尤啟東《藥物化學(xué)》講義.doc

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尤啟東《藥物化學(xué)》講義 第一節(jié) 藥物的名稱 藥物可分為非專有名和商標(biāo)名兩大類，學(xué)術(shù)性期刊上都用非專有名，但醫(yī)生處方往往用商標(biāo)名為多。非專有名源自化學(xué)名（1）非專有名(Nonproprietary name)或稱通用名稱(Genetic name)。1953年世界衛(wèi)生組織WHO公布國際非專有藥名(International nonproprietary names for pharmaceutical substances)，簡稱INN的命名原則： (1) 發(fā)音拼法清晰明了，名詞不宜太長 (2) 同屬一類藥理作用的相似藥物，適當(dāng)表明其關(guān)系 (3) 應(yīng)避免可能給患者有關(guān)解剖學(xué).生理學(xué).病理學(xué).治療學(xué)的暗示 舉例如下 2－Chloro－10-(3-dimethylaminopropyl) phenothiazine 取部分字母成為Chlorpromazine氯丙嗪，治療精神病 1-Hydrrazinophthalazine 取部分字母成為 Hydralazine 肼屈嗪(過去譯為肼苯噠嗪)，降低血壓 3,4-dihydroxyphenylalanine取名Dopa 多巴，治療震顫麻痹癥 5-(4-Chloropheyl)-6-ethyl-2,4-pyrimidinediamine稱Pyrimethamine乙胺嘧啶，治療瘧疾 藥理作用相似藥物 Cimetidine 西咪替丁 Ranitidine 雷尼替丁 Famotidine 法莫替丁 局部麻醉藥 Cocaine 可卡因 Procaine 普魯卡因 Lidocaine 利多卡因 頭孢類抗生素 Cefaclor 頭孢龍羅 Cefradine 頭孢柱定 Ceftizoxime 頭孢唑肟 商標(biāo)名稱 各公司注冊商標(biāo)的名稱，不能冒用 非專有名稱 譯 名 商標(biāo)名稱 Pyrimethamine 乙胺嘧啶 Daraprim Chlorpromazine 氯丙嗪 Prozil Chloramphenicol 氯霉素 Chlormycetin Hydralazine 肼屈嗪 Apresoline Methadone 美沙酮 Dolophine 中文譯名要求貫徹藥政條理，名稱要簡潔.明確.科學(xué).不準(zhǔn)用代號，可以音譯，也可意譯，也可音意合譯。若外文名稱音節(jié)較少，結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，盡量音譯。 Cortisone 可的松 Lidocaine 利多卡因 Morphine 嗎啡 Dexamethasone 地塞米松 Dopa 多巴 若外文名稱顯示化學(xué)基團(tuán)，對照譯簡短，化學(xué)名稱意譯 Proglumide 丙谷胺 Pyrimethamine 乙胺嘧啶 若外文名稱音譯較簡明，用音譯 Spironolactone 螺內(nèi)酯（利尿） Anethol trithone 菌三流（利膽） Guanethidine 胍乙啶（降壓） 外文名稱顯示部分結(jié)構(gòu)，用意音結(jié)合 Dopamine 多巴胺 Phenytoin 苯妥因（治癲癇） Chlorpromazine 氯丙嗪 相似藥理作用的藥物，其譯名也應(yīng)表示關(guān)系 例如青霉素類字尾都用西林 carfecillin卡非西林 hetacillin海地西林 mezlocillin美洛西林 譯名應(yīng)避免暗示治療用途，例如消炎鎮(zhèn)痛藥 acetaminophen撲熱息痛 應(yīng)稱醋氨酚 benoxylate撲熱痛 benzydamine炎痛靜 應(yīng)稱芐達(dá)明 indomethasine消炎痛 應(yīng)稱吲哚美辛 β受體阻滯劑原譯名 propranolol心得安 alprenolol心得舒 practolol心得寧 oxprenolol心得平 pindolol心得靜 近年國外發(fā)展的系列藥物增多，很難一一意譯，藥典委員會主張譯音 propranolol普萘洛爾 alprenolol阿普洛爾 practolol普托洛爾 pindolol吲哚洛爾 oxprenolol氧烯洛爾 acebutolol醋丁洛爾 atenolol阿替洛爾 metoprolol美托洛爾 nadolol納多洛爾 timolol噻嗎洛爾 原來已有意譯的藥名也統(tǒng)一為系列名稱 ampicillin原譯氨芐青霉素，現(xiàn)譯氨芐西林 oxacillin原譯苯唑青霉素，現(xiàn)譯苯唑西林 cimetidine原譯甲氰咪胍，現(xiàn)譯西咪替丁 第二節(jié) 酶反應(yīng)與酶抑制劑 2．1 酶反應(yīng) 酶是生物體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)的催化劑，象細(xì)菌這樣簡單的生物，細(xì)胞內(nèi)大約有3000種酶，分別催化3000種不同化學(xué)變化。 在生命活動中，有時在瞬間要消耗巨大能量。動物在原野奔騰追逐，禽鳥在高空展翅翱翔，伴隨著肌肉迅速收縮，需要代謝反應(yīng)迅速進(jìn)行，將儲存的能量高速釋放，酶在這里起提高反應(yīng)速率的催化作用。如果沒有酶的幫助，我們一次進(jìn)餐得化上50年的時間才能消化完畢，而在酶的幫助下，要不了幾個小時，肚子又餓了。糖或脂肪氧化會產(chǎn)生能量，把糖或脂肪放在空氣里燃燒，氧化作用很快完成，熱量一下釋放出來。這樣的反應(yīng)如果在體內(nèi)進(jìn)行，放熱產(chǎn)生高溫，會損傷機(jī)體。因此，在生命活動中，氧化作用必須緩慢進(jìn)行，以便最有效地利用能量；同時熱量必須溫和地放出，以便長期保持一定的體溫。所以代謝分解必須和燃燒有所不同，代謝分解每步反應(yīng)由不同的酶催化。我們攝取食物后消化，由一系列酶催化分解，酶由體內(nèi)各個部分分泌。唾液和胰腺分泌淀粉酶，化解淀粉；胃分泌蛋白酶；腸分泌蛋白酶和糜蛋白酶，水解蛋白質(zhì)。腸還釋放脂酶，水解脂肪，于是食物從大分子分級分解成小分子。當(dāng)食物變成單糖，氨基酸，脂酸后，便在腸壁吸收，滲入到血流，運(yùn)輸?shù)礁鞣N組織。 當(dāng)食物代謝分解釋放的能量有盈余時，酶的催化作用又促使產(chǎn)生一些化學(xué)物質(zhì)，把能量暫時儲存起來，而當(dāng)需用時，又可迅速釋出。例如三磷酸腺苷（ATP）即為能量儲存物質(zhì)，分子內(nèi)有3個磷酸基，在分解而裂去一個磷酸基時，可釋出33千焦能量，變?yōu)槎姿嵯佘眨ˋDP）。同樣，二磷酸腺苷再水解，脫去一個磷酸基，變成單磷酸腺苷，又可釋出33千焦能量，但單磷酸腺苷再水解脫去最后一個磷酸基時，只釋出12.5千焦能量。 2.2 青霉素 許多藥物的作用機(jī)理，在于抑制酶的催化作用，從而干擾生命活動。這種藥物的結(jié)構(gòu)，可能與酶反應(yīng)的底物的結(jié)構(gòu)相似。