《醫(yī)學科研設計》PPT課件.ppt

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1、第二章 醫(yī)學科研設計,定義：是在擁有一定專業(yè)知識的基礎上，根 據(jù)統(tǒng)計學原理，為某一現(xiàn)場調查、臨 床療效觀察或實驗室研究等所制定的 具體工作計劃 必要性：Doll and Hill（1964） 短肢畸型（1960s） 類型：調查設計、實驗設計,實驗設計和調查設計的區(qū)別和聯(lián)系,一、調查研究的主要特點： 沒有人為施加的干預措施，而是客觀地觀察記錄某些現(xiàn)象的現(xiàn)狀及其相關特征。,第一節(jié)調查研究的特點,二、調查研究分類,從調查對象上分:全面調查、抽樣調查、典型調查 調查涉及的時間來分：回顧性調查（病例-對照研究）、現(xiàn)況調查、前瞻性調查（隊列研究） 從抽取樣本的方式分：簡單隨機抽樣

2、、系統(tǒng)抽樣、分層隨機抽樣、整群抽樣,,調查設計：文獻調研 調查計劃 整理計劃 分析計劃,第二節(jié)調查計劃,確定調查目的和指標 調查指標：重點突出、客觀性強、靈敏度高、定量 指標 確定調查對象和觀察單位 確定調查方法和資料收集方法 資料收集的方法：直接觀察法、詢問法 擬定調查項目和調查表 調查項目：分析項目、備查項目,,樣本含量估計 制訂調查的組織計劃,第三節(jié) 整理計劃,問卷接受 問卷核查 數(shù)據(jù)編碼 數(shù)據(jù)的計算機錄入,第四節(jié)調查的質量控制,設計階段： 正確劃分調查范圍 正確選擇調查指標 明確定義調查項目 正確設置調查問題 選擇恰當?shù)恼{查方式 預調查,資料

3、收集、整理與分析階段 調查員的選擇和訓練 工作態(tài)度、專業(yè)知識、業(yè)務技能、實際經(jīng)驗 根據(jù)特殊情況選用不同的調查員 調查生育狀況女調查員 調查前應廣泛宣傳，對敏感問題，作思想工作，注意保密、或采取隨機應答技術 知情同意（Informed Consent）,調查質量評價的指標：效度和信度 效度（validity）： 調查工具對所調查對象測量的有效程度或準 確程度（真實性） 靈敏度（sensitivity或true positive rate, TPR）：將實際有病的 人判斷為患者的能力 特異度（specificity）：將實際無病的人判斷為非患者的比例 信度（re

4、liability）： 調查工具對所調查對象測量的可靠程度（可靠性） 與個體本身的差異、測量儀器、觀察變異有關,,,第三節(jié)常用的抽樣方法,單純隨機抽樣(simlpe random sampling) 方法： 對調查總體的全部觀察單位編號，然后隨機抽取部分 調查單位組成樣本。 優(yōu)點： 均數(shù)、標準差及其標準誤計算簡便。 缺點： 當總體例數(shù)較多時，對觀察單位編號不易操作。,單純隨機抽樣舉例,編號：1，2，3，4，5，6，7，，2000 1936，2759，4613，7993，3755，3977， 35791 24680 1936，759，613，1993，1755，1977，,,,單純隨機

5、抽樣SAS程序演示,,系統(tǒng)抽樣(systematic sampling) 方法： 先將總體的觀察單位按某一順序號分成個部分，再從第一部分隨機抽取第號觀察單位，依次用相等間隔，從每一部分各抽取一個觀察單位組成樣本。 優(yōu)點： 易于理解，簡便易行； 容易得到按比例分配的樣本； 樣本的觀察單位在總體中分布均勻，其抽樣誤差一般小于單純隨機抽樣。 缺點： 對與有周期趨勢或單調增（減）趨勢的總體，容易產(chǎn)生明顯的系統(tǒng)誤差； 一般按單純隨機抽樣的方法估計抽樣誤差，是近似值。,,整群抽樣(cluster sampling) 方法： 先將總體按照某種與研究指標無關特征劃分為K個“群”組，每個群包括若干個觀察單位，

