兒童血液腫瘤深部真菌病的診斷與治療

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1、兒童血液腫瘤深部真菌病的診斷與治療 提高兒童腫瘤治愈率的措施 l優(yōu)化化療方案 l支持治療: 成分輸血;G/GM-CSF;TPO/IL- 11;IVIG;全環(huán)境保護(hù);營(yíng)養(yǎng) l感染的預(yù)防和治療:細(xì)菌、病毒、支原體、結(jié) 核菌真菌 l并發(fā)癥的預(yù)防和治療 l護(hù)理、康復(fù)治療 l 感染的預(yù)防和治療-真菌 深部真菌?。ㄓ址Q(chēng)侵襲性真菌感染,IFI） 已成為威脅兒童血液腫瘤生存和影響原 發(fā)病治療的重要并發(fā)癥 一. 兒童血液腫瘤IFI 的危險(xiǎn)因素 l反復(fù)化療 l免疫抑制劑的大量及長(zhǎng)期的使用 l深部靜脈插管的廣泛使用 l廣譜抗生素的應(yīng)用 l多種抗生素的聯(lián)用 ANC 1x109/L、持續(xù)7天以上，IFI的機(jī)會(huì)比 一般病

2、兒高4倍 二 IFI 的發(fā)病率和病原菌流行病學(xué) 過(guò)去的20年來(lái)，IFI的發(fā)病率在全球范圍內(nèi) 迅速增長(zhǎng) 1979-2000年美國(guó)血行感染病原體的變化 Martin G. N Engl J Med 2003 348:1546-1554 l念珠菌屬 l曲霉屬 70%80% l隱球菌屬 l鐮孢菌屬 l賽多孢菌 l接合菌（毛霉、根霉、根毛霉） 深部真菌感染的病原條件致病真菌 1999199920002000200120012002200220032003 0 0 0,50,5 1 1 1,51,5 2 2 2,52,5 3 3 3,53,5 發(fā)生率發(fā)生率 (%) (%) 真菌感染類(lèi)型的變遷 Pagano

3、 et al. Haematologica 2006; 91:1068-1075 其它霉菌其它霉菌 曲霉菌 念珠菌 其它酵母菌 Incidence of IFI Pre-vs Post-Mortem in Allo HSCT Chamilos, et al. Haematologica. 2006; 91(7):986-9. 30% IFI at autopsy (99/327) 25% (25/99) 75% (74/99) IFI Diagnosed at Autopsy IFI Diagnosed Pre-mortem 75% of IFIs were first identified

4、at autopsy! Incidence of IFI Pre-vs Post-mortem in AML Pre-mortemPre-mortemAt AutopsyAt Autopsy 6.5% 8.0% 7.9% 19.0% 1 2 Need to Better Identify IFI At an Earlier Stage 各種侵襲性真菌感染的破壞性 Pagano et al. Haematologica 2006; 91:1068- 1075 病例數(shù)傷亡率 病例數(shù) 曲霉菌 接合菌 鐮刀霉 念珠菌 隱球菌 毛孢子菌 0 100 200 300 400 42% 61% 53% 33%

5、 50%29% 三臨床表現(xiàn)： l深部真菌病感染中以呼吸道真菌感染最常見(jiàn)， 其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，消化系統(tǒng)，泌尿系統(tǒng)及 真菌血癥 l不同部位的真菌IFI各具特點(diǎn) 呼吸系統(tǒng)真菌感染 l念球菌或者曲霉菌感染引起，其臨床表現(xiàn)與細(xì) 菌，病毒感染引起的普通肺炎基本相似，缺乏 特異性 lCT具有相對(duì)特征性影像學(xué)表現(xiàn) 四. 病原體檢測(cè) -GM 實(shí)驗(yàn) 用于曲霉菌抗原的檢測(cè)?？刹檠骸?CSF或支氣管肺泡灌洗液 GM的敏感度為3080%，特異性為90 缺點(diǎn)是有一定的假陽(yáng)性，而且不能區(qū)別 感染和定植。 目前主張與CT一起聯(lián)合應(yīng)用，可提高診 斷率 四. 病原體檢測(cè)-G實(shí)驗(yàn) 檢測(cè)真菌細(xì)胞璧中1，3 D葡聚糖 G實(shí)驗(yàn)的敏感

