal NEnglJMed2013 372 2 134 141 T T T T T T T T T T T T T HER2 淋巴結(jié)陰性 3cmN 406 紫杉醇80mg m2 曲妥珠單抗2mg kgqw 12 隨后曲妥珠單抗6mg kgq3w 13 APT wPH輔助治療HER2陽性 淋巴結(jié)陰性乳腺癌的II期臨床試驗(yàn) APT 入組人群特征 TolaneySM etal NEnglJMed2013 372 2 134 141 APT 3年DFS Tolan

14、eySM etal NEnglJMed2013 372 2 134 141 APT 不同腫瘤大小的3年DFS TolaneySM etal NEnglJMed2013 372 2 134 141 APT 不同HR狀態(tài)的3年DFS TolaneySM etal NEnglJMed2013 372 2 134 141 小結(jié) HER2陽性早期乳腺癌關(guān)鍵臨床研究 人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識2016 HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療關(guān)于腫瘤大小的適應(yīng)證 注 目前并無微浸潤患者能從靶向輔助治療中獲益的明確證據(jù) 因此這部分患者不在輔助治療人群的討論范圍內(nèi) HER2陽性乳腺癌輔助治療注

15、意事項(xiàng) HERA研究交叉人群分析 患者分布 GianniL etal LancetOncol2011 12 236 244 輔助治療延遲使用H 仍獲益 HERA研究中有885名由觀察組交叉至曲妥珠單抗組術(shù)后初始未接受曲妥珠單抗治療的患者 2年內(nèi)開始曲妥珠單抗輔助治療1年的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低 5年內(nèi)開始使用曲妥珠單抗輔助治療1年仍可獲益 GianniL etal LancetOncol2011 12 236 244 HER2陽性乳腺癌輔助治療注意事項(xiàng) HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療時(shí)長 PHARE 6個月vs1年曲妥珠單抗輔助治療III期隨機(jī)對照研究 術(shù)后接受曲妥珠單抗治療6個月 中止曲

16、妥珠單抗 即6個月 n 1690 R 曲妥珠單抗 最多12個月 n 1690 LancetOncol 2013Jul 14 8 741 8 隨機(jī)分層因素 激素受體狀態(tài)和治療模式 序貫化療或與化療同時(shí)進(jìn)行 研究劑量 q3w 曲妥珠單抗8mg kg負(fù)荷 6mg kg維持主要研究終點(diǎn) 無病生存期 次要研究終點(diǎn) 心臟毒性 總生存期 無轉(zhuǎn)移生存期預(yù)設(shè)的非劣效性界值為1 15 組織學(xué)確診為浸潤性HER2過表達(dá)的早期乳腺癌患者已接受 4周期化療N 3400 PHARE 未證明6個月曲妥珠單抗輔助治療DFS非劣于1年 預(yù)設(shè)的非劣效性界值為1 15 因此當(dāng)置信區(qū)間不包含1 15且其上限小于1 15時(shí) 即可認(rèn)為6

17、個月治療不遜于標(biāo)準(zhǔn)的12個月治療 LancetOncol 2013Jul 14 8 741 8 Hellenic研究 使用曲妥珠單抗6個月或12個月的療效與安全性對比 研究目的 在腋窩淋巴結(jié)陽性或高風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)陰性HER2 早期乳腺癌患者中 FEC DH方案中使用曲妥珠單抗6個月或12個月的療效與安全性對比 研究設(shè)計(jì) 多中心 隨機(jī) III期臨床研究 5 FU 700mg m2E 75mg m2C 700mg m2G CSF q2wx4周期 組織學(xué)確認(rèn)HER2 IHC3 FISH 浸潤性乳腺癌既往手術(shù)切除病灶 陰性切緣 1個腋窩淋巴結(jié)累及或腫瘤 2cm的淋巴結(jié)陰性乳腺癌ECOGPS 0 2 隨機(jī)

18、 研究主要終點(diǎn) 3年無疾病生存 DFS 非劣效界值1 56研究次要終點(diǎn) 總生存期 OS 毒性 安全性 D 75mg m2H 4mg kgG CSF q2wx4周期 5 FU 700mg m2E 75mg m2C 700mg m2G CSF q2wx4周期 D 75mg m2H 4mg kgG CSF q2wx4周期 H 6mg kgq3w至12個月 H 6mg kgq3w至6個月 A組 n 239 12個月 B組 n 239 6個月 AnnalsofOncology26 1333 1340 2015 和PHARE研究一樣Hellenic沒有證明6個月輔助曲妥珠單抗非劣于12個月 Annalso

