細胞生物學第四章細胞外基質

《細胞生物學第四章細胞外基質》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《細胞生物學第四章細胞外基質（47頁珍藏版）》請在裝配圖網上搜索。

1、,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,第四章 細胞外基質,（extracellular matrix，ECM）,細胞外基質,（,extracellular matrix，ECM,）：,細胞外間隙中充滿由多種不溶性大分子精密組裝起來的錯綜復雜的網絡結構，即細胞外基質，它是多細胞生物有機體的固有成分。細胞外基質的成分主要包括,膠原,、,非膠原糖蛋白,、,彈性蛋白,以及,氨基聚糖和蛋白聚糖,。細胞外基質不僅對組織起支持、保護、營養(yǎng)作用，而且還與細胞的增殖、分化、代謝、識別、遷移、死亡等基本生命活動密切相關。,第一節(jié) 細胞外基質的蛋白質種類、,結構和

2、功能,第二節(jié) 細胞外基質的生物學作用,第三節(jié) 細胞外基質的受體,第四節(jié) 細胞外基質與醫(yī)學,第一節(jié) 細胞外基質的蛋白質種類、結構和功能,膠原,非膠原糖蛋白,彈性蛋白,氨基聚糖和蛋白聚糖,細胞外基質成分,一、膠原（,collagen,）,是膠原蛋白的簡稱，約占人體蛋白質總量的30%以上。,是細胞外基質中特化的蛋白質，遍布于各種組織細胞間，構成細胞外基質的結構框架。,膠原的分子結構,膠原蛋白的基本結構單位是,膠原分子,：為三條,螺旋肽鏈盤繞成的三股螺旋結構。,膠原分子,膠原分子,按相鄰分子相交錯四分之一長度、前后分子首尾相隔,35nm,的距離自我裝配，成為明暗相間、直徑約,10nm,30nm,的,膠

3、原原纖維,。,若干,膠原原纖維,再經,糖蛋白,粘合成為粗細不等的,膠原纖維,。,膠原分子,膠原的結構（左模式圖，右電鏡照片）,鏈,：,每條,鏈含,1050,個氨基酸殘基。甘氨酸（,Gly,）約占三分之一，同時富含脯氨酸（,Pro,）,和賴氨酸（,Lys,）。,脯氨酸,羥脯氨酸（,HyPro,），賴氨酸,羥賴氨酸（,HyLys,），賴氨酸則選擇性的糖基化。,肽鏈中的,氨基酸組成規(guī)則,呈,三肽重復順序,（,Gly,-X-Y,），其中,X,為,Pro,，,Y,常為,HyPro,或,HyLys,。,膠原的類型,目前已發(fā)現的膠原有,20,種。其中對-型膠原了解最多（表4-1）。,、型膠原含量最豐富。,型

4、膠原：皮膚、肌腱、韌帶及骨；,型膠原：為軟骨中的主要膠原成分；,型膠原：疏松結締組織、血管壁、妊娠組織及胎盤中；,型膠原：是基膜的主要成分和支架。,每型膠原由,3,條相同或不同的鏈構成。,目前已鑒定出,20,多種不同的鏈，每種鏈可分為若干亞型，如,1,()、,1,()、,1,()、,1,()等。,每種鏈各由一種基因編碼。,各種鏈以不同方式組合成不同類型膠原。,膠原的合成與降解（自學）,過度松弛皮膚癥,這是1890年拍攝的“彈性皮膚人”照片，是由于膠原裝配不正確引起的遺傳綜合征。,二、非膠原糖蛋白,存在于細胞外基質中的有數十種，,纖粘連蛋白,和,層粘連蛋白,是其主要成員。,纖粘連蛋白（,fibr

5、onectin,，,FN,）,1類型,是高分子量的糖蛋白，含糖達,4.5%9.5%,，由兩個或兩個以上的亞單位在肽鏈,C端,形成,二硫鍵,交聯。,目前至少已鑒定出了,20,種以上纖粘連蛋白多肽亞單位。為同一基因的編碼產物。,根據存在部位的不同，分為兩種。,血漿纖粘連蛋白,存在部位,：,血漿及各種體液中。,結構,：,由兩條相似的肽鏈（A鏈和B鏈）在C端以二硫鍵交聯形成的V字形二聚體,。,來源,：,主要來源于肝實質細胞，少量來源于血管內皮細胞。,細胞纖粘連蛋白,存在部位,：,細胞外基質中，能瞬時附著于細胞表面，與細胞表面特異受體結合發(fā)揮作用。,結構,：,為多聚體，借助于更多的鏈間二硫鍵交聯成纖維束