6、率高于GM實(shí)驗(yàn)，特異性低， 又有較高的假陽(yáng)性，所以，其臨床診斷意義受限 優(yōu)點(diǎn)是對(duì)卡氏肺囊蟲(chóng)有一定的診斷價(jià)值 四. 病原體檢測(cè)-分子生物學(xué)技術(shù) 真菌的酶切圖譜檢測(cè) PCR檢測(cè) 定量PCR檢測(cè) 基因芯片 四. 病原體檢測(cè)-病理 是確診的依照 不同的病原菌其病理改變特點(diǎn): l念珠菌病：急性或慢性炎癥改變 l曲霉菌?。阂鹧ㄐ愿淖儯略?tīng)罡淖?，大量菌絲 形成團(tuán)塊，形成特異性的曲霉球 l毛霉菌病:血栓性改變 l組織胞漿菌和著色真菌?。撼史腔撔匀庋磕[改變 l隱球菌?。翰±砀淖兩跷?組織、細(xì)胞學(xué)、血培養(yǎng)陽(yáng)性 腦脊液隱球菌鏡檢或抗原陽(yáng)性 確診 proven 宿主因素臨床特征真菌學(xué)擬診 probable 宿

7、主因素臨床特征無(wú)疑診 possible 宿主因素?zé)o無(wú)不確定 Not classified 2007 EORTC/ MSG IFIIFI 尚未出現(xiàn)尚未出現(xiàn) IFIIFI 不能排除不能排除 IFIIFI 不能排除不能排除 IFIIFI 明確明確 預(yù)防 治療 確診 治療 經(jīng)驗(yàn) 治療 搶先 治療 五.診斷 六.鑒別診斷的重要性 附：我院兒科血液腫瘤病區(qū)出現(xiàn)的3個(gè)病例 病例1 肺部細(xì)菌性感染? l患兒9歲，男性 l確診“急性淋巴細(xì)胞白血病L1,B-ALL,高?！?l予“VDLD+CAM”方案化療，過(guò)程順利，之 后出現(xiàn)骨髓抑制，白細(xì)胞下降，并發(fā)肺部 真菌感染 l患兒黃XX，男7歲，2007年3月29日入院

8、 l診斷為ALL-L2，B-ALL,IR lVDLDex方案第4周發(fā)熱，血培養(yǎng)為鏈球菌，予泰能+ 他格適治療，熱退，第5天再發(fā)熱，WBC 0.2109 /L l診斷為肺部真菌感染，予科賽斯抗真菌治療，3天后 熱降，但WBC 仍 0.2 0.3109 /L，第5天突然出現(xiàn) 頭痛、抽搐、嘔吐真菌性腦炎? 病例2 肺炎合并腦炎 l患兒蔡XX，男，5歲，2008年4月2日入院 l診斷為ALL-L2，B細(xì)胞伴髓系表達(dá)，d15 BM M3定為HR l5月9日VDLDex結(jié)束，5月10日患兒開(kāi)始發(fā)熱 肺部感染？ 病例3 真菌性肺炎? 六治療 l根據(jù)不同的診斷層面，開(kāi)展相應(yīng)的治療措施 （一）預(yù)防治療 l對(duì)IF

9、I高危人群，預(yù)先使用抗真菌藥物 l藥物:氟康唑，伊曲康唑 （二） 擬診治療(經(jīng)驗(yàn)性治療) l宿主因素 l不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療7天無(wú)效，或 者起初有效但37天后再出現(xiàn)發(fā)熱 l經(jīng)驗(yàn)性治療一般選用抗菌譜廣的抗真菌藥物， 如伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬凈及兩性霉素 B （三）搶先治療 l近年來(lái)主要進(jìn)展之一 l指針對(duì)臨床診斷IFI的積極治療措施。其藥物 的應(yīng)用應(yīng)依據(jù)推測(cè)的可能的致病菌，綜合藥物 價(jià)值/效能比及病人的具體情況選擇 l應(yīng)足量，足療程應(yīng)用抗真菌治療，以免疾病復(fù) 發(fā) l可選擇伊曲康唑，兩性霉素B,氟康唑，伏立康 唑和卡泊芬凈 （四）確診后治療 l指針對(duì)確診IFI的患者進(jìn)行的治療 l由于確診

10、后病原菌明確，可根據(jù)真菌種類(lèi)，藥 物抗菌譜，價(jià)值/效能比及病人的具體情況選 擇用藥 。 （五）兒童IFI 藥物治療中應(yīng)注意的問(wèn)題 l1.各類(lèi)抗真菌藥作用機(jī)制、位點(diǎn)及真菌 藥物的類(lèi)型 米卡芬凈 卡泊芬凈 阻斷細(xì)胞1,3-D-葡聚糖的合成 兩性霉素B 與細(xì)胞膜上的麥角醇結(jié)合， 破壞細(xì)胞膜通透性 伏立康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟康唑 阻斷細(xì)胞色素P450的催化下生成14-去甲 基羊毛醇 阻斷麥角醇的合成 5-FC 阻止DNA和蛋白質(zhì)的合成 核酸合成 DNA合成 羊毛甾醇 麥角醇 RNA合成 蛋白質(zhì)合成 細(xì)胞壁 細(xì)胞膜 各類(lèi)抗真菌藥作用機(jī)制及位點(diǎn) 作 用 機(jī) 理 分 類(lèi) 代表性 類(lèi)別 代表性品種 作用于