19、fOncology26 1333 1340 2015 HERA 2年較1年曲妥珠單抗治療無病生存率相似 2年曲妥珠單抗治療組1年曲妥珠單抗治療組 8年DFS 風(fēng)險(xiǎn)中人數(shù)1年曲妥珠單抗組2年曲妥珠單抗組 患者比例 年 GoldhirschA etal TheLancet 2013 382 9897 1021 1028 1年的曲妥珠單抗仍是目前HER2 乳腺癌患者輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案 乳腺癌的術(shù)后輔助治療 一 輔助治療前評估及檢查 二 HER 2陽性乳腺癌的輔助治療 三 HER 2陰性乳腺癌的輔助化療 四 激素受體陽性乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療 HER 2陰性乳腺癌的輔助化療 HER 2陰性低危乳腺癌的輔

20、助化療 1 2 NSABPB15研究 AC等效于CMF方案 且應(yīng)用更加簡單 療程更短 PaikS etal JNCI2000 92 24 1991 USOncology9735 AC 4vsTC 4 絕經(jīng)后HR 患者化療后使用他莫昔芬治療JonesS etal JClinOncol 2006 24 5381 5387 JonesS etal JClinOncol2009 27 1177 1183 USOncology9735 不論HER2狀態(tài)如何 TC方案均較AC方案有獲益 JonesS etal JClinOncol2009 27 1177 1183 HER 2陰性高危乳腺癌的輔助化療 2

21、2 CAGLB9344研究AC Tvs AC 化療劑量單位均為mg m2 入組1994 1999年3121例 LN Henderson etal JournalofClinicalOncology Vol21 No6 March15 2003 pp976 983 Henderson etal JournalofClinicalOncology Vol21 No6 March15 2003 pp976 983 CAGLB9344研究 蒽環(huán)類序貫紫杉類優(yōu)于單純蒽環(huán)類 CAGLB9344 HR陰性更能從AC T中獲益 因此 高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者AC T方案是基本策略 Henderson etal Jou

22、rnalofClinicalOncology Vol21 No6 March15 2003 pp976 983 CALGB9741 劑量密集vs 常規(guī)AC P比較 I 單藥序貫 Aq3wk Pq3wk Cq3wk II 密集序貫 filgrastinAq2wk Pq2wk Cq2wk III 聯(lián)合 3W ACq3wk Pq3wk IV 聯(lián)合密集 filgrastinACq2wk Pq2wk JClinOncol2003 21 1431 1439 2005例乳腺癌患者 中位隨訪36月 33Weeks 22Weeks 21Weeks 14Weeks CALGB9741 劑量密集化療優(yōu)于常規(guī)化療 2

23、w劑量密集和傳統(tǒng)3w化療相比提高了DFS率 p 0 010 和OS率 p 0 013 序貫化療和聯(lián)合化療無明顯區(qū)別 p分別為0 58 0 48 DFS OS JClinOncol2003 21 1431 1439 ECOG1199研究 周療紫杉醇 SparanoJAetal NEnglJMed 2008 358 16 1663 71 ECOG1199研究10年隨訪 P3 紫杉醇每3周方案 P1 紫杉醇每周方案 D3 多西他賽每3周方案 D1 多西他賽每周方案 紫杉醇每周方案和多西他賽3周較紫杉醇3周方案顯著改善DFS 并具有改善OS的趨勢 所以不再推薦蒽環(huán)類后序貫應(yīng)用紫杉醇三周方案 Abstr

24、actS3 03 SABCS 2014 ECOG1199 對于TNBC患者紫杉醇每周方案在OS方面具有優(yōu)勢 總生存率 總生存期 年 無病生存率 無病生存期 年 P 0 032 P3 紫杉醇每3周方案 P1 紫杉醇每周方案 D3 多西他賽每3周方案 D1 多西他賽每周方案 P 0 094 AbstractS3 03 SABCS 2014 MA 5研究 CEF優(yōu)于CMF LevineMN etal JClinOncol2005 23 22 5166 5170 MA 5 CEF較CMF顯著提高10年RFS率 LevineMN etal JClinOncol2005 23 22 5166 5170 B