青霉素和頭孢菌素的抑制細(xì)菌作用，是由于干擾細(xì)菌合成細(xì)胞壁。細(xì)菌依賴著細(xì)胞壁保護(hù)其細(xì)胞，細(xì)胞壁由一些多糖鏈和多肽鏈交織而成。在交織構(gòu)成過程中，一條包括由D－丙氨酰－D－丙氨酸二肽的鏈加到一條有幾個甘氨酸組成的肽鏈上，這加成反應(yīng)由轉(zhuǎn)肽酶與羧肽酶所催化。青霉素和頭孢菌素的構(gòu)象和D－丙氨酰－D－丙氨酸的構(gòu)象十分相象，因之青霉素正好適應(yīng)D－丙氨酰－D－丙氨酸在酶上的作用部位。而藥物與酶分子作用部位的結(jié)合，意味著占有這部位而排斥了丙氨酸二肽的結(jié)合，這樣就干擾了肽鏈的交織，從而阻止了細(xì)胞壁的構(gòu)成，于是危及細(xì)菌的生長。這作用稱為代謝拮抗（Biological antagonism），丙氨酸肽鏈?zhǔn)谴x物，青霉素是拮抗物。拮抗物（ Antaganist ）與代謝物（Metabilite ）間存在一定構(gòu)象關(guān)系。青霉素和頭孢菌素的半合成類似物中，也存在類似構(gòu)效關(guān)系，只有構(gòu)象與前述青霉素或D－丙氨酰－D－丙氨酸相似的，才有抑菌作用。 青霉素類藥物 D--丙氨酰丙氨酸 頭孢菌素類化合物環(huán)內(nèi)第三位存有雙鍵，該雙鍵如遷移至第二位，便失去抑菌活性，因為雙鍵位置的變異，也同時意味著構(gòu)象的差別。在頭孢菌素類化合物中，羧基占有環(huán)上的假平伏鍵。在這構(gòu)象中，酰氨基的氧原子與羧基的碳原子相距較近。在沒有抗菌活性的△2－頭孢菌素類化合物中，羧基處于環(huán)上的假直立鍵。在這構(gòu)象中，酰胺基的氧原子與羧基的碳原子相距較遠(yuǎn)。前者構(gòu)象與丙氨酸二肽相近，因此也可在酶上同一受體部位作用，后者的構(gòu)象就有偏離，就不適應(yīng)多肽的作用所在，因此不能與酶很穩(wěn)固結(jié)合而產(chǎn)生抑菌作用。 頭孢菌素類 △2－頭孢菌素類 （有抗菌活性） （無抗菌活性） 2．3 抗艾滋病毒藥物 艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquired immune deficiency syndrome），病毒是RNA病毒，以RNA為模板，合成DNA，通過將有關(guān)核苷酸制成磷酸酯而成為長鏈。因為所用原料包括脫氧胸腺嘧啶核苷，將其3位OH基改為疊氮基成為齊多夫定（zidovudine,AZT）與脫氧胸腺嘧啶核苷結(jié)構(gòu)相近，都能與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，但疊氮基不能磷酸化，不能形成DNA長鏈。艾滋病患者服用齊多夫定后體重增加，免疫功能改善，免疫T細(xì)胞增加，高劑量組患者體內(nèi)找不到病毒。齊多夫定雖不能根治艾滋病，但可降低該病死亡率，可減少并發(fā)癥的發(fā)作及嚴(yán)重性。 脫氧胸腺嘧啶核苷 齊多夫定 一些類似的藥物也可抑制艾滋病毒繁殖，如Didanosine,DDI可延緩艾滋病毒進(jìn)程，延長患者壽命；Zalcitabine(ddC)與齊多夫定合用，可見體內(nèi)免疫T細(xì)胞增多，dioxolane-T 以O(shè)代替CH成非糖結(jié)構(gòu)，代謝降解減慢，對艾滋病毒明顯抑制；還有stavudine (D4T ) didanosine zalcitabine ddI ddC stavudine dioxolane-T dtT 艾滋病毒RNA的外衣是蛋白質(zhì)。病毒蛋白由大分子的前體蛋白水解而成，水解的斷裂點是苯丙氨酸與脯氨酸間的肽鍵和酪氨酸與脯氨酸間的酰胺鍵。 模仿蛋白質(zhì)的片斷結(jié)構(gòu)，帶有苯丙氨酰脯氨酸的結(jié)構(gòu)改造的化合物成為 indinavir,nelfinavir,ritonavir,raquinavir是艾滋病毒蛋白水解酶抑制劑，應(yīng)用后迅速降低病毒濃度。 2．4血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 腎臟分泌有一種酶稱腎素（Rennin），又稱腎高血壓蛋白酶，產(chǎn)生后分泌至血循環(huán)中，使血漿中一種球蛋白分解，產(chǎn)生血管緊張素（angiotensin），這種蛋白稱血管緊張素原（angiotensinogen），來自肝臟。裂去羧端的肽段后，生成10個氨基酸組成的血管緊張素Ⅰ，后者又經(jīng)在肺臟產(chǎn)生的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme）的催化作用，再裂去羧端的兩個氨基酸，成為八肽的血管緊張素Ⅱ。腎素，血管緊張素，醛固酮合成一個系統(tǒng)，對維持生命活動起重要作用。醛固酮調(diào)節(jié)電解質(zhì)的平衡與血壓的上下，由血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)分泌。血管緊張素Ⅱ又通過收縮小動脈以升高血壓，從而起到調(diào)節(jié)血壓的作用。當(dāng)體內(nèi)鈉離子濃度下降時，腎素與血管緊張素水平就升高；當(dāng)鈉離子過量時其水平又降低。腎素，血管緊張素系統(tǒng)保證體內(nèi)一定的鈉離子濃度。如果體內(nèi)調(diào)節(jié)失靈，產(chǎn)生過量血管緊張素與醛固酮時，又可導(dǎo)致高血壓。 腎素 NH2－天冬－精－纈－酪－異亮－組－脯－苯丙－組－亮―|―纈－異亮－組…… 血管緊張素原 轉(zhuǎn)化酶 NH2－天冬－精－纈－酪－異亮－組－脯－苯丙－|－組－亮―COOH 血管緊張素Ⅰ NH2－天冬－精－纈－酪－異亮－組－脯－苯丙－COOH 血管緊張素Ⅱ 血管緊張素Ⅱ是強(qiáng)效的升高血壓物。血管緊張素Ⅰ本身沒有升高血壓作用。如果抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶從而限制血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，自應(yīng)有降低血壓作用。1965年，F(xiàn)errira 等發(fā)現(xiàn)拉丁美洲所產(chǎn)毒蛇毒汁中提取的物質(zhì)可阻止狗產(chǎn)生實驗性腎型高血壓，其有效成分是一組由9－13個氨基酸組成的多肽物質(zhì)，對血壓的效應(yīng)正是由于抑制了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶。這組多肽相互間有著結(jié)構(gòu)上的相似性，其中替普羅肽（teprotide,SQ20881）的氨基酸順序為： NH2－焦谷－色－脯－精－脯－谷胺－異亮―脯－脯－COOH 它對好幾種動物模型都有降壓作用。 當(dāng)時血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的結(jié)構(gòu)尚未闡明，但知其為一種羧肽酶，與胰羧肽酶相似，1973年早就發(fā)現(xiàn)D－芐基丁二酸是羧肽酶的競爭性抑制劑。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶是二肽羧肽酶，其催化作用水解裂去2個氨基酸。