6、。,來源,：,主要由間質細胞分泌產生，如成纖維細胞、內皮細胞、軟骨細胞、巨噬細胞等。,細胞FN又可分為細胞表面FN和基質FN。,纖粘連蛋白的每個亞單位由數個結構域構成,，,具有與細胞表面受體、膠原、纖維素和硫酸蛋白多糖高親和性的結合部位。,細胞結構域中,Arg-Gly-Asp（RGD）,三肽序列是細胞識別的最小結構單位,FN的結構模型,FN的結構模型,層粘連蛋白（laminin，LN）,1分子結構特點,LN是糖鏈結構最復雜的高分子糖蛋白（含糖量,15%28%,），具有,50,條左右N連接的寡糖，分子質量巨大，約,850 kDa,。,LN由一條重鏈（鏈）和兩條輕鏈（、鏈）構成，三條肽鏈借二硫鍵交

7、聯成,不對稱的十字形分子,。,三條短臂,：,各由,3,條肽鏈的N-端序列構成，每一短臂包括2個,球區(qū),及2個,短桿區(qū),；,長臂,：,由,3,條肽鏈的近C-端序列共同構成,桿區(qū),；而末端的分葉狀,大球區(qū),僅由鏈C-端序列卷曲而成，是與硫酸肝素結合的部位。,LN分子中至少存在8個與細胞結合的位點。,現已確定的有,11種LN分子,，分別由,10種,亞單位（,1,、,2,、,3,、,4,、,5,、,1,、,2,、,3,、,1,、,2,）中的,3,種以不同的組合而構成。這10種亞單位分別由10個結構基因編碼。,1,結構,是高度疏水的非糖基化蛋白，約含,830,個氨基酸殘基。,由兩種類型的短肽交替排列構成

8、,：,一種是疏水短肽，提供給分子以彈性,。,另一種為富集丙氨酸及賴氨酸殘基的螺旋，并在相鄰分子間形成交聯。,三、彈性蛋白,（elastin）,氨基酸組成,：,相似于膠原，也富含甘氨酸及脯氨酸，但很少含羥脯氨酸，不含羥賴氨酸。,彈性蛋白,：,呈無規(guī)則卷曲，也不發(fā)生糖基化修飾。,裝配,：,短肽合成后，以可溶性前體分泌到細胞外基質中；,在靠近質膜處肽鏈之間通過,賴氨酸殘基,互相交聯，裝配成彈性纖維，形成富有彈性的網絡結構。,彈性蛋白分子的伸長和回縮結構示意圖,在彈性蛋白外周還包繞有一層由某些糖蛋白構成的,微原纖維,外殼，可能為保持彈性纖維的完整性所必需。,其基因一旦發(fā)生突變，就可能引發(fā)一種被稱之為馬

9、方綜合征（,Marfan syndrome,）的遺傳性疾病。蜘蛛足樣指（趾）癥,馬方綜合征：,臨床癥狀：,患者表現為全身管狀骨較長，體形瘦削；四肢遠端細長，呈蜘蛛樣指、趾；頭顱前后徑長，形成長方頭、狹長臉；雙眼上方框上嵴明顯突起，兩側晶狀體易位等。,同時，40%60%的患者可伴有先天性心血管畸形，其中以,主動脈瘤,最為多見。,馬方綜合征,四、氨基聚糖和蛋白聚糖,氨基聚糖,（,glycosaminoglycan，GAG,）,1分子結構,是由重復的二糖單位構成的無分枝長鏈多糖。,其二糖單位之一是,氨基己糖,（,N-,乙酰氨基葡萄糖或,N-,乙酰氨基半乳糖），故得名氨基聚糖（原名酸性粘多糖）。,是一

10、些高分子量的含糖化合物，形成細胞外基質高度親水性的凝膠。,二糖單位的另一個常是,糖醛酸（,葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸）。,在多數的氨基聚糖種類中，其糖基常硫酸化。,氨基聚糖中常見的二糖單位,2.,分類,根據組成的糖基、連接方式、硫酸化的數量及位置的不同可分為7種（表4-2）。,透明質酸,（hyaluronic acid，HA）：,組成：,不發(fā)生硫酸化修飾。,其糖鏈特別長，一個,HA,分子通常由多達數千個以上的二糖單位（葡萄糖醛酸,+N-,乙酰氨基葡萄糖）重復排列構成。,特性：,其分子表面含有大量,親水基團,，可結合大量的水分子，形成粘性的水化凝膠。在溶液中,HA,分子呈無規(guī)則的卷曲狀態(tài)，可占據極大

11、的空間。,HA,分子表面的,糖醛酸羧基,還可結合陽離子，增加了基質的離子濃度和滲透壓，大量水分子被攝入基質。,蛋白聚糖（,proteoglycan，PG,）,組成,：,是,氨基聚糖,與,核心蛋白質,的絲氨酸殘基,共價結合,（除透明質酸外）而成的巨分子，含糖量可達,90%,95%,。,一個核心蛋白上可連接,1,至,100,個以上不同的氨基聚糖形成,蛋白聚糖單體,。,若干個蛋白聚糖單體可借助于,連接蛋白,以,非共價鍵,與,透明質酸,結合成,蛋白聚糖多聚體,。,蛋白聚糖,左：單體右：多聚體,蛋白聚糖的一個顯著特點是多態(tài)性,，即蛋白聚糖的核心蛋白和氨基聚糖的種類和數目不同，有極大的差異性，分類十分困難

