銀屑病治療的新進(jìn)展.ppt

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1、銀屑病治療的新進(jìn)展,銀屑的治療方法多種多樣,一些傳統(tǒng)的治療方法由于不良反應(yīng)較大,應(yīng)用受到一定的限制。,1,隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)地不斷深入,出現(xiàn)了一些以參與免疫反應(yīng)的主要分子為靶點(diǎn)治療銀屑病的新方法,與已有的治療模式相結(jié)合,為控制銀屑病的發(fā)作帶來(lái)了新的希望。,2,一、銀屑病嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià),1.在給銀屑病患者制定合理的治療方案前,臨床醫(yī)師需要對(duì)銀屑的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。銀屑病面積與嚴(yán)懲程度指數(shù)(PASI評(píng)分)是目前應(yīng)用最廣泛和最具權(quán)威性的標(biāo)準(zhǔn)。自我評(píng)價(jià)銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)(SAPASI)也是一種客觀有效的評(píng)價(jià)方法。,3,但目前臨床醫(yī)師仍以PASI評(píng)分作為銀屑病嚴(yán)重性評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)。另外,醫(yī)師整

2、體評(píng)價(jià)方案應(yīng)用也較廣泛。最近又有網(wǎng)格系統(tǒng)和美國(guó)國(guó)立銀屑病基金會(huì)銀屑病評(píng)分系統(tǒng)(NPF-PS)用來(lái)評(píng)價(jià)銀屑病的嚴(yán)重程度,這些都是從臨床的解決考慮嚴(yán)重性?,F(xiàn)在,人們從患者生活質(zhì)量的角度評(píng)價(jià)銀屑病的嚴(yán)重性,其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下:,4,一、銀屑病嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià),輕度為疾病不改變患者的生活質(zhì)量:患者能將疾病的影響最小化,不需要治療;治療措施沒(méi)有已知的嚴(yán)重不良反應(yīng);5%體表面積。 中度為疾病改變患者的生活質(zhì)量;患者期望治療能夠提高生活質(zhì)量;治療不良反應(yīng)最小;2%20%體表面積受累。,5,重度為疾病改變患者的生活質(zhì)量;疾病對(duì)有最小不良反應(yīng)的治療效果不滿(mǎn)意;患者愿意接受影響生命狀態(tài)的不良反應(yīng)而緩解或治愈疾病;10%

3、體表面積受累;其他因素:患者對(duì)疾病的態(tài)度,疾病的部位(如面部、手足、指甲、生殖器),癥狀(疼痛、緊縮感、出血、劇烈瘙癢),關(guān)節(jié)病/關(guān)節(jié)炎。,6,一、銀屑病嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià),2.疾病嚴(yán)懲程度評(píng)價(jià)需個(gè)體化。如果銀屑病導(dǎo)致患者窘迫、焦慮、嚴(yán)懲瘙癢或疼痛,影響交往以及日常生活、工作學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)或關(guān)節(jié)受累,則認(rèn)為是重度銀屑病。,7,從皮膚科醫(yī)師的角度看,如果銀屑病面積廣泛、紅皮病、廣泛膿皰病,或特殊表現(xiàn)如頭皮、皺褶和肢端受累而患者又非常關(guān)注,則認(rèn)為是重度銀屑病。即BSA10%(10個(gè)手掌的面積),或PASI10,或皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)10即為重度銀屑病。,8,二、治療原則,銀屑病治療的目的是在開(kāi)始

4、時(shí)迅速控制病情,減少皮膚損的數(shù)量,維持長(zhǎng)期緩解,同時(shí)不良反應(yīng)最小,提或序貫治療。已被認(rèn)可的治療銀屑病的方法多數(shù)來(lái)自臨床經(jīng)驗(yàn)或偶然發(fā)現(xiàn)。近幾年來(lái)對(duì)銀屑病免疫發(fā)病機(jī)制的探索提出了一些新的治療策略。,9,針對(duì)炎癥和表皮改變,聯(lián)合治療能提高效果,增加安全性。因此,聯(lián)合外用維生素D3類(lèi)似物和光療、或者系統(tǒng)應(yīng)用維A酸聯(lián)合UVA光療(RePUVA)是已經(jīng)建立的治療模式。兒童、孕婦和HIV患者、嚴(yán)重甲受累和膿皰性銀屑病治療比較困難,10,二、治療原則,銀屑病治療的目的是在開(kāi)始時(shí)迅速控制病情,減少皮膚損的數(shù)量,維持長(zhǎng)期緩解,同時(shí)不良反應(yīng)最小,提高患者的生活質(zhì)量。完全清除皮損是不現(xiàn)實(shí)的,治療過(guò)程中與患者溝通并評(píng)估

