呋喃香豆素類化合物的合成及結構修飾

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1、咲喃香豆素類化合物的合成及結構修飾 劉忠 古練權 中山大學化學與化學工程學院生物有機與藥物化學研究所,廣州 510275 摘要 合成了一系列香豆素及咲喃香豆素類化合物,并對其進行結構修飾,得到新的咲喃 香豆素類化合物及其衍生物,對其結構進行了表征。 關鍵詞 香豆素咲喃香豆素 、八、 、》 刖言 [1-3] 109 咲喃香豆素類化合物是一種具有很強的生理活性、藥理活性及生物活性的天然產物。具 有抗凝血、抗腫瘤,抗病毒,增強自身免疫能力、抗細胞增生、抗菌、抗艾滋病、抗疲勞及 鈣拮抗性等功效。天然存在咲喃香豆素有線型和角型兩種類型。 O 線型(linear) Ri

2、 角型(angular) # # DNA 在臨床應用實踐中,咲喃香豆素類化合物作為光化療藥物,有比較好的療效。但是因為 咲喃香豆素類化合物的咲喃環(huán)和內酯環(huán)有兩個活潑雙鍵,它們作為反應位點,很易與 鍵合,導致難以識別宿主細胞和寄生細胞,因而表現的副作用也比較明顯。因此,為了尋找 高活性、低副反應的該類光化療藥物,對其進行結構修飾是非常有必要的。目前國內外對這 方面液做了很多工作,大多停留在保留三環(huán)(苯環(huán)、咲喃環(huán)、內脂環(huán))的結構,但對其環(huán)系 的改造不多。鑒于此,本實驗以苯酚類化合物為起始反應物合成了新型咲喃香豆素類化合物 及其衍生物。 2結果與討論 2 n3h2c

3、 3 2.2 合成路線 5 # # 基金項目 中山大學化學與化工學院第三屆創(chuàng)新化學實驗基金項目(批準號: 021)資助 第一作者 劉忠(1982年出生),男,中山大學化學與化學工程學院應用化學專業(yè) 99級 指導教師 古練權(導師) Email : cesglq@ # CH3COCH2COOEt 濃 H2SO 冰水浴 NaOH reflux K2CO3 , Reflux 圖1化合物1 的合成路線 6 CH 3COCH 2COOEt 1 濃H2SO4 冰水浴 O 0.1M NaOH reflux

4、 12 BDH BrH 2C ben zoperoxide | | c| acetone ClCH 2COCH 3 acetone K 2CO 3 NaN 3 AgNO 3 2 圖2化合物2, 3的合成路線 0.1M NaOH ClCH 2COCH 3 acetone K2CO3 reflux 5 acet one reflux 3 13 110 圖3化合物4, 5的合成路線 2.3呋喃香豆素類化合物的合成

5、研究 實驗中的咲喃香豆素類化合物的基本制備方法是:先通過 Pechmann反應⑷由酚類化合 物(本實驗是用間苯二酚)合成出 7-羥基香豆素類化合物,再把 7-羥基香豆素類化合物跟氯 代化合物縮合后形成醚,然后在堿性條件下環(huán)合形成咲喃環(huán)。 在由合成香豆素類化合物時,反應中必須嚴格控制溫度在 0C以下。而將反應物滴加至 濃H2SO4的過程中,反應放岀大量的熱,故要在冰水浴甚至冰鹽浴中進行。 在合成醚的過程中,須加入少量 KI作催化劑,關環(huán)的時必須先充氮氣,以排岀反應體 系中的氧氣。在整個反應體系中要保持無水無水,故實驗中加入少量 K2CO3來吸收反應過程 中生成的水,用作溶劑的丙酮

6、也應為無水丙酮,是由市售 95%丙酮干燥后再濃縮而得。 實驗中對咲喃香豆素類化合物進行結構修飾的結果是:在咲喃環(huán)雙鍵上增加了一個苯 環(huán),保留了內酯環(huán)雙鍵 C3=C4,從而得到化合物 1 ;在內酯環(huán)雙鍵 C3=C4上增加了一個六元 環(huán),保留了咲喃環(huán)雙鍵,從而得到化合物 5?;衔?,2,3,5未見文獻報道,將在后續(xù)工 作中進一步研究其與 DNA作用的機理、與酶反應的活性位點,并測定其生理活性。 3實驗部分 3.1儀器與試劑 Perki n-Elmer 204Q 元素分析儀; Bruker EQUINOX55- 型紅外光譜儀; VG ZAB-HS 質譜 儀;Thermo Finnig

7、an LCQ DECA XP 液相色譜-質譜聯用儀。 所用試劑除丙酮為 市售95%丙酮干燥后再濃縮而得外, 其余均為市售AR或CP試劑。 3.2 實驗方法 3.2.1 化合物 1 的合成 [5] 稱取間苯二酚 11.0g( 0.1mol ),溶于 12ml ( 0.1mol )乙酰乙酸乙酯中,將其滴加至 100ml 濃H2SO4中,冰鹽浴下攪拌 8h ;攪拌下加入冰水混合物 500g,抽濾,沉淀用冰水洗滌三次。 將其溶于 500ml5%的NaOH溶液中,過濾,在攪拌下于濾液中加入 1 : 10的濃H2SO4調節(jié) pH = 3,過濾,用冰水混合物洗滌沉淀,用乙醇重結晶得化合物 7⑷。