12、。,細胞外基質,是由細胞分泌的多種大分子構成的精細而復雜的網絡結構。,主要的大分子有,膠原蛋白,、,非膠原糖蛋白,（主要是纖粘連蛋白和層粘連蛋白）、,彈性蛋白,、,氨基聚糖和蛋白聚糖,等。,膠原蛋白是細胞外基質中高度特化的纖維蛋白家族，由三條,螺旋肽鏈構成三股螺旋結構。,纖粘連蛋白和層粘連蛋白都是高分子量糖蛋白。,氨基聚糖是由重復的二糖單位構成的無分支直鏈多糖。,氨基聚糖與核心蛋白質的絲氨酸殘基共價結合形成巨分子蛋白聚糖。,小結,第二節(jié) 細胞外基質的生物學作用,一、細胞外基質的結構作用,細胞外基質大分子以高度有序的形式組裝成具有組織特異性的網絡結構。,以膠原為骨架選擇性的與非膠原糖蛋白、蛋白聚

13、糖及彈性蛋白結合成三維空間結構。,賦予組織以韌性、彈性、保水性及對機械力的緩沖性，并為細胞提供生存及從事各種活動的微環(huán)境。,二、影響細胞的存活與死亡,細胞外基質成分對細胞存活的決定性作用已為許多體外實驗所證明。,例如，上皮細胞及內皮細胞,粘附于細胞外基質的天然成分上,存活,脫離細胞外基質,凋亡,粘附于多聚賴氨酸基質上,凋亡。,三、決定細胞的形狀,同一種細胞在不同的基質上可以表現出完全不同的形狀。,例如：成纖維細胞,在天然的細胞外基質中,扁平多突狀；,在,I,型膠原凝膠中,梭狀；,玻片上,球形。,除成熟的血細胞外，幾乎所有組織細胞均可在一定的基質上粘著、鋪展、呈現一定的形狀。,細胞外基質對細胞形

14、狀的決定作用，主要是通過其受體影響細胞骨架的組裝來實現的。,四、控制細胞的增殖,細胞外基質決定細胞的形狀，細胞的形狀影響細胞的增殖。,大多數正常真核細胞在球形狀態(tài)下不能增殖。只有在一定基質上粘附并鋪展才能進行增殖。這種現象稱為,定著依賴性生長,（,anchorage dependent growth,）,。,細胞粘著于適當的基質上才進行蛋白質及,RNA,的合成；在鋪展狀態(tài)下才進行,DNA,的復制。,細胞外基質中不溶性的大分子通過與細胞表面的特異性受體作用對細胞的增殖具有,調控作用,。,這種作用也是有一定的,選擇性,的，即不同的細胞外基質選擇性刺激不同類型的細胞增殖。,例如：,成纖維細胞：,在,

15、纖粘連蛋白,基質上增殖加快；,在,層粘連蛋白,基質上增殖減慢。,上皮細胞,正相反。,五、控制細胞的分化,細胞外基質在胚胎發(fā)育、器官形成、組織與細胞分化上發(fā)揮重要的調控作用。,細胞外基質成分與細胞表面受體相結合，可啟動細胞內信號傳遞的某些連鎖反應而最終影響基因的表達，控制細胞的表型。,例如：脈管內皮細胞,在,或型膠原,上培養(yǎng)時，細胞增殖形成鋪滿基質的單層；,在,人工基膜,上培養(yǎng)時，細胞停止分裂形成有腔的毛細管樣結構。,六、參與細胞的遷移,細胞遷移在胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生及成體中組織再生與創(chuàng)傷修復時十分活躍。,細胞外基質可以控制細胞遷移的方向與速度并為細胞的遷移提供“腳手架”。,在預定分化成中胚層細胞的遷移途徑中含有大量,纖粘連蛋白,。向此發(fā)育階段的胚胎中注入能阻止細胞與纖粘連蛋白結合的各種試劑均可抑制細胞的遷移。,七、促進創(chuàng)傷的修復,軟組織損傷時,血漿纖粘連蛋白,與,纖維蛋白,共同構成血凝塊中的纖維，成為組織修復的初始基質。,纖粘連蛋白可吸引成纖維細胞、平滑肌細胞及內皮細胞到達創(chuàng)傷部位修補損傷組織，然后纖維化，形成瘢痕組織；細胞外基質成分還可刺激上皮細胞向血塊遷移而閉合創(chuàng)面。,