酶上的陽離子部位與酶中心的鋅離子間距離比羧肽酶A的相應(yīng)距離多一個氨基酸殘基。鑒于脯氨酸對替普羅肽所起的作用，便合成了2－D－甲基丁二酰脯氨酸（SQ13，297）與2－D－甲基戊二酰脯氨酸，實驗結(jié)果抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用遠(yuǎn)比D－芐基丁二酸強(qiáng)。在其分子中，羧基是與酶系統(tǒng)的鋅離子作用的基團(tuán)，將其換為氨基、酰氨基、胍基等，作用并不增強(qiáng)，但如換為巰基，可生成難以解離的硫醇鋅鹽，與酶的結(jié)合更為牢固，抑制作用更強(qiáng)，稱卡托普利（Captopril,SQ14,225），又稱巰甲丙脯酸。 SQ 13,297 卡托普利分子中的巰基，易與體內(nèi)一些蛋白作用，從而產(chǎn)生皮疹等副作用。因而在卡托普利的基礎(chǔ)上又開發(fā)了伊那普利（enalapril），賴諾普利（lisinopril ）等新的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，作為心血管系統(tǒng)藥物。 2．5酶蛋白的結(jié)構(gòu)與作用 酶是生命作用的重要催化劑，主要由蛋白質(zhì)組成。有的酶還要其它物質(zhì)配合才能發(fā)揮其功能，如有的酶須有金屬離子，有的酶須有輔酶。輔酶只是松弛地結(jié)合在酶上，但有的輔酶必須破壞化學(xué)鍵才能除去，稱為補(bǔ)基（Prothetic group）。酶有活性中心。在帶有金屬離子的酶內(nèi)，金屬離子往往處在活性中心，例如單胺氧化酶有銅離子，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有鋅離子。底物與活性中心的結(jié)合，便是經(jīng)酶的催化而進(jìn)行對生命活動有重要作用的生化反應(yīng)。抑制劑也能與活性中心結(jié)合，但不能進(jìn)行類似的生化反應(yīng)，卻因占有了活性中心，從而阻斷了酶的催化功能。 組成酶蛋白的各種氨基酸帶有不同官能團(tuán)，成為蛋白螺旋的各種側(cè)鏈，其中賴氨酸，精氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸等帶有極性基團(tuán)，因而有親水性。有些是堿性基團(tuán)，電離可生成陽離子（－N＋H3），有些是酸性基團(tuán)，電離可生成陰離子（COO－），有些氨基酸帶有甲基，異丙基等烴基，是親脂而疏水的基團(tuán)。苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸等帶有苯基或雜環(huán)芳香體系，這些都是Л電子體系的平面結(jié)構(gòu)。酶的活性中心，可能正是氨基酸所帶的官能團(tuán)。這些基團(tuán)與藥物分子的相應(yīng)基團(tuán)由于相互作用而結(jié)合，乃產(chǎn)生藥理效應(yīng)。 2．6酶催化反應(yīng)的化學(xué)過程 酶催化的代謝反應(yīng)的特色為迅速完成，催化反應(yīng)的過程主要是質(zhì)子或電子的轉(zhuǎn)移。在反應(yīng)中止時，酶又恢復(fù)了原來的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以下兩個實例說明酶反應(yīng)的原理。 核糖核酸的功能為將核糖核酸的磷酸酯鍵水解，反應(yīng)歷程與用稀的氫氧化鈉水解核糖核酸相似。 酶催化反應(yīng)與Na OH液不同之處在于酶的活性中心的質(zhì)子接受體A與質(zhì)子給予體HB的兩個部位同時配合作用。經(jīng)第一步反應(yīng)后A轉(zhuǎn)變?yōu)镠A，乃改以質(zhì)子給予體形式作用；HB成為B，乃以質(zhì)子接受體形式作用，再進(jìn)行第二步反應(yīng)。這時A，B又恢復(fù)原形，又可循環(huán)往復(fù)反應(yīng)不止。正因為A，B同時配合，催化的效率遠(yuǎn)勝于Na OH單靠OH，因而可以快速進(jìn)行。 在核糖核酸酶的第12位組氨酸有堿性咪唑基，119位組氨酸有酸性咪唑基 堿性咪唑 酸性咪唑 第41位的賴氨酸的銨離子也可能參與催化反應(yīng) 第二個例子是磺胺藥物在體內(nèi)的代謝催化，轉(zhuǎn)化反應(yīng)為氨基乙?；? 催化酶的第58位是組氨酸，102位為天冬氨酸，195為絲氨酸，這三個氨基酸的咪唑基、羧基、羥基分別參與反應(yīng)。通過電子轉(zhuǎn)移，先將醋酸的乙酰基暫先轉(zhuǎn)移到絲氨酸的羥基，然后磺胺結(jié)合到咪唑基，再與乙?；饔茫@時酶上的基團(tuán)又恢復(fù)原狀。 藥酶上的羧基，羥基，咪唑基，可說是酶的活性中心。 對所催化的反應(yīng)來說，酶蛋白的氨基酸所帶官能團(tuán)，分別起著不同作用： （?。┤绲谝焕腁與B，或第二例的羧基，羥基，咪唑基，實際參與了催化反應(yīng)，可說是酶的活性中心。 （2）另有一些基團(tuán)，本身雖未參與反應(yīng)，卻將底物（如前例的核糖核酸或磺胺）結(jié)合在活性部位附近，以利反應(yīng) （3）還有一些基團(tuán)并不與底物結(jié)合，但相互作用保持了酶蛋白的構(gòu)象，使活性構(gòu)象有一定空間排列，對酶的作用也是必要的。 （4）酶蛋白的另一些基團(tuán)可能不起重要作用。 2．7 藥物與酶的結(jié)合力 藥物如抑制酶的作用,必須能與酶牢固地結(jié)合.結(jié)合通過兩者的一些原子或基團(tuán)產(chǎn)生結(jié)合力. (1)共價鍵 多數(shù)藥物與酶(以及下節(jié)所說的受體)的結(jié)合是可逆的,當(dāng)細(xì)胞外液的藥物濃度降低時,結(jié)合所成的復(fù)合物又復(fù)解離.僅少數(shù)藥物如烷化劑、酰化劑等,可與受體產(chǎn)生共價鍵結(jié)合,例如甲氮芥(Mechlorethamine)可與活性氫(如SH，NH)進(jìn)行烷化反應(yīng)。 青霉素可將細(xì)菌細(xì)胞壁上的組分?；?一些砷化合物或汞化合物可與蛋白上的巰基生成硫醇鹽。 (2)離子鍵 藥物分子內(nèi)的羧基或磺?；谏硭釅A度中可電離為陰離子,與酶分子的陽離子產(chǎn)生靜電結(jié)合。藥物分子的脂肪胺可與蛋白質(zhì)的羧基或核酸的磷酸基作用，因此大量的天然藥物（如生物堿）與合成藥物是胺化合物。 （3）氫鍵 藥物與酶分子中所帶的羰基，酯基，酰胺基，醚基，酯基，羥基等可形成氫鍵，成氫鍵后體系的能量降低。不過，這些基團(tuán)在體液中與水分子也可形成氫鍵，藥物與酶結(jié)合時，也同時解離與水分子的氫鍵，就部分抵銷了與酶生成氫鍵所降低的能量。 （4）范德華引力 范德華引力是較弱的力，但若干基團(tuán)間產(chǎn)生的引力加在一起，也可積小成大。此外，藥物的非極性部分與酶的非極性部分靠近時，將其水分子擠出，也可降低體系的能量，使復(fù)合物更趨穩(wěn)定，這種作用稱疏水性結(jié)合。 （5）電荷轉(zhuǎn)移 共軛體系的電子易于流動，當(dāng)藥物與受體上的苯基、雜環(huán)基、羰基等共軛基團(tuán)并行時，電子產(chǎn)生流動，生成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。 一些藥物與酶的作用方式，舉例如下： 二氫葉酸還原酶催化二氫葉酸還原為四氫葉酸。 四氫葉酸為生成嘌呤及嘧啶的重要物質(zhì)。甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，從而干擾核酸的生成，于是抑制細(xì)菌的生長，同樣還抑制白血病癌細(xì)胞。二氫葉酸還原酶的氨基酸順序已經(jīng)測定，酶與甲氨蝶呤間結(jié)合也經(jīng)用X射線衍射闡明。藥物的雜環(huán)與酶的第6和第7位的兩個丙氨酸所成肽鏈平行，產(chǎn)生電子轉(zhuǎn)移，藥物與第2位氨基與酶上113位蘇氨酸的羥基產(chǎn)生氫鍵，第4位氨基與酶上第5位異亮氨酸生成氫鍵。環(huán)上第1位氮原子與酶的27位天冬氨酸羧基相近，可能生成離子鍵。藥物分子側(cè)鏈氮原子的取代甲基與酶上28位和50位的亮氨酸以及54位和94位異亮氨酸的烴基產(chǎn)生范德華引力。藥物分子第1位羧基與酶上57位精氨酸胍基產(chǎn)生離子鍵，3位羧基與酶上32位賴氨酸和52位精氨酸的堿基相近，也可生成離子鍵。 若干磺胺藥物是碳酸酐酶抑制劑，因而有利尿作用，并可治療腦積水與青光眼，乙酰唑胺（Acetazolamide）是強(qiáng)大的碳酸酐酶抑制劑，該酶催化二氧化碳與水的作用 X射線衍射指出，該酶以鋅離子為中心，與酶的肽鏈上93，95，117位的三個組氨酸的咪唑基上的氮生成配位鍵，鋅離子的第4個配位鍵可以結(jié)合一個水分子，該水分子的氫原子又可與酶上197位的絲氨酸的羥基以氫鍵結(jié)合。當(dāng)甲酰唑胺與酶作用時，磺酰胺上的氮便占有鋅離子的第4個配位價，氮上的氫又可與絲氨酸的羥基生成氫鍵，這樣就擠去了水分子，從而抑制了水與CO2的作用。此外，磺酰胺的硫上氧原子又與鄰近的198位絲氨酸的羥基形成氫鍵，乙?；萧驶才c酶上91位谷氨酰胺產(chǎn)生氫鍵，甲基又與酶上129位苯丙氨酸的苯基以范德華力相吸引。硫氧雜環(huán)是平面基團(tuán)，正插在酶上親水部位與疏水部位之間。 第三節(jié) 受 體 3.1受體的含義 許多藥物在體內(nèi)先與某種生物大分子稱為受體(receptor)結(jié)合，然后產(chǎn)生某種生物作用。 受體的概念在百余年前就已開端，1878年Langley研究阿托品與匹羅卡品對貓的唾液腺可產(chǎn)生相互拮抗作用，提出細(xì)胞內(nèi)有某種物質(zhì)，可與阿托品，匹羅卡品都形成化合物。到1908年，Ehrlich將細(xì)胞內(nèi)與藥物形成化合物的物質(zhì)稱為接受物質(zhì)(Receptive substance),能接受藥物的刺激，并傳遞刺激.經(jīng)過百年來不斷進(jìn)展，目前認(rèn)為受體是生物體的細(xì)胞膜上或細(xì)胞以內(nèi)的一種大分子結(jié)構(gòu)。信息分子如內(nèi)源的激素或傳導(dǎo)神經(jīng)的遞質(zhì)，在極低濃度就能和有關(guān)受體大分子相互作用，生成可逆性復(fù)合物，并進(jìn)一步啟動功能性變化，如開啟細(xì)胞膜上的離子通道，或激活特殊的酶，從而導(dǎo)致生理變化。 藥物也作用于同一受體。 有些受體已經(jīng)從細(xì)胞分出，大多是蛋白質(zhì)或糖蛋白。有些分出的蛋白的氨基酸順序已經(jīng)測定。 配體（ligand)是能與受體產(chǎn)生特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)。信息分子和藥物能與受體結(jié)合的，都是配體。配體通過受體上的結(jié)合部位(binding site)直接結(jié)合。 受體有著特定的含義，是對特定生物活性物質(zhì)具有識別能力，并可選擇性結(jié)合的大分子。可是，從尋找藥物的角度，酶、離子通道、抗原、核酸、多糖、脂質(zhì)等也與藥物結(jié)合，產(chǎn)生生物作用，因而也可看作廣義的受體樣物質(zhì)。 3.2激動作用與拮抗作用 藥物(S)產(chǎn)生作用，首先與受體(R)結(jié)合而成復(fù)合物(SR)，然后生成反應(yīng)產(chǎn)物，或產(chǎn)生生物效應(yīng)（都以P代表〕 式中K為各該反應(yīng)的速率，K1/K2的數(shù)值越大，則藥物與受體的結(jié)合越牢，稱為親和力(affinity)， 即為復(fù)合物解離常數(shù)的倒數(shù)。K3數(shù)值愈大，即愈易生成產(chǎn)物或效應(yīng)。每單位復(fù)合物產(chǎn)生的效應(yīng)稱為內(nèi)在活力(Intrinsic activity)。 （1〕藥物如對受體的親和力很強(qiáng)，內(nèi)在活力也較大，意為能激活整個受體分子使其產(chǎn)生生物效應(yīng)，稱激動作用，這藥物稱激動劑(agonist). (2) 如對受體親和力很強(qiáng)，但內(nèi)在活力為零，于是占去了受體，阻斷了信息分子的作用，不使其產(chǎn)生生物效應(yīng)，稱拮抗作用，這藥物稱拮抗劑(antagonist),或稱阻斷劑(blocker). （3〕如對受體親和力很強(qiáng)，內(nèi)在活力不是零，但也數(shù)值不大，一方面產(chǎn)生程度上不強(qiáng)的效應(yīng)，一方面又阻斷了信息分子的生物效應(yīng)，表現(xiàn)為部分激動效應(yīng)，這藥物稱部分激動劑(partial agonist). 3.3交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的遞質(zhì) 生物的許多活動通過神經(jīng)或激素傳遞信息。腺體細(xì)胞將激素分泌后投入循環(huán)血流，順流可遍及全身，效應(yīng)細(xì)胞卻依賴其特異的受體，選取有關(guān)激素，結(jié)合而產(chǎn)生生理效應(yīng)。神經(jīng)纖維傳遞電的信息。神經(jīng)或激素傳遞信息的機(jī)能一旦受到障礙，機(jī)體的一些活動就會失常，從而表現(xiàn)為各種病態(tài)。 人體（或動物)受到光、聲氣味等外界刺激時，先由身體外圍的眼、耳、鼻等感受器等發(fā)生興奮，興奮傳布到神經(jīng)末梢便轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動，經(jīng)傳入神經(jīng)，傳遞到中樞神經(jīng)，中樞神經(jīng)進(jìn)行分析與綜合，把神經(jīng)沖動傳遞到傳出神經(jīng)，再到達(dá)肌肉，腺體等效應(yīng)器，發(fā)生機(jī)體對刺激的各種反應(yīng)，例如肌肉收縮、腺體分泌等。體內(nèi)感受器感受內(nèi)部刺激，如胃空時感覺餓，膀胱積尿時感覺脹。傳入神經(jīng)起始于感受器，傳出神經(jīng)中止于肌肉或腺體。肌肉按其構(gòu)造與特性，可分為橫紋肌、平滑肌和心肌，橫紋肌是附著在骨骼上的肌肉，又稱為骨骼肌，往往一端附著在某一骨，另一端附著在另一骨，收縮時拉動骨骼，引起軀干四肢的移動，平滑肌是臟腑器官如胃腸、子宮、血管等肌肉層，收縮時使器官運(yùn)動。