5、他們的目的是治療的重要環(huán)節(jié)。中、重度銀屑病患者單一療法效果不明顯,應(yīng)給予聯(lián)合、交替或序貫治療。,11,已被認(rèn)可的治療銀屑病的方法多數(shù)來(lái)自臨床經(jīng)驗(yàn)或偶然發(fā)現(xiàn)。近幾年來(lái)對(duì)銀屑病免疫發(fā)病機(jī)制的探索提出了一些新的治療策略。針對(duì)炎癥和表皮改變,聯(lián)合治療能提高效果,增加安全性。因此,聯(lián)合外用維生素D3類(lèi)似物和光療、或者系統(tǒng)應(yīng)用維A酸聯(lián)合UVA,12,二、治療原則,光療(RePUVA)是已經(jīng)建立的治療模式。兒童、孕婦和HIV患者、嚴(yán)重甲受累和膿皰性銀屑病治療比較困難 。,13,二、治療原則,針對(duì)銀屑病的主要發(fā)病機(jī)制有5個(gè)新的治療原則6:抑制T細(xì)胞活化:通過(guò)抑制形成免疫突觸的分子;消耗致病性T細(xì)胞:針對(duì)活化T

6、細(xì)胞特異性表達(dá)的分子,如高親和性白介素2受體或CD4;抑制白細(xì)胞募集至炎癥皮損:抑制主要的黏附分子如選擇素或某些整合素,如依法利珠單抗(efalizumab),阻礙淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA-1);,14,抑制主要的炎癥性細(xì)胞因子的作用:腫瘤壞死因子(TNF-)是最重要的細(xì)胞因子,幾種生物制劑抑制其功能,包括單克隆抗體(英利昔單抗、嵌合型鼠人單抗;阿達(dá)木單抗,人單抗; CDP870,人源聚乙二醇化Fab單抗),15,二、治療原則,和融合蛋白(依那西普,可溶性TNFR2+Felg融合蛋白;奧那西普,可溶性人TNF R1;派格森那西普,聚集乙二醇化可溶性人TNF R1)。除英利昔單抗靜脈注射外,

7、其余均為皮下注射7;誘導(dǎo)免疫偏離:將Th1型細(xì)胞因子轉(zhuǎn)變?yōu)?Th2型,減輕銀屑病的癥狀。白介素10和白介素4已經(jīng)得到應(yīng)用。,16,三、輕度銀屑病的治療,一般來(lái)講,輕度和局限性銀屑病以外用藥治療為主,但如果患者對(duì)外用藥物治療效果不滿(mǎn)意,可以進(jìn)行光療或系統(tǒng)治療,但是必須考慮可能的不良反應(yīng)。表1列出了主要的外用藥物。,17,三、輕度銀屑病的治療,(一)糖皮質(zhì)激素:根據(jù)各糖皮質(zhì)激素制劑致健康志愿者皮膚血管收縮的能力,將不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的不同劑分為7級(jí)(表2)。外用糖皮質(zhì)激素遵循一些基本的原則:,18,1級(jí)連續(xù)應(yīng)用時(shí)間不超過(guò)2周;維持治療期間,強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素逐漸替代為弱效或其他外用制劑;應(yīng)用最低效的藥物