25、CIRG001 研究設(shè)計(jì)TACVSFAC 分層因素 研究中心受累腋窩淋巴結(jié)數(shù)量 1 3個vs 4個 Jonesetal JClinOncol 2006 24 5381 87 主要終點(diǎn) DFS次要終點(diǎn) OS 安全性 生活質(zhì)量 BCIRG001TAC方案顯著延長早期乳腺癌DFS和OS 5年DFSHR 0 72 95 CI0 59 0 88 P 0 001 10年DFSHR 0 80 95 CI0 68 0 93 P 0 0043 TAC方案較FAC方案顯著提高10年無病生存率達(dá)7 TAC方案較FAC方案顯著提高10年無病生存率達(dá)7 5年DFSHR 0 70 95 CI0 53 0 91 P 0 0

26、08 10年DFSHR 0 74 95 CI0 61 0 90 P 0 0020 MackeyJR etal LancetOncol2013 14 72 80 BCIRG 005乳腺癌輔助治療 AC Tvs TAC 國際多中心 開放 隨機(jī)III期研究隨機(jī)分層因素 中心 腋窩淋巴結(jié)個數(shù) 激素受體狀態(tài)主要終點(diǎn) DFS次要終點(diǎn) OS 安全性 EiermannW etal JClinOncol2011 29 29 3877 3884 BCIRG 005乳腺癌輔助治療 AC T與TAC在DFS和OS方面等效 EiermannW etal JClinOncol2011 29 29 3877 3884 BC

27、IRG 005乳腺癌輔助治療 AC T組血液學(xué)毒性顯著低于TAC組 EiermannW etal JClinOncol2011 29 29 3877 3884 PACS001研究 FECvs FEC3 T 化療劑量單位均為mg m2 RocheH etal JClinOncol24 5664 5671 RocheH etal JClinOncol24 5664 5671 PACS001研究 FEC T的5年DFS顯著高于FEC 乳腺癌輔助化療注意事項(xiàng) 1 6 9 乳腺癌輔助化療注意事項(xiàng) 7 9 9 乳腺癌的術(shù)后輔助治療 一 輔助治療前評估及檢查 二 HER 2陽性乳腺癌的輔助治療 三 HER

28、2陰性乳腺癌的輔助化療 四 激素受體陽性乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療 輔助內(nèi)分泌治療適宜患者 月經(jīng)狀態(tài)判定標(biāo)準(zhǔn) 絕經(jīng)的定義 絕經(jīng)一般是指月經(jīng)永久性終止 提示卵巢合成的雌激素持續(xù)性減少 滿足以下任意一條者 都可認(rèn)為達(dá)到絕經(jīng)狀態(tài) 雙側(cè)卵巢切除術(shù)后 年齡 60歲 年齡 60歲 自然停經(jīng) 12個月 在近1年未接受化療 三苯氧胺 托瑞米芬或卵巢去勢的情況下 FSH和雌二醇水平在絕經(jīng)后范圍內(nèi) 年齡 60歲正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的患者 FSH和雌二醇水平在絕經(jīng)后范圍內(nèi) 絕經(jīng)后乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療策略 絕經(jīng)后乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療策略 ATAC研究設(shè)計(jì) 初步分析結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組與他莫昔芬組相比沒有療效或

29、安全性的優(yōu)勢 所以聯(lián)合用藥組停止 Lancet2002 359 2131 2139 5年AI優(yōu)于5年TAM圖A 阿那曲唑顯著改善無病生存期 DFS 并體現(xiàn)出延續(xù)效應(yīng)圖B 阿那曲唑顯著降低術(shù)后近期和遠(yuǎn)期兩大復(fù)發(fā)高峰 提高早期治愈率 ATAC研究 隨訪120個月結(jié)果 LancetOncol 2010Dec 11 12 1109 10 MA 27研究 依西美坦輔助治療5年 GossPE etal JClinOncol2013 31 1398 1404 主要終點(diǎn) EFS 依西美坦對比阿那曲唑 未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異 FACE研究 來曲唑vs阿那曲唑絕經(jīng)后HR陽性 淋巴結(jié)陽性IIIb期研究 主要終點(diǎn) DFS