8、取0.02mol化合物70 溶于500ml丙酮中,加入 2-氯環(huán)己酮3.975g,K2CO330g,用KI作催化劑,回流 24h,過濾, 丙酮洗滌 3 次,收集濾液,蒸發(fā)溶劑,用甲醇重結晶,得化合物 8;將其加入 100ml1M 的 NaOH溶液中,用 N2保護,在黑暗中反應,回流 4h;冷卻,用 2M的HCI溶液調節(jié)pH = 3, 得棕褐色沉淀,用甲醇重結晶,得化合物 11[5]。取 0.74g(2.90mmol )化合物 9, 1.32g DDQ, 在300ml甲苯中反應 20h,分離純化后得化合物 10為0.257g ;稱取0.126g (5mmol )化合物 10,以二甲苯作

9、溶劑,用 SeO2氧化,分離后得化合物 1為0.028g,產率21.1%。 3.2.2 化合物 2,3 的合成 [6] 稱取0.02mol化合物7溶于500ml丙酮中,加入氯丙酮 10ml,K2CO330g,用KI作催化 劑,反應回流 48h,溶液變?yōu)槟G色;過濾,丙酮洗滌 3次,收集濾液,蒸發(fā)溶劑,用甲醇 重結晶, 得化合物 11 。將其加入 100ml0.1M 的 NaOH 溶液中, 用 N2 保護, 在黑暗中回流 2h。 冷卻,用 2M的HCl溶液調節(jié)至 pH = 3,得棕褐色沉淀,用甲醇重結晶,得化合物 12。取 1.50g ( 0.007mol )化合物12,加入等量的 B

10、DH,以過氧苯甲酰作引發(fā)劑,反應 12h,溶液用 水洗滌 1 次,再用氯仿萃取 2 次,濃縮,分離純化產物,得化合物 2 為 0.530g ,產率 26.0% ; 稱取 0.30g ( 0.001mol )化合物 2,0.17g ( 0.001 ) molAgNO 3,以丙酮作溶劑,回流 12h,分 離得產物得化合物 3 為 0.041g ,產率 16.2% 。 3.2.3 化合物 4 的合成 稱取化合物 6(間苯二酚) 11.0g( 0.1mol ),將其溶于 100ml 環(huán)己酮乙酸乙酯中,將其滴 加至50ml濃H2SO4中,冰鹽浴下攪拌 8h ;攪拌下加入冰水混合物 500g,抽濾

11、,沉淀用冰水 洗滌三次后溶于 500ml5% 的 NaOH 溶液中,過濾,在攪拌下于濾液中加入 1: 10 的濃 H2SO4 調節(jié)pH = 3,過濾,用乙醇作溶劑重結晶得化合物 4為10.430g,產率48.3%。 3.2.4 化合物 5 的合成 稱取4.32g(0.02mol)化合物4溶于500ml丙酮中,加入氯丙酮 10ml , K2CO 330g,用KI 作催化劑,反應回流 48h ;過濾,沉淀用丙酮洗滌 3次,收集濾液,濃縮,用甲醇重結晶, 得化合物13。將其加入 100ml1M 的NaOH溶液中,用 N2保護,在黑暗中反應,回流 4h ; 室溫下用2M的HCl溶液調節(jié)p

12、H = 3,得棕褐色沉淀,用甲醇重結晶,得化合物 5為1.34g , 產率 26.6% 。 致謝 衷心感謝古練權老師、馬林老師、黃志紓老師和沈瓊師姐在實驗過程中給予的耐心指 導和熱情幫助!感謝創(chuàng)新化學研究基金項目對本實驗提供的資助! 參考文獻 1 Lewis R.J, Singh O.M.P., Smith C.V. et al. The nature of inhibition of DNA gyrase by the eoumarins and the cyclothi atidines revealed by X ray crystallography. EMBOJ,1996,1

13、5(6):1412 2 Junko Maruyana. Studies on Stable Diazoalkanes as Potential Fluorogenic Reagents. I. 7 -Substituted 4-Diazomethylocoumarins. Chem. Pharm. Bull. 21(9)3014-2023(1983) 3 Li Huang, Yoshiki Kashiwada, L.Mark Cosentino. et al. Anti-AIDS Agents.15. Synthesis and Anti-HIV Activity of dihydrose

14、selins and Related Analogs. J.Med. Chem. 1994,37,3947-3955. Pechmann V., Duisberg c., Ber., 1883,16,2119. 112 5 A. Chilin, G. Pastorini, A. Castellin. et al. Synthesis of Benzopsoralenquinone Deribatives. 1995, p1190 6 Lan Xie, Yasuo Takeuchi, L.Mark Cosentino et al. Anti-AIDS Agents. 42. Sy

15、nthesis and Anti-HIV Activity of Disubstituted (3 R,4R)-3 ,4-Di-O-(S)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone Analogues. J.Med. Chem.2001.44.664-671. The Synthesis and Structural Modification of Furocoumarins Liu,zhong Gu,lianquan* School of Chemistry and Chemical Engineering, Sun Yat-sen University, Gu

16、angzhou 510275 Abstract A series of coumarins and furocoumarins have been synthesized, new furocoumarins and their derivaties have been prepared by modifying their structures. Structures of these compounds have been established on the basis of IR, 1HNMR, MS and elemental analysis. Keywords coumarins, furocoumarins #

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