8、達(dá)到最好的效果;弱效糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于面部或間擦部位和嬰幼兒或兒童;超高效和高效外用糖皮質(zhì)激素用于短期治療成人肥厚的慢性斑塊;,19,超過(guò)20%體表面積受累時(shí),糖皮質(zhì)激素不能作為一線(xiàn)用藥,即使其能控制發(fā)作。最近的兩個(gè)新劑型,中效的戊酸倍他米松泡沫劑和超高效的丙酸氯倍他索泡沫劑,用來(lái)治療頭皮和其他部位的銀屑病。,20,表1 銀屑病患者的外用治療,21,表2 糖皮質(zhì)激素的效能分級(jí),22,表3 治療銀屑病的傳統(tǒng)藥物,23,三、輕度銀屑病的治療,(二)維生素D類(lèi)似物:卡泊三醇為維生素D3類(lèi)似物,與維生素D3受體選擇性結(jié)合,拮抗轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的效應(yīng)而抑制基因轉(zhuǎn)錄,從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞角化過(guò)度和異常分化。由于

9、卡泊三醇起效緩慢(68周),常與其他制劑如糖皮質(zhì)激素在最初的幾周內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用。,24,三、輕度銀屑病的治療,(三)維A酸類(lèi):他扎羅汀結(jié)合維A酸受體(RAR),調(diào)節(jié)參與銀屑病發(fā)生的基因轉(zhuǎn)錄,其效能相當(dāng)于3級(jí)糖皮質(zhì)激素。他扎羅汀與糖皮質(zhì)激素和光療聯(lián)合應(yīng)用效果更明顯,耐受性更好。,25,三、輕度銀屑病的治療,(四)外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(topical calcineurininhibitors):他克莫司和吡美莫司。二者抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(細(xì)胞內(nèi)酶,參與T細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié))。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑阻礙基因轉(zhuǎn)錄,抑制一些重要的細(xì)胞因子釋放,如白介素2,白介素4,白介素10,干擾素(IFN)-y,TNF

10、-以及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等。,26,外用焦油、地蒽酚和角質(zhì)剝脫劑:由于外用焦油污染衣物和其他物品,具有刺激性氣味,療效不如其他制劑,故已較少應(yīng)用。地蒽酚也較少應(yīng)用,有刺激性,且療效不佳。水楊酸由于其角質(zhì)剝脫作用,作為銀屑病的輔助治療。當(dāng)與外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用時(shí),水楊酸能促進(jìn)其皮膚穿透作用。,27,四、中重度銀屑病的治療,中重銀屑病的治療主要包括光療和系統(tǒng)治療,單一治療往往不能成功。個(gè)體化治療時(shí),除考慮患者疾病的嚴(yán)重程度不同外,還應(yīng)考慮患者的健康狀態(tài)和生活方式的不同。,28,四、中重度銀屑病的治療,(一)光療:對(duì)皮損分布廣泛而外用藥抵抗的患者可考試光療。最簡(jiǎn)單的方式是

11、天然療法,正式的光療包括寬譜UVB、窄譜UVB(311nm)、PUVA,窄譜UVB療效較好。,29,持續(xù)或周期性UVB治療能處長(zhǎng)緩解期。Goeckerman療法(UVB+焦油)或Ingram療法(UVB+地蒽酚)可緩解6個(gè)月到1年,PUVA治療可使40%患者緩解1年以上,30,四、中重度銀屑病的治療,(二)系統(tǒng)治療:傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療藥物見(jiàn)表3 1、環(huán)孢素:環(huán)包素口服治療銀屑病效果顯著,阻止T細(xì)胞激活和白介素1及其他細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄。對(duì)所有類(lèi)型的銀屑病均有效。,31,與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑不同的是,后者與細(xì)胞內(nèi)他克莫司結(jié)合蛋白質(zhì)1A(macrophilin-12)結(jié)合,而環(huán)孢素與細(xì)胞內(nèi)受體親環(huán)蛋白(