6、然后再隨機抽取個群，將抽取的個群中的全部觀察單位組成樣本。 優(yōu)點： 便于組織、節(jié)省經(jīng)費，容易控制調查質量。 缺點： 當樣本含量一定時，抽樣誤差一般大于單純隨機抽樣。,分層抽樣(stratified sampling) 方法： 先按對觀察指標影響較大的某種特征，將總體分為若干類別（即層）再從每一層內隨機抽取一定數(shù)量的觀察單位，合起來組成樣本。 優(yōu)點： 抽樣誤差小于前三種方法。 便于對不同的層采用不同的抽樣方法。 便于對各層獨立進行分析 缺點： 層內差異較大、層間差異較小時，抽樣誤差增大。,,四種抽樣方法誤差由小到大排列： 分層抽樣系統(tǒng)抽樣單純隨機抽樣整群抽樣,,實驗設計,,實驗設計的特點和分

7、類,特點：,分類：,第一節(jié)醫(yī)學科研設計的基本要素和基本原則 一、醫(yī)學實驗研究的要素,處理因素,受試對象,實驗效應,,(一) 處 理 因 素 處理因素（生物的、化學的、物理的,單因素、多因素）：由研究目的確定的欲施加或欲觀察的、能 引起受試對象直接或間接效應的因素。 實驗性研究:主動施加；觀察性研究:客觀存在 非處理（混雜）因素：與處理因素相對應并同時存在，能使受試對象產(chǎn)生效應 要能區(qū)分處理和非處理因素?。?！ 水平：每個因素在數(shù)量、強度等上的不同狀態(tài) 注意：分清處理與混雜因素；處理因素不變,,(二) 受 試 對 象 受試對象（研究對象）：處理因素作用的客體，由研究目的確定的研究總體（人、動物、植

8、物、生物材料） 動物實驗:動物，臨床實驗:患者，現(xiàn)場實驗:正常人群 基本條件：對處理敏感 反應穩(wěn)定 研究某種藥物對高血壓的治療效果,,(三) 實 驗 效 應 實驗效應：處理因素作用于受試對象的反應和結局， 由觀察指標體現(xiàn) 1.客觀性 2.精確性：準確度（觀察值與真值的接近程度，主要 由系統(tǒng)誤差引起），精密度（觀察值與均值的接近 程度，主要由隨機誤差引起） 3.特異度和靈敏度：特異度反應其鑒別真陰性的能力 靈敏度反應其鑒別真陽性的能力,二、實驗設計的基本原則,對照原則： 對照組除了實驗因素不同以外，實驗過程中的實驗條件和輔助措施，都應相同。 常見的對照： (1)空白對照 : 對照組不施加任

9、何處理措施。 (2)安慰劑對照: 對照組采用安慰劑。 (3)實驗對照: 實驗組加入有效成分，而對照組則無。 (4)標準對照: 用公用的有效藥物、現(xiàn)有的標準方法或常規(guī)方法作對照。 (5)自身對照: 對照和實驗措施在同一實驗對象上實施,安慰劑(placebo): 一種外形與實驗藥物一樣，內容為毫無治療效果的糖丸，外形指的是形狀、顏色、味覺都應相同。,隨機化原則： 總體中的每一觀察單位都有同等的機會被選入到樣本中。,重復原則： 整個實驗的重復 多個受試對象重復 同一受試對象重復 重復的作用：估計、降低實驗誤差。,第三節(jié)實驗設計的基本內容和步驟,建立研究假設 決定課題時應考慮： (1)題