30、次要終點(diǎn) OS 安全性 DFS 從隨機(jī)到浸潤性BC復(fù)發(fā)時(shí)間 局部 區(qū)域 對側(cè) 或者遠(yuǎn)處 或到因任何事件死亡的時(shí)間OS 從隨機(jī)到因任何時(shí)間導(dǎo)致死亡的時(shí)間 O ShaughnessyJ etal SABCS2015PD2 01 FACE研究結(jié)果 DFS OS 研究未達(dá)到主要終點(diǎn) DFS在兩組間 來曲唑vs阿那曲唑 并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 HR 0 93 95 CI 0 80 1 07 P 0 3150 OS在兩組中并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 HR 0 98 95 CI 0 82 1 17 P 0 7916 5年預(yù)估OS率來曲唑89 9 來曲唑vs阿那曲唑89 2 兩組中位OS未達(dá)到 O ShaughnessyJ et

31、al SABCS2015PD2 01 絕經(jīng)后乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療策略 BIG1 98研究 隨訪時(shí)間8年結(jié)果TAM與AI5年內(nèi)換藥組 85 研究設(shè)計(jì) Regan etal LancetOncol 2011Nov 12 12 1101 8 MA 17研究 研究設(shè)計(jì)TAM輔助治療后續(xù)來曲唑治療 主要終點(diǎn) DFS次要終點(diǎn) OS 安全性 生活質(zhì)量亞組研究 骨密度 BMD 骨標(biāo)記物 血脂譜 隨機(jī)分組a 他莫昔芬 安慰劑qdb 來曲唑2 5mgqda 近5年的輔助治療 5年后續(xù)輔助治療 0 3個月 n 2575 n 2582 Gossetal NEnglJMed 2003 349 1793 Gosset

32、al JNatlCancerInst 2005 97 1262 絕經(jīng)后ER 和 或PgR 任何淋巴結(jié)狀態(tài)ECOGPS 0 2在隨機(jī)分組時(shí)無復(fù)發(fā) an 2575 療效 2154 安全性 bn 2582 療效 2145 安全性 確診乳腺癌 N 5157 MA17研究 30個月ITT分析 Gossetal JClinOncol 2004 22 suppl 847 Gossetal JNatlCancerInst 2005 97 1262 CancerTreatmentReviews 2008 34 137 144 OS 淋巴結(jié)陰性并未轉(zhuǎn)換為OS獲益 可能與這組人群預(yù)后較好 死亡事件少有關(guān) 小結(jié) 初始

33、選擇TAM的患者 BIG1 98研究的結(jié)果顯示輔助治療5年內(nèi)TAM與AI的換藥方案的療效 MA 17研究針對完成5年TAM患者延長AI治療 淋巴結(jié)陽性患者組獲益明顯因此 初始輔助治療選擇為TAM的患者 初始治療時(shí)為絕經(jīng)前 治療過程中確認(rèn)為絕經(jīng)后狀態(tài)的患者 或絕經(jīng)后初始選擇了TAM的患者 在治療期換用AI治療2 5年具有可行性和有效性 絕經(jīng)后乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療策略 AI延長治療的新證據(jù) MA 17R 研究設(shè)計(jì) 入組標(biāo)準(zhǔn) ER 或PR 早期乳腺癌絕經(jīng)后未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展完成4 5 6年的輔助AI治療前期任意TAM治療時(shí)長 分層因素診斷時(shí)淋巴結(jié)狀態(tài)是否接受輔助化療AI結(jié)束至隨機(jī)的時(shí)間前期接受

34、TAM的時(shí)間 年 0 0至4 5 主要研究終點(diǎn) DFS次要研究終點(diǎn)OS所有對側(cè)乳腺癌安全性生活質(zhì)量 芳香化酶抑制劑治療4 5 6年 來曲唑2 5mgpoQd 隨機(jī)分組 來曲唑2 5mgpoQd 安慰劑2 5mgpoQd 5年 GossP etal ASCO2016 AbstractLBA1 MA 17R 主要研究終點(diǎn)6 3年隨訪時(shí)的DFS 來曲唑組較安慰劑組顯著降低DFS事件 HR 0 66 p 0 01 GossP etal ASCO2016 AbstractLBA1 CSCO乳腺癌指南2017 V1 NSABPB 42 5年AI或5年TAM序貫AI治療之后接受來曲唑vs安慰劑后續(xù)治療 無進(jìn)