心肌是構(gòu)成心臟的肌肉，收縮時心臟變小變硬，把血液射出。腺體分泌具有特殊作用的物質(zhì)，例如唾液腺及胃液腺分別分泌唾液和胃液以助食物消化。 傳入神經(jīng)與傳出神經(jīng)稱為周圍神經(jīng)，以有別于中樞神經(jīng)。凡與橫紋肌及皮膚等發(fā)生關(guān)系的神經(jīng)，稱肌體神經(jīng)系統(tǒng)；與內(nèi)臟器官發(fā)生關(guān)系的，稱臟腑神經(jīng)系統(tǒng)。臟腑神經(jīng)的傳出部分又分為交感與副交感兩種體系，這兩種神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能互相對立卻互相配合，共同支配著臟腑器官的活動，例如交感神經(jīng)使心跳加快加強(qiáng)，促進(jìn)血管收縮因而升高血壓，擴(kuò)張支氣管，使呼吸便利，抑制胃腸道運(yùn)動；副交感神經(jīng)系統(tǒng)卻使心跳減慢，使血管舒張，因而降低血壓，促進(jìn)支氣管收縮，增進(jìn)胃腸道運(yùn)動，增加胃液、胰液及膽汁等消化液的分泌。交感或副交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮或抑制，足以增強(qiáng)或減弱其所支配臟腑器官的反應(yīng)，因而也調(diào)節(jié)并平衡了機(jī)體的活動。 當(dāng)人體受到饑餓、寒冷、缺氧等刺激時，交感神經(jīng)興奮，于是心跳變快、支氣管擴(kuò)張、呼吸加速、血管收縮、血糖增高、胃腸運(yùn)動減低，借以應(yīng)付外來的刺激；當(dāng)人體恢復(fù)平靜時，副交感神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)趨興奮，胃腸運(yùn)動增強(qiáng)、消化液分泌增加、以便加強(qiáng)消化吸收，另一方面心跳及血流轉(zhuǎn)緩，支氣管收縮，減低了全身的能量的消耗，于是身體的能量獲有贏余，足供儲藏。當(dāng)大腦興奮或肌肉運(yùn)動時，交感神經(jīng)的活動占優(yōu)勢；大腦進(jìn)入抑制，或肌肉運(yùn)動減少時，副交感神經(jīng)系統(tǒng)便超過交感神經(jīng)的運(yùn)動。 遠(yuǎn)在1921年，Loewi將離體蛙心充滿了生理食鹽液，并以電流刺激迷走神經(jīng)（即第十對腦神經(jīng)，屬副交感神經(jīng)系統(tǒng)〕，心臟的跳動便受到抑制而停止。當(dāng)生理食鹽水移到另外一個跳動的蛙心內(nèi)，那蛙心雖未受到電刺激，一經(jīng)遇到移入的鹽液，也停止了跳動。這現(xiàn)象說明當(dāng)迷走神經(jīng)受到電流刺激時，分泌出一種物質(zhì)，能抑制心臟的跳動。其后其他學(xué)者證明任何一種副交感神經(jīng)分泌的物質(zhì)也能對別的副交感神經(jīng)所支配的器官產(chǎn)生反應(yīng)。既是說，副交感神經(jīng)所支配的器官雖然很多，產(chǎn)生的反應(yīng)也各有不同，但神經(jīng)分泌的卻是同一物質(zhì)，后經(jīng)證明為乙酰膽堿(Acetylcholine)。 CH3COOCH2CH2N+(CH3)3OH- 同樣，交感神經(jīng)節(jié)后纖維在興奮時分泌去甲腎上腺素(Norepinephrine or noradrenaline). 這樣，乙酰膽堿及去甲腎上腺素分別是兩類不同神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)沖動傳遞媒介，稱為神經(jīng)遞質(zhì)(Transmitter).近年將釋放乙酰膽堿作神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)稱膽堿神經(jīng)，釋放去甲腎上腺素為遞質(zhì)的稱腎上腺素神經(jīng)。中樞神經(jīng)也有腎上腺素神經(jīng)與膽堿神經(jīng)，并還有一些其他神經(jīng)纖維。 3.4去甲腎上腺素的生物化學(xué) 去甲腎上腺素在有關(guān)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成，先從酪氨酸開始，在酪氨酸羥化酶催化下,環(huán)上氧化為多巴，即3－4二羥基苯丙氨酸，后者在芳香氨基酸脫羧酶催化下脫去羧基，成為多巴胺。這兩步反應(yīng)在細(xì)胞漿內(nèi)進(jìn)行，有關(guān)的酶也存在于細(xì)胞漿內(nèi)。生成的多巴胺進(jìn)入顆粒體內(nèi)，經(jīng)多巴胺羥化酶催化、側(cè)鏈氧化而產(chǎn)生去甲腎上腺素。顆粒體選擇性的攝取多巴胺進(jìn)入體內(nèi)，使物質(zhì)不致代謝破壞。去甲腎上腺素在腎上腺組織內(nèi)還可經(jīng)苯乙醇胺甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)的催化，氨基上甲基化，生成腎上腺素，但在交感神經(jīng)末梢，去甲腎上腺素似為最終產(chǎn)物。 去甲腎上腺素合成以后，便儲存于神經(jīng)末梢顆粒體內(nèi)。在交感神經(jīng)沖動時，便釋放去甲腎上腺素作為傳遞神經(jīng)沖動的介質(zhì)。釋放的形式為囊泡與細(xì)胞膜融合，膜壁開放，乃將囊泡內(nèi)去甲腎上腺素直接排至細(xì)胞以外，這過程稱為胞裂外排(Exocytosis)。在交感神經(jīng)支配的組織，去甲腎上腺素還可通過重攝取重儲存，以便再度利用。因神經(jīng)沖動而釋放的遞質(zhì)去甲腎上腺素，可與突觸后的效應(yīng)受體作用，從而產(chǎn)生各種效應(yīng)。因之，改變或干擾神經(jīng)遞質(zhì)儲存或釋放的藥物，自將影響交感神經(jīng)的效應(yīng)。利血平(reserpine)可將組織內(nèi)去甲腎上腺素大量釋放，釋放的不是游離的遞質(zhì)。而是經(jīng)代謝破壞的產(chǎn)物，因而不再有足夠遞質(zhì)與效應(yīng)受體作用，從而產(chǎn)生降低血壓的作用。 去甲腎上腺素在神經(jīng)末梢的攝取，可為許多藥物所阻斷?？煽ㄒ蛞种粕窠?jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素一經(jīng)釋放，大部分被重新攝入神經(jīng)元，小部分代謝破壞，因此重攝取是一種失活途徑?？煽ㄒ蚴惯@一失活途徑受阻，于是去甲腎上腺素產(chǎn)生的效應(yīng)便可延長。來帕明（又稱丙咪嗪，imipramine),阿米替林(amitriptyline)等也抑制其重攝取，因而延長游離的去甲腎上腺素的存留時間。 一些與去甲腎上腺素結(jié)構(gòu)相近的化合物，也能被攝取而儲存在神經(jīng)末梢，當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)時，也一如神經(jīng)遞質(zhì)那樣釋放。