10、目的科學性 (2)課題的實用性 (3)研究的可行性,主要問題研究假設 次要問題補充說明完善研究的假設,研究目的,明確研究范圍： 受試對象的選入標準即納入標準（inclusion criteria)和排除標準（exclusion criteria）的確定,確定選入標準應注意的問題： (1)應納入那些對處理因素的效應反應靈敏的患者作為研究對象，避免無反應的干擾。 (2)排除對處理措施能產(chǎn)生有害作用的特殊人群。 (3)納入標準和排除標準應用條文明確規(guī)定成為書面形式。,有機磷農藥職業(yè)暴露對男性生育力的影響及其機理的研究,有機磷農藥職業(yè)暴露對男性生育力的影響及其機理的研究,（1）對象招收 根據(jù)研究對

11、象入選條件和排除條件選擇符合條件的研究對象，向他們出示 “知情同意書”以征得對象的同意。 研究對象入選條件： 2535歲已婚男性，近3年內至少有一個存活6個月的孩子； 愿意接受調查、提供兩次精液樣本； 愿意提供血、尿樣本。 研究對象排除條件： 有泌尿、生殖器疾患史者； 有結核病史者； 有糖尿病、腎臟、心腦血管病等嚴重全身性慢性疾病； 調查前三個月內患有嚴重的急性疾??； 精索靜脈曲張度及以上； 最近一年內從事高溫作業(yè)； 最近一年內從事接觸苯、二溴氯丙烷、二溴乙烯等有機溶劑的作業(yè)； 最近一年內從事鉛接觸、焊接作業(yè)。,第四節(jié) 研究設計中控制誤差的方法,設計階段：確定納入和排除標準，尊循隨機化，對照，

12、均衡，重復； 注意盲法設計：單盲、雙盲 實施階段：調查員或實驗員培訓，儀器校準，預實驗或預調查 數(shù)據(jù)整理和分析：雙遍編碼/錄入，多因素分析等,第五節(jié)常用的實驗設計方法,完全隨機化設計(randomized control trial) 設計方案：將受試對象隨機分配到實驗組和對照組。 優(yōu)點： 有效避免了某些非實驗因素的影響。 增強了各比較組間的可比性。 有效地控制了偏倚和誤差。 檢驗結果更能反映總體間的真實差異。 方法：抽簽、隨機數(shù)字表（或隨機排列表）,完全隨機設計方案示意圖,例題1：將10只實驗對象隨機分配到甲乙兩組（實驗組 和對照組）。用隨機排列表：,動物編號：1 2 3 4 5 6

13、 7 8 910,隨機數(shù)字：6 1 9 6 4 8 9 5 0 3,所屬組別：甲乙乙甲甲甲乙乙甲乙,例題2：將15例實驗對象分入三組：,對象編號：1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15,隨機數(shù)字: 93 22 53 64 39 07 10 63 76 35 87 03 04 79 88,,例 題,,丙 甲 乙 乙 乙 甲 甲 乙 丙 乙 丙 甲 甲 丙 丙,配對設計示意圖,配對設計(paired design) 設計方案：將實驗對象按一定條件配成對子， 再隨機分配每對中的兩個對象到 實驗組和對照組接受不同處理。 優(yōu) 點： 增強處理間的均衡性，提高檢驗效

14、能。,受試者號：1.1 2.1 3.1 4.1 5.1 6.1 7.1 8.1 9.1 10.1 1.2 2.2 3.2 4.2 5.2 6.2 7.2 8.2 9.2 10.2,隨機數(shù)字： 8 8 5 6 5 3 2 7 5 9,所屬組別：甲 甲 乙 甲 乙 乙 甲 乙 乙 乙 乙 乙 甲 乙 甲 甲 乙 甲 甲 甲,例題：將10對實驗對象隨機分配到實驗組和對照組。,交叉設計(cross-over design),設計方案： 是自身配對設計基礎上發(fā)展的雙因素設計。它可在同一病人身上觀察兩種或多種效應，這樣能夠消除病人之間的變異，減少誤差，提高實驗效率。首先將一