11、細(xì)胞 膜 麥角固醇結(jié)合劑多 烯 類(lèi)兩性霉素B 作用于細(xì)胞 壁 -1，3葡聚糖合成酶抑制 劑 棘白菌素 類(lèi) 卡泊芬凈 米卡芬凈 作用于細(xì)胞 膜 固醇14-去甲基酶抑制劑唑 類(lèi) 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 作用于細(xì)胞 核 抑制RNA、DNA合成 氟胞嘧啶 類(lèi) 5-氟胞嘧啶 （五）兒童IFI 藥物治療中應(yīng)注意的問(wèn)題 l2臨床療效與藥物選擇 不同種屬真菌，同一真菌感染部位不同，其選 擇的藥物種類(lèi)可能不同。例如：念珠菌常可選 氟康唑，伊曲康唑，兩性霉素B，卡泊芬凈。 但念珠菌腦炎應(yīng)首選伊曲康唑，伏立康唑。曲 霉菌可選伊曲康唑，伏立康唑等，也可選卡泊 芬凈，兩性霉素B 適應(yīng)癥 適應(yīng)證 兩性 霉素B 卡泊

12、芬凈 伊曲康唑氟康唑伏立康唑 念珠菌病 曲霉菌 隱球菌 毛霉菌 足放線病菌 鐮刀菌 3藥物副作用和用法特點(diǎn) -兩性霉素B l用法與用量：靜脈給藥，其起始劑量為0.1 0.3mg/kg.d;治療量為0.51.0mg/kg.d. l注意事項(xiàng):(1)嚴(yán)重的腎臟毒性，需對(duì)患者進(jìn)行 嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測(cè)，在腎功能顯著 下降的情況下應(yīng)予以減量，并應(yīng)避免與其他腎 毒性藥物合用。(2)輸液中的發(fā)熱反應(yīng) 3藥物副作用和用法特點(diǎn) -兩性霉素B脂質(zhì)體 l用法與用量：起始劑量0.5mg/kg.d ，治療劑 量為每天3mg/kg，靜脈輸注的時(shí)間不應(yīng)少于 1h。 l注意事項(xiàng)：該藥腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)也 大大減少

13、，但仍需監(jiān)測(cè)腎功能。 3藥物副作用和用法特點(diǎn) -伊曲康唑 l用法與用量：治療：第1.2天 4-6mg/kg/次， q12h，靜脈滴注，第314天，4-6mg/kg/d，Qd ，輸液時(shí)間不得小于1小時(shí)，之后序貫使用口服液 4-6mg/kg/次，Bid，直至具有臨床意義的中性粒 細(xì)胞減少癥消除。預(yù)防：每天5mg/kg，療程為 24周 l注意事項(xiàng):(1)監(jiān)測(cè)肝功能，(2)不得與其他肝毒性藥 物合用，(3)靜脈給藥不得與其他藥物采用同一通 道。(4) 與經(jīng)肝P450酶系代謝的藥物合用時(shí)常發(fā)生 相互作用。 3藥物副作用和用法特點(diǎn) -卡泊芬凈 l用法與用量：第一天70mg/m2。以后每天 50mg/m2,

14、輸液時(shí)間大于1小時(shí)，療程依患者的 病情而定 l注意事項(xiàng)：對(duì)嚴(yán)重肝功能受損的患者應(yīng)避免用 藥，本品副作用較少 3藥物副作用和用法特點(diǎn) -伏立康唑 l用法與用量：負(fù)荷劑量：靜脈給予6mg/kg，每12h1 次，連用2次。輸注速率不得超過(guò)每小時(shí)3mg/kg，在 12h內(nèi)輸完，輸液濃度不得超過(guò)5g/L。維持劑量： 靜脈給予4mg/kg，每12h1次。 l注意事項(xiàng)(1)中至重度腎功能不全者不用。(2)視覺(jué)障礙 的比例可達(dá)到30%以上。(3)亦可發(fā)生藥物間相互作用 。 4聯(lián)合治療： 聯(lián)合治療的必要性 l單藥治療失敗或不能耐受 l多部位，多株耐藥真菌感染的增多； l為擴(kuò)大經(jīng)驗(yàn)性治療中抗真菌譜覆蓋范圍并增強(qiáng) 療效 4聯(lián)合治療： l從藥物作用機(jī)制考慮，較為可能的方案有兩性 霉素B與棘白菌素類(lèi)的聯(lián)合，唑類(lèi)與棘白菌素 類(lèi)的聯(lián)合 l由于目前缺乏藥代動(dòng)力學(xué)資料和強(qiáng)有力的臨床 研究，因此對(duì)于聯(lián)合治療尚存在許多爭(zhēng)議，包 括藥物組合的不確定，療程的不確定以及適應(yīng) 癥的不確定等