利血平也可釋放這些化合物，這類化合物稱為偽遞質(zhì)(false transmitter),如a－甲基去甲腎上腺素，間羥胺(metaraminol),酚乙醇胺(octopamine)等 去甲腎上腺素自神經(jīng)末梢釋放以后，大部分重被攝取，又儲存在神經(jīng)末梢，以便繼續(xù)使用，但也有小部分經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化。代謝途徑有二：（1〕經(jīng)兒茶酚胺氧甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的 催化而將間位的羥基轉(zhuǎn)化為甲醚；(2)經(jīng)單胺氧化酶(MAO)的催化而脫胺氧化。轉(zhuǎn)化后生物活性劇烈降低。 3.5腎上腺素受體 按照神經(jīng)藥理學(xué)的概念，神經(jīng)遞質(zhì)釋放以后，先與受體結(jié)合。然后產(chǎn)生效應(yīng)。去甲腎上腺素釋放以后，先與細(xì)胞上的受體結(jié)合，導(dǎo)致受體發(fā)生構(gòu)象改變，從而使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一系列變化，終于產(chǎn)生可為人們觀察到的典型效應(yīng)。 有些與去甲腎上腺素類似的化合物，也能激動腎上腺素受體，產(chǎn)生與去甲腎上腺素相仿的效應(yīng)，稱擬交感胺。去甲腎上腺素與受體作用后可產(chǎn)生一系列不同的效應(yīng)，但不同的擬交感胺產(chǎn)生的這類效應(yīng)各有強(qiáng)弱不同，有明顯的差異，例如苯福林即去氧腎上腺素(Phenylephrine)對血管有強(qiáng)大的收縮作用，對腸平滑肌卻表現(xiàn)為松弛作用。因此，Ahlquist提出一種遞質(zhì)兩種受體的學(xué)說，交感神經(jīng)沖動釋放的遞質(zhì)只有一種，即去甲腎上腺素，但能與這遞質(zhì)作用交感神經(jīng)效應(yīng)受體卻有兩種，即a受體與β受體。遞質(zhì)與a受體作用主要產(chǎn)生興奮性效應(yīng)，如血管收縮、子宮平滑肌收縮、瞳孔擴(kuò)大，但也產(chǎn)生抑制性效應(yīng)，如腸平滑肌舒張。遞質(zhì)與β受體作用主要產(chǎn)生抑制性效應(yīng)，如血管舒張、子宮抑制、支氣管平 滑肌舒張，但也產(chǎn)生一種興奮性效應(yīng)，即心肌興奮。三種兒茶酚胺作用于a受體產(chǎn)生效應(yīng)的強(qiáng)弱次序為：腎上腺素>去甲腎上腺素>異丙腎上腺素;作用于β受體產(chǎn)生的效應(yīng)強(qiáng)弱次序為：異丙腎上腺素>腎上腺素>去甲腎上腺素，其中腎上腺素對兩種受體都有強(qiáng)大的作用。 有些抗腎上腺素藥如麥角生物堿、雙芐胺(dibenamine)、哌羅克生(piperoxan)所拮抗，但這類藥物不能拮抗遞質(zhì)對β受體產(chǎn)生的效應(yīng)，因而他們是a受體拮抗劑（或稱阻滯劑〕。 普萘洛爾 另一些藥物如普萘洛爾(propranolol)等特異性的拮抗β受體產(chǎn)生的效應(yīng)，如交感神經(jīng)興奮所產(chǎn)生的支氣管舒張作用可為普萘洛爾所逆轉(zhuǎn)，變?yōu)槭湛s作用，這收縮作用又可為a受體拮抗劑妥拉唑啉(tolazoline)所拮抗，這結(jié)果證實了兩種受體的存在，其中a受體的效應(yīng)使支氣管收縮，β受體產(chǎn)生的效應(yīng)使支氣管舒張。妥拉唑啉拮抗a受體產(chǎn)生支氣管收縮作用，而普萘洛爾拮抗β受體產(chǎn)生支氣管收縮作用。異丙腎上腺素主要作用于β受體，其產(chǎn)生的支氣管舒張作用全部為普萘洛爾所逆轉(zhuǎn)，而并不能轉(zhuǎn)變?yōu)槭湛s作用。 a與β受體還可進(jìn)一步分型。β受體興奮產(chǎn)生的效應(yīng)有多種多樣。以異丙腎上腺素給藥，可導(dǎo)致心率加快，心臟收縮力與收縮速度增加，及增強(qiáng)沖動在心肌的傳導(dǎo)。他還使心臟以外的β受體興奮，導(dǎo)致支氣管、腸、子宮、血管等平滑肌松弛。各種β受體阻滯劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，拮抗各種效應(yīng)的作用強(qiáng)弱也各異。因此Lands提出兩種β受體亞型學(xué)說：β1與β2。對心臟的興奮效應(yīng)屬β1受體效應(yīng)，對支氣管平滑肌的松弛效應(yīng)屬β2受體效應(yīng)。腎上腺素的β1受體效應(yīng)與去甲腎上腺素差不多強(qiáng),而其β2受體效應(yīng)則比去甲腎上腺素強(qiáng)。普萘洛爾同樣拮抗β1與β2受體，而美托洛爾(metoprolol)阻斷心臟β1受體作用比阻斷β2受體作用要強(qiáng)10倍，因而認(rèn)為是特異性β1受體拮抗劑。醋丁洛爾(acebutolol)也以作用于β1受體占優(yōu)。 有些β受體阻滯劑不但拮抗異丙腎上腺素等擬交感胺對β受體的興奮作用，本身也能興奮β受體，其作用是部分激動作用，例如吲哚洛爾(pindolol)大劑量減慢心率，小劑量也可加快心率并增強(qiáng)心室收縮。人口服0.25mg吲哚洛爾后，在仰臥姿勢心率略有加快，但在坐的姿勢如心率本屬較快者，服藥后心率卻減慢。在站立的姿勢或在運(yùn)動狀態(tài)，不論有 無部分激動作用，β受體阻滯藥的減慢心率程度都相似。 β受體激動劑可用以舒張支氣管，但異丙腎上腺素對β1和β2受體沒有選擇性，哮喘患者以氣霧劑給藥，一分鐘內(nèi)即可舒張支氣管，但興奮心臟的效應(yīng)成為副作用。特異性 β2受體激動劑對支氣管作用較強(qiáng)，對心臟作用較輕。 Lands原將調(diào)節(jié)心臟，分解脂肪和抑制兔小腸功能的受體定為β1受體。1984年報導(dǎo)3個新的芳香乙醇胺類β受體激動劑對白色脂肪組織分解顯示選擇性作用，與β1及β2受體激動劑不同。1989年又分離出β3受體的基因。β3受體激動劑可能成為治療肥胖、糖尿病、高脂血癥的治療藥物。ΒRL37344對分解脂肪最有效。 去甲腎上腺素的釋放有著反饋抑制作用，當(dāng)遞質(zhì)的濃度過高時，神經(jīng)沖動時遞質(zhì)的釋放會減少，因為去甲腎上腺素作用突觸前神經(jīng)末梢的受體部位，以抑制其本身的進(jìn)一步釋放。對藥物的親和力試驗闡明這受體屬a受體性質(zhì)，但又與突觸后產(chǎn)生效應(yīng)的a受體不同，乃將a受體分為a1和a2兩種亞型，a1受體是突觸后效應(yīng)受體，a2是突觸前自身調(diào)節(jié)受體。a2受體激動劑與a2受體作用時抑制去甲腎上腺素的釋放，拮抗劑與它作用時促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放。 早年發(fā)展的抗腎上腺素藥酚妥拉明(phentolamine)與酚芐明(phenoxybenzamine)是a受體阻滯藥。a受體的效應(yīng)包括收縮血管與升高血壓，因而設(shè)想這類阻滯藥可用以降低血壓，試驗結(jié)果降壓時間很短促，不宜臨床應(yīng)用，因為這類藥物對a1受體和a2受體沒有選擇性，都有阻滯作用，對抗a1受體雖能降低血壓，對抗a2受體又同時促使去甲腎上腺素釋放，釋放的去甲腎上腺素對交感神經(jīng)的興奮作用足以升高血壓，抵銷了藥物對a1受體的拮抗作用產(chǎn)生的降壓效應(yīng)。 