15、組同質個體隨機分為兩組，分別將A因素施與I組，B因素施與II組，實驗結束后，再隔一段間隙期， B因素施與I組，A因素施與II組 優(yōu)點： (1)節(jié)約樣本含量； (2)能夠控制時間因素及個體差異對處理方式的影響； (3)同時接受實驗因素和對照，均等地考慮了每一患者 的利益。 注意事項： (1)兩種處理方式不能互相影響。 (2)不適于病程較短的急性病治療效果的研究。 (3)應盡可能采用盲法。,交叉設計示意圖,交叉設計例題,某醫(yī)院研究依那普利（藥）治療高血壓的療效，以傳統(tǒng)的抗高血壓藥卡托普利（）藥做對照，經(jīng)隨機化分為兩組，一組先給藥后給藥，一組給藥后給藥。第一、第二階段之間的間隙期為一周。結果見下表

16、,配伍組設計,受試者號：1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15,隨機數(shù): 68 35 26 00 99 53 93 61 28 52 70 05 48 34 56 處理: 丙 乙 甲 甲 丙 乙 丙 乙 甲 乙 丙 甲 乙 甲 丙,設計方案: 將條件相近的實驗對象配成組，再按隨機的方法將 每個配伍組中的個體分配到各個對比組中去，給 予不同處理。 優(yōu)點：增強各組間的均衡性，進一步控制混雜偏倚。 方法：隨機排列表,例題: 將15個實驗對象分成5個配伍組（條件相近，如體重），接受甲、乙、丙三種處理方式。,析因設計（factorial design)

17、,概念:是一種多因素多水平交叉分組進行全面實驗 的設計方法,,為了研究不同氧濃度（因素B）和抗癌藥（因素A），對用放射性3H-胸腺嘧啶（3H-TdR）滲入后的人紅白血病細胞K562的抑制效果，因素B分為B1（-）、B2（含氧20%），因素A為A1（-），A2（表阿霉素），進行22析因設計，數(shù)據(jù)見下表，試分析A、B兩因素對K562細胞的抑制效果。,,,,無交互作用,,協(xié)同作用,,拮抗作用,,第五節(jié)確定樣本含量,樣本含量的定義 在一定的精度和檢驗水準的條件下,有效地檢驗出實際存在的差別的最小樣本量 確定樣本含量的意義 減少人力、物力、時間的浪費 有效地檢驗出實際存在的差別 確定樣本含量應具備的條

18、件 建立檢驗假設 。 檢驗水準 。 檢驗效能1 。 總體參數(shù)間的差值（12）和總體標準差,不同的研究設計與樣本量估計,對平均數(shù)作抽樣調查時的樣本大小 對率作抽樣調查時的樣本大小 兩樣本均數(shù)比較的樣本大小估計 配對設計均數(shù)比較的樣本大小估計 病例-對照研究樣本量大小估計（不配對、配對） 干預設計樣本量大小估計,對平均數(shù)作抽樣調查時的樣本大小,,,對率作抽樣調查時的樣本大小,,,兩樣本均數(shù)比較的樣本大小估計,,,配對設計均數(shù)比較的樣本大小估計,,,病例-對照研究樣本量大小估計(非配對）,,,,,病例-對照研究樣本量大小估計(1：1配對),,,,,干預設計樣本量大小估計,,,兩樣本均數(shù)比較的樣本大小估計舉例,要在一項某抗高血壓臨床實驗中觀察其療效, 我們假設治療組收縮壓下降的 平均值比對照組至少低20mmHg以上,我們認為該藥有效,試估計治療組和對照組 各需多少樣本量。 =0.05, =0.10，=20mmHg，s1=s2=15mmHg,,,兩樣本均數(shù)比較的樣本大小估計舉例,含義：實驗組和對照組為12例病人時，當此藥無效， 而在檢驗中判斷其有效(能降低20mmHg以上）的 概率為0.05；當此藥有效，而在檢驗中判斷其無效 概率為0.10。,,,