35、展 確診乳腺癌 N 3966 絕經(jīng)后ER 和 或PgR I III期乳腺癌 DFS 來曲唑5年 安慰劑5年 AI5years TAM2 3yearsAI3 2years 隨機(jī)入組 Mamounasetal ClinBreastCancer 2006 7 416 MichealGnant etall 2016SABCSS1 5 中位隨訪時(shí)間6 9年 分層 淋巴結(jié)陽性 43 vs淋巴結(jié)陰性 57 他莫昔芬治療 39 vs未治療 61 BMDT 評分 2 0 75 vs 2 0 25 主要研究終點(diǎn) DFS 包括局部 區(qū)域和遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)DR 次要研究終點(diǎn) OS BCFI 包括原位復(fù)發(fā)或發(fā)生對側(cè)乳腺癌 DR

36、 OF 骨質(zhì)疏松性骨折 AT 動脈血栓 事件 主要終點(diǎn)DFS P值未達(dá)到0 0418的顯著性水平 MichealGnant etall 2016SABCSS1 5 隨機(jī)分組后時(shí)間 年 次要終點(diǎn) BCFI Breastcancerfreeinterval 來曲唑組較安慰劑組顯著降低 NSABPB 42 研究結(jié)果 DATA研究設(shè)計(jì) 絕經(jīng)后患者隨機(jī)分組ER 和 或PR 無疾病復(fù)發(fā)癥狀M0乳腺癌他莫昔芬輔助治療后2 3年 分層 淋巴結(jié)狀態(tài)ER PR狀態(tài)HER2狀態(tài)他莫昔芬持續(xù)治療時(shí)間 阿那曲唑治療6年1mg 天 阿那曲唑治療3年1mg 天 效能為80 時(shí) 3年無病生存期從90 增加到94 例如 HR為

37、0 6和顯著差異水平為0 5考慮到10 退出率 每組納入950例患者 實(shí)際納入1912例患者 最短隨訪時(shí)間 隨機(jī)分組后 6年 例如 適應(yīng) adapted 隨訪 3年 最后一例患者納入時(shí)間為2009 08 主要終點(diǎn) 適應(yīng) adapted 無病生存期 aDFS 定義為隨機(jī)分組3年后DFS和包括事件 非 浸潤乳腺癌復(fù)發(fā) 局部 區(qū)域 遠(yuǎn)端 第二原位 非 浸潤癌 包括 對側(cè)乳腺癌和除了皮膚基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌或?qū)m頸原位癌的癌癥任意原因死亡次要終點(diǎn) 適應(yīng)OS aOS 和不良事件 VivianneTjan Heijnen etall 2016SABCSS1 03 比較TAM2 3年后 阿那曲唑3年對比阿那

38、曲唑6年治療絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌的III期臨床研究 DATA研究結(jié)果 DFS與OS 3年DFS 90 7 vs88 9 治療6年治療3年 患者比例 治療6年治療3年 患者比例 DFS DFS亞組 ER 和PR HER2 PN 化療 患者比例 OS 治療6年治療3年 中位隨訪4 1年 P5 2 9 P95 5 8年 VivianneTjan Heijnen etall 2016SABCSS1 03 兩項(xiàng)平行分析 1 Primaryanalysis 是否應(yīng)該延長2 5年或5年的治療時(shí)間 2 Secondaryanalysis 已經(jīng)完成2 5年延長治療 是否應(yīng)該繼續(xù)延長到5年 IDEAL研究

39、 5年輔助內(nèi)分泌治療 后續(xù)強(qiáng)化輔助內(nèi)分泌治療 0 2年 分層 既往接受內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療停藥時(shí)間淋巴結(jié)狀態(tài)輔助化療情況 入組標(biāo)準(zhǔn) 絕經(jīng)后 ER PR 無復(fù)發(fā) 新發(fā)腫瘤主要研究終點(diǎn) DFS次要研究終點(diǎn) OS Distantmetastasisfreeinterval DMFI 2ndprimarybreastcancer DCISorinvasive Safety Primaryanalysis Secondaryanalysis BlokEJ etal 2016SABCSS1 04 完成5年輔助內(nèi)分泌治療后接受來曲唑后續(xù)強(qiáng)化輔助治療的理想治療時(shí)間 一項(xiàng)隨機(jī)III期研究 BOOG2006 05