酚妥拉明 酚芐明 其后，開發(fā)了只拮抗a1受體，不拮抗a2受體的選擇性阻滯劑哌唑嗪(prazosin)，不會促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，適宜于臨床用以治療高血壓患者。以后又出現(xiàn)了一系列類似藥物如特拉唑嗪(terazosin)，阿夫唑嗪(alfuzosin)等，也有降壓作用。 近年發(fā)現(xiàn)a1受體還可進(jìn)一步區(qū)分為a1a、a1β、a1c三種subtype。前列腺增生癥(ΒDH) 是常見的老年癥，發(fā)病率極高，常導(dǎo)致患者排尿困難、殘尿、尿急、尿頻、夜尿等。前列腺基質(zhì)的大量平滑肌細(xì)胞受交感神經(jīng)支配，神經(jīng)興奮使這類平滑肌收縮，致使下尿道阻力增加，從而排尿困難。近年鑒定前列腺平滑肌的受體屬a1a受體。曾使用哌唑嗪、特拉唑嗪這類藥物治療，這類藥物對a1和a2受體雖有選擇性，但對a1a、a1β、a1d受體沒有選擇性，在緩解前列腺增生的同時，因可產(chǎn)生體位性低血壓、疲憊、困倦、性功能障礙等副作用。Tamaulosin對下尿道的選擇性超過動脈血壓10倍，從而暈厥、眩暈、體位性低血壓等心血管系統(tǒng)作用可減輕。 3.6膽堿受體 乙酰膽堿是副交感神經(jīng)的遞質(zhì)，凡產(chǎn)生與乙酰膽堿類似效應(yīng)的藥物稱擬膽堿藥，如： 膽堿神經(jīng)興奮產(chǎn)生縮小瞳孔的效應(yīng)。毛果蕓香堿（匹魯卡品pilocarpine)是擬膽堿藥，有相似作用。 和乙酰膽堿受體拮抗的藥物稱抗膽堿藥。阿托品有散瞳作用。 膽堿受體分M－受體和N－受體兩種亞型。 乙酰膽堿代謝轉(zhuǎn)化時經(jīng)膽堿脂酶的催化而水解： 膽堿脂酶抑制劑延緩乙酰膽堿的水解 運(yùn)動神經(jīng)自神經(jīng)纖維傳遞沖動到骨骼肌或平滑肌也通過釋放乙酰膽堿，重癥肌無力是由于體內(nèi)產(chǎn)生自身抗體，占去膽堿神經(jīng)受體，神經(jīng)興奮時釋放的乙酰膽堿沒有足夠游離受體足以結(jié)合，產(chǎn)生的肌肉收縮效應(yīng)不夠?；颊咂鹬匕Y肌無力常在15－35歲，女性比男性多，男性起病也較遲。最突出的癥狀為患肌在重復(fù)活動不長時間后迅速疲乏無力，往往上樓都覺得困難，經(jīng)休息后肌力有不等程度的恢復(fù)，因而患者常晨起較好，入晚趨重，起病大多緩慢，受累肌肉因人而異，同一患者也因時而異，臨床上眼肌無力較普遍，眼瞼下垂、閉目無力。與呼吸運(yùn)動密切相關(guān)的延髓肌、呼吸肌進(jìn)行性無力，嚴(yán)重影響呼吸機(jī)能。用新斯的明、吡啶斯的明等抗膽堿酯酶藥，可使肌力暫時得到改善。 老年性和早老性癡呆是進(jìn)行性退化性疾病。是以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶性能力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性退化疾病。主要病理變化包括腦內(nèi)發(fā)生老年斑，神經(jīng)纖維纏結(jié)和選擇性神經(jīng)元及突觸丟失。腦內(nèi)產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)。 1980年德國醫(yī)生Alzheimer鑒定這疾病，因而世稱Alzheimers disease?；颊咭话阍?5歲左右開始出現(xiàn)這疾病，個別的在45歲之后即出現(xiàn)癥狀。65歲以上人群患病率5％，85歲以上15％。最初癥狀似為出神，心不在焉，多次找不到常用的物件，說不出熟人的名字，從明顯的健忘癥狀，到定向力障礙，辨別周圍環(huán)境有困難，部分喪失語言能力，習(xí)性也發(fā)生變化，有極端壓抑和反常情緒，無緣無故懷疑、恐懼，以后發(fā)展至不會走路，失去讀、寫、語言能力，最后完全喪失腦機(jī)能呈癡呆，往往由于食物入肺而致肺炎死亡。本病的病理組織改變主要在腦區(qū)，包括皮層、海馬、白質(zhì)等萎縮，多種神經(jīng)元尤其膽堿神經(jīng)元變性，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶水平降低。尸檢患者腦內(nèi)含有大量淀粉蛋白沉積形成老年斑，并發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維相纏繞。 M－膽堿受體激動劑能緩減癥狀，但能通過血腦屏障的膽堿酯酶抑制劑更為有效。 上海藥物所從中藥石杉分離出新的石松生物堿，稱石杉堿甲。可改善老年人記憶，對Alzheimer病患者能增加記憶和認(rèn)知行為。 3.7 多巴胺受體 過去認(rèn)為多巴胺是去甲腎上腺素生物合成的中間體，其后瑞典Carlsson首先提出多巴胺是腦內(nèi)獨立存在的神經(jīng)遞質(zhì)，現(xiàn)在知道多巴胺神經(jīng)的功能對于維持人體正常的精神活動和機(jī)體調(diào)控運(yùn)動起著重要作用。 多巴胺神經(jīng)的功能包括調(diào)節(jié)情緒與感情，控制運(yùn)動識別等功能，還分泌催乳素，對于視覺、心血管、腎臟及胃腸道功能也有影響。 多巴胺神經(jīng)受體還分為D1,D2,D3,D4,D5五種亞型，其中D1和D5受體歸結(jié)為D1樣受體，D2、D3、D4受體歸結(jié)為D2樣受體。 多巴胺神經(jīng)調(diào)控失?？沙霈F(xiàn)震顫麻痹癥與精神病。震顫麻痹癥又稱帕金森癥(parkinson’s disease)，是中樞神經(jīng)變性疾病，始發(fā)于50－60歲時，男多于女，起病緩慢，逐漸進(jìn)展，以震顫肌強(qiáng)直及運(yùn)動減少為主要癥狀，典型的震顫為靜止型震顫，肢體處于靜止?fàn)顟B(tài)時出現(xiàn)，隨意運(yùn)動時可減輕或暫時停止。疾病進(jìn)入晚期時，震顫變?yōu)榻?jīng)?；词闺S意運(yùn)動時也不減輕，情緒激動時震顫加重，睡眠時停止。下頜、唇、舌、頭部一般最晚波及。強(qiáng)直由于肌張力增高，多由一側(cè)小肢近端開始，漸及遠(yuǎn)端、對側(cè)和身體，面肌強(qiáng)直，使表情動作和眨目減少，成為“面具臉”。頸肌和軀干肌強(qiáng)直，形成屈曲狀態(tài)，頭部前傾、軀干俯屈、上肢曲肘、前臂內(nèi)收、伸腕、下肢屈膝、屈髖、旋頸和轉(zhuǎn)體運(yùn)動緩慢，手足姿勢特殊，指間關(guān)節(jié)直。由于肌強(qiáng)直加上姿勢反射障礙可引起運(yùn)動障礙，動作緩慢，尤以始動為甚，寫字彎彎曲曲，越寫越小，步態(tài)障礙突出，步伐變小，起步困難，邁步即以極小步伐前沖，越走越快，不能及時停步和轉(zhuǎn)彎。由于強(qiáng)直和運(yùn)動減少，日常生活難以自理，坐下便難以起立，睡眠難以翻身、穿衣、脫鞋、洗臉、刷牙都有困難。咽肌運(yùn)動障礙使唾液難以咽下，造成大量流涎。 生物氧化經(jīng)常產(chǎn)生自由基，谷胱甘肽是針對腦內(nèi)自由基的重要保護(hù)機(jī)制，可使代謝中產(chǎn)生的H2O2解毒成H2O。