12、cyclophilin)結(jié)合。,32,四、中重度銀屑病的治療,2、抗代謝藥: 甲氨蝶吟:第一個(gè)用來(lái)系統(tǒng)治療中重度銀屑病的藥物,直到現(xiàn)在仍然是最常用的藥物。甲氨蝶吟通過(guò)與葉酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合二氫葉酸還原酶而阻礙快速增生的表皮細(xì)胞合成DNA,抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞以及細(xì)胞因子的分泌,33,甲氨蝶吟與環(huán)孢素治療中重度銀屑病的效果相當(dāng),但費(fèi)用較少。霉酚酸酯:嘌呤生物合成抑制劑,其活性成分是霉酚酸,抑制次黃核嘌呤苷酸脫氫酶,減少鳥(niǎo)苷酸量,阻礙DNA合成,抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖。,34,硫唑嘌吟:通過(guò)其活性成分,抗代謝物6-巰基嘌吟發(fā)揮作用,但在銀屑病中缺乏試驗(yàn)研究。羥基脲:通過(guò)阻斷核糖核苷二磷酸還原酶而抑制DNA的

13、合成。VX-148:非競(jìng)爭(zhēng)性次黃嘌吟核苷酸脫氫酶抑制劑,較霉酚酸作用稍強(qiáng),正處于臨床試驗(yàn)階段。,35,四、中重度銀屑病的治療,3、維A酸類(lèi):阿維A結(jié)合RAR受體改變導(dǎo)致銀屑病的基因轉(zhuǎn)錄,可與PUVA或UVB聯(lián)合應(yīng)用提高療效。另外,貝沙羅汀和他扎羅汀膠囊也在進(jìn)行臨床試驗(yàn),不久可望用于臨床治療。,36,四、中重度銀屑病的治療,4、過(guò)氧化物酶體增生物激活受體:屬于核受體超家族,最近發(fā)現(xiàn)它能將多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至核內(nèi)并影響基因的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增生以及皮膚炎癥。,37,過(guò)氧化物酶體增生物激活受體y增敏劑噻唑烷二酮類(lèi)衍生物匹格列酮,最初用來(lái)治療II型糖尿病,是有希望治療銀屑病的新方法。但是缺乏隨機(jī)雙

14、盲對(duì)照研究,而且應(yīng)注意其可能導(dǎo)致肥胖、水鈉潴留等不良反應(yīng)。,38,五、生物治療,經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的藥物有阿法西普、依法利珠單抗和依那西普。,39,五、生物治療,(一)細(xì)胞黏附分子拮抗劑: 1、阿法西普(alefacept):相對(duì)分子質(zhì)量為115000的融合蛋白,由人LFA-3第一個(gè)細(xì)胞外區(qū)與IgG1鉸合鏈CH2和CH3序列融合形成。阿法西普結(jié)合T細(xì)胞上的CD2分子,抑制T細(xì)胞協(xié)同刺激分子,可逆性地減少外周血記憶效應(yīng)( CD4+CD45RO+)T細(xì)胞,40,2、依法利珠單抗(efalizumab):針對(duì)T細(xì)胞LFA-1的非淋巴細(xì)胞缺失、人化的單克隆抗體,通過(guò)阻斷LFA-1和細(xì)胞間黏附分

15、子(IGAM)-1之間的相互作用,抑T細(xì)胞激活或遷移至皮膚,降低銀屑病皮損內(nèi)CD11C+樹(shù)突細(xì)胞的數(shù)目。依法利珠單抗治療能減少LFA-1、極遲抗原-4(VLA4)、T細(xì)胞受體、CD4、CD8、CD28和CD2,減少I(mǎi)FN-y mRNA的表達(dá)。,41,五、生物治療,3、阿貝塔西普(abatacept):由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA-4)和IgG Fe片段組成的可溶性受體,封閉抗原提呈細(xì)胞上兩個(gè)配基的相互作用:CD80(B7-1)和CD86(B7-2),它們的受體CD28位于T細(xì)胞上?,F(xiàn)在已經(jīng)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,每月靜脈注射1次。,42,五、生物治療,(二)TNF-抑制劑: 1、單克

16、隆抗體:英利昔單抗(infliximab):嵌合型IgG1抗TNF-單克隆抗體,與跨膜TNF-和可溶性TNF-特異性結(jié)合,具有高度親和性和新合力。英利昔單抗通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,和抗體依賴(lài)的、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用殺傷膜表面含TNF-的細(xì)胞。另外,英利昔單抗能誘導(dǎo)活化T細(xì)胞和單核細(xì)胞凋亡。,43,英利昔單抗治療的銀屑病患者,表皮T細(xì)胞浸潤(rùn)迅速顯著減少,表皮厚度變薄,角質(zhì)成細(xì)胞黏附分子表達(dá)降低,并向正常方向分化。阿達(dá)木單抗(adalimumab):人抗TNF-單抗,阻斷TNF-與細(xì)胞表面TNF受體P55和P75的相互作用,44,2、融合蛋白:依那西普(etanercept):重組人TNF受體與