40、 BlokEJ etal 2016SABCSS1 04 IDEAL研究 結(jié)果 在兩項(xiàng)平行分析中 兩組整體人群在DFS方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 ER陽性乳腺癌 淋巴結(jié)陽性遠(yuǎn)期預(yù)后特征 考慮用淋巴結(jié)陽性等因素作為評估遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的依據(jù) 絕經(jīng)后乳腺癌患者延長內(nèi)分泌治療注意事項(xiàng) 絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療 絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療 1 3 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療 FrancisP etal 2014SABCSS3 08 OFS 卵巢功能抑制 GnRHa 曲普瑞林 卵巢切除術(shù)或放療 SOFT研究絕經(jīng)前激素ER 和 或PR 乳腺癌 SOFT研究結(jié)果 絕經(jīng)前無化療亞組 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低 無化療

41、亞組患者 40歲90 淋巴結(jié)陰性91 腫瘤 2cm85 1級41 該隊(duì)列患者5年TAM預(yù)后良好 FrancisP etal 2014SABCSS3 08 絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療 2 3 2007年Meta分析 16項(xiàng)臨床研究 9 022例HR 患者GnRHavs 化療GnRHa 他莫昔芬vs 化療他莫昔芬聯(lián)合GnRHa的優(yōu)勢化療 他莫昔芬 聯(lián)合GnRHa的優(yōu)勢 中位隨訪時(shí)間 7 3年入組時(shí)間 1987 2001中位年齡 43 6歲淋巴結(jié)陽性率 69 T1 50 Lancet2007 369 1711 23 在單因素 多因素模型中 年齡 按照每5歲進(jìn)行分組 淋巴結(jié)腫瘤大小 2cm 為顯著

42、影響預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素 2007年Meta分析 Lancet2007 369 1711 23 SOFT研究 絕經(jīng)期化療亞組 FrancisP etal 2014SABCSS3 08 OFS聯(lián)合治療中獲益患者更多為淋巴結(jié)陽性 細(xì)胞學(xué)分級2 3級 腫瘤直徑大于2cm患者因此 對于淋巴結(jié)1 3個陽性 G2 3級 T 2cm的絕經(jīng)前患者則可以考慮選擇OFS聯(lián)合TAM治療 絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療 3 3 TEXT SOFT 研究設(shè)計(jì) 目的 評估絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌女性最佳的內(nèi)分泌治療 即輔助AI 依西美坦 聯(lián)合OFS是否較他莫昔芬聯(lián)合OFS能改善DFS 分層因素 化療與否淋巴結(jié)狀態(tài) 陽性或陰

43、性 OFS方案 僅SOFT研究 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 TEXT SOFTOFS聯(lián)合AI較聯(lián)合TAM改善DFS PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 TEXT SOFT 接受化療亞組結(jié)果 依西美坦聯(lián)合OFS的絕對獲益5年無乳腺癌 TEXT研究5 5 SOFT研究3 9 5年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā) TEXT研究2 6 SOFT研究3 4 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 CSCO乳腺癌指南2017 V1 基于TEXT SOFT的輔助內(nèi)分泌治療絕對獲益分析 5年BCFI 45 49yrN0T 2cmGr

44、ade1Ki67 14 ER 50 PgR 50 2cmGrade3Ki67 26 ER 50 PgR 20 40 44yrN1 3T 2cmGrade2Ki6714 19 ER 50 PgR 50 40 44yrN0T 2cmGrade3Ki67 26 ER 50 PgR 50 依西美坦 OFS較其他兩種治療方式能更好的提高5年BCFI在高compositerisk評分中可以提高10 15 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療注意事項(xiàng) 絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌延長治療 NSABPB 14研究 淋巴結(jié)陰性患者TAM10年與5年相比

45、未見顯著獲益 Fisheretal JNatlCancerInst 2001 93 684 n 1172 n 593 n 579 第二次隨機(jī) 5年TAM后疾病無復(fù)發(fā)者 雙盲 5年輔助治療 5年延長治療 ER 早期乳腺癌 淋巴結(jié)陰性 隨機(jī)分組TAMvs安慰劑 中位隨訪7年 TAM 安慰劑 TAM ATLAS研究 TAM10年優(yōu)于5年 ATLAS Lancet2013 381 805 16 持續(xù)TAM治療減低復(fù)發(fā)率 獲益出現(xiàn)在7年后多基因檢測的評估體系僅可篩選部分從輔助化療獲益患者 目前無法多基因檢測篩選從延長內(nèi)分泌療程中獲益者 結(jié)合臨床 病理危險(xiǎn)因素評估遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者 可以考慮延長內(nèi)分泌治療 謝謝