17、IgG Fc段形成的融合蛋白,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制TNF與細(xì)胞表面受體的結(jié)合而拮抗內(nèi)源性TNF的作用。,45,關(guān)節(jié)病性銀屑病的患者常伴有丙型肝炎病毒感染,在治療此類(lèi)患者時(shí),因甲氨蝶吟的肝毒性,應(yīng)避免應(yīng)用。但依那西普聯(lián)合干擾素和利巴韋林卻可成功治療這類(lèi)患者。奧那西普(onercept):重組人P55TNF結(jié)合蛋白,目前正處于試驗(yàn)階段。,46,五、生物治療,(三)細(xì)胞因子拮抗劑:白介素12p 40拮抗劑和IFN-y抗劑正處于研究階段,抗白介素12p40抗體能防止SCID鼠人樣銀屑病斑塊的產(chǎn)生。,47,關(guān)節(jié)病性銀屑病患者首選依那西普,對(duì)需迅速控制病情的患者,如不穩(wěn)定的紅皮病或膿皰性銀屑病,可首選英利昔單抗

18、。對(duì)潛在結(jié)核感染和脫髓鞘疾病的患者,首選依法利珠單抗。,48,六、聯(lián)合、交替、序貫治療,(一)聯(lián)合治療:以最小的劑量互相協(xié)同或累加達(dá)到最好的效果而不良反應(yīng)最少。一旦銀屑病皮損被有效清除,則應(yīng)逐漸減少聯(lián)合治療藥物,以某一種維持治療。常用的聯(lián)合治療有:阿維A加UVB/PUVA/環(huán)孢素/生物制劑;,49,環(huán)胞素和甲氨蝶吟(二者均小劑量)加光療/生物制劑;霉酚酸酯和環(huán)孢素(逐漸減少環(huán)孢素);外用藥物加阿維A/光療;聯(lián)合應(yīng)用增加毒性及骨髓抑制的藥物:甲氨蝶吟,羥基脲,6-巰基嘌吟;增加皮膚癌危險(xiǎn)的藥物:環(huán)孢PUVA,禁忌。,50,六、聯(lián)合、交替、序貫治療,(二)交替治療:交替治療的主要目的是將累積毒性最

19、小化,在最初的治療到達(dá)毒性水平以前,從一種治療轉(zhuǎn)換為另一治療,或者由于最初的治療效果逐漸降低而不良反應(yīng)增加。在應(yīng)用相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間(幾個(gè)月或數(shù)年)后就進(jìn)行交替治療,降低藥物的累積毒副反應(yīng)。,51,最早應(yīng)用的交替治療是UVB加焦油,PUVA,甲氨蝶吟和阿維A酯,每12年更替1次。外用藥,系統(tǒng)用藥,光療可以交替使用。生物制劑也可能在交替治療中發(fā)揮作用。,52,六、聯(lián)合、交替、序貫治療,(三)序貫治療:序貫治療時(shí),將特異的治療方法排序,使最初的治療達(dá)到最好的效果,并降低長(zhǎng)期不良反應(yīng)。序貫治療包括三個(gè)階段:清除階段:利用快速作用的藥物,但常有較大不良反應(yīng);,53,過(guò)渡階段:一旦患者病情改善,采用維持治療而逐漸減少最初的治療藥物;維持階段:僅用維持治療藥物。某些患者清除階段可聯(lián)合應(yīng)用快速作用藥物和維持藥物,聯(lián)合應(yīng)用提高療效。,54,七、治療模式 甲氨蝶吟中度(BSA2%10%)到重度(BSA10%)輕度(BSA2%),圖1 斑塊狀銀屑病患者的治療,55,你們好,圖2 頭皮銀屑病患者的治療,57,

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