谷胱甘肽減少則H2O2增多，在Fe2+作用下可生成毒性更強(qiáng)的自由基，從而破壞生物膜。經(jīng)發(fā)現(xiàn)吸毒者因吸進(jìn)雜質(zhì)1－甲基－4－苯基－1，2，5，6－四氧吡啶(MPTP)而產(chǎn)生類似震顫麻痹癥狀，這物質(zhì)經(jīng)單胺B氧化酶氧化為季胺結(jié)構(gòu)的1－甲基－4－苯基吡啶(MPPT)，可為黑質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)攝入神經(jīng)元內(nèi)，使黑質(zhì)紋狀體通路受損，從而產(chǎn)生癥狀。 酪氨酸羥化酶減少或活性降低，造成紋狀體多巴胺明顯減少，于是患者中腦黑質(zhì)神經(jīng)元及其通路退化。針對這原因，應(yīng)用左旋多巴給藥。氨基酸能通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)透過血腦屏障，再經(jīng)脫羧酶作用而轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?。左旋多巴能?0－60％患者的強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩和震顫等癥狀明顯改善。 可是，口服左旋多巴只有1％藥物滲入腦內(nèi)，大部分在進(jìn)入腦內(nèi)以前在外周脫羧生成多巴胺，大量多巴胺在外周使80％患者產(chǎn)生惡心、嘔吐等胃腸道副作用，10％患者出現(xiàn)心律失常，25％患者出現(xiàn)體位性低血壓。校正的一種方法為與脫羧酶抑制劑合用，這抑制劑不使?jié)B入腦內(nèi)，只能在外周產(chǎn)生脫羧作用。常用的抑制劑如卡比多巴(carbidopa)或芐絲肼(benserazide). 左旋多巴在進(jìn)入腦內(nèi)以前，還可大量在外周經(jīng)O－甲基轉(zhuǎn)移酶催化，成為3－O－甲氧基化合物。左旋多巴的半衰期只有1小時，O－甲基代謝的產(chǎn)物的半衰期為15小時，要使更多的多巴進(jìn)入腦內(nèi)，便需進(jìn)一步抑制外周的O－甲基轉(zhuǎn)移酶，以便提高藥效，減輕副作用，下列藥物經(jīng)廣泛臨床試驗，可延長多巴半衰期，使腦內(nèi)多巴的水平穩(wěn)定。 多巴胺又可經(jīng)單胺氧化酶的催化而脫氨代謝，失去活性。下列化合物為非可逆單胺氧化酶B抑制劑。MAOB主要作用在紋狀體的多巴胺。司來吉蘭(商標(biāo)名Deprenyl)可延緩神經(jīng)元的死亡。患者用左旋多巴療效本逐漸減弱，加用司來吉蘭后可改善。 左旋多巴以外的多巴胺神經(jīng)激動劑的半衰期比左旋多巴更長，治療晚期震顫麻痹癥患者有重要作用。 一些麥角生物堿是多巴胺受體作用物質(zhì)，其中溴隱亭(bromocryptine)對D1受體產(chǎn)生拮抗作用，對D2受體產(chǎn)生激動作用。 培高利特(pergolide,用甲磺酸鹽)對D1和D2受體都有激動作用，對震顫麻痹癥患者可與左旋多巴聯(lián)用治療，其作用比溴隱亭更強(qiáng)更持久，患者的運(yùn)動遲緩,強(qiáng)直和步態(tài)失調(diào)等癥狀可改善，但對睡眠障礙無效。 卡麥角林(carbergoline)的作用時間長，每天只需服藥一次，它激動D3受體。 非麥角生物堿的多巴胺激動劑的副作用少，其中羅匹尼羅(ropinirole)是D2受體激動劑，也激動D3受體，可單獨使用，也可與左旋多巴聯(lián)用，以減少后者劑量，用以治療難治性患者，對年輕患者的早期療效與左旋多巴相仿，耐受性較好。Pramibexole也激動D3受體。 精神分裂癥指思維、情感和行為分裂、互不協(xié)調(diào)?；颊呗?lián)想散漫，情感淡漠，言行怪異，脫離現(xiàn)實，但否認(rèn)自己有病。精神分裂癥的特征為幻聽、幻視、幻覺，常誤聽有人喚他名字，鳥鳴以為鳥對他講話，鐘的滴答聲以為在罵他?？吹教焐显撇室詾槿宋锲?，還有的經(jīng)常覺得看到自己，稱自窺癥。 過去治療精神病采用電休克或胰島素低血糖療法，將患者進(jìn)入昏迷狀態(tài)，近年發(fā)現(xiàn)某些藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯鎮(zhèn)靜作用，但過度劑量并不引人昏迷，對精神病改善癥狀，稱安定藥(tranquillizer).最早發(fā)現(xiàn)抗組胺藥有鎮(zhèn)靜作用，但并不引起催眠麻醉作用。將抗組胺藥異丙嗪（promethazine,商標(biāo)名非那更phenergan)的側(cè)鏈CH2CHCH3改換為CH2CH2CH2，成為丙嗪，抗組胺作用減弱，安定作用增強(qiáng)，可用于治療狂噪病、酒精中毒、藥癮等。在環(huán)上第二位以氯取代，成為氯丙嗪，脂溶性增高，中樞作用更顯著，成為第一 個治療精神病藥物，能減少患者的幻想、幻覺，降低激動興奮，雖產(chǎn)生嗜眠、倦怠，但意識清楚，還能止吐、治療酒精中毒。 在應(yīng)用氯丙嗪的基礎(chǔ)上，探索類似新藥，先后發(fā)展了硫利達(dá)嗪(thioridazine),氟奮乃靜（fluphenazine),替沃噻啶(thiothixene or tiotixene),氟哌啶醇(haloperidol)等藥物。應(yīng)用安定藥物雖可使部分患者的癥狀緩解，但仍遺留許多問題。 精神分裂癥可分為陽性癥狀和陰性癥狀兩大類： 陽性癥狀：是指正常功能的夸大和歪曲，如幻覺，妄想，思維形式障礙，反復(fù)的離奇行為等。 陰性癥狀：指正常功能的減弱或喪失，如思維言語貧乏， 許多藥物在生理酸堿度可電離。帶有氨基(如多巴胺)或胍基(如西咪替丁)可與質(zhì)子結(jié)合而成陰離子，可與受體或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的羧基產(chǎn)生靜電結(jié)合。 消炎鎮(zhèn)痛藥萘普生(naproxan)在生理環(huán)境可電離為帶負(fù)電的羰基，可與受體蛋白中的賴氨酸或精氨酸等質(zhì)子化的陽離子產(chǎn)生靜電作用。磺酸、亞磺酸、膦酸、磺酰胺等也可電離為陰離子。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦分子中帶有四氮唑基，也可電離去質(zhì)子后成為陰離子。 在安定藥氯氮卓(chlordiazepoxide)分子中，氧與氮生成配價鍵，氮的電子向氧移動，使分子極化。 一個基團(tuán)如帶有數(shù)個電負(fù)性原子，整個基團(tuán)可視作為有拉電子能力的電負(fù)性基團(tuán)，如CCl3、CF3、NO2、CN、COR、COOR、SO2R、OR、SR. 藥物分子中某一原子如與幾個拉電子基團(tuán)相連，其電荷密度勢將有較大降低，可視其為藥物的正電中心。正電中心與受體的負(fù)電部位將有較強(qiáng)吸引力，表現(xiàn)為較強(qiáng)藥理作用。例如: 在吡咯環(huán)系中，6π電子體系由每個碳原子供獻(xiàn)1個P電子及氮的一對孤對電子組成，于是氮的電荷密度比碳更低，使氮不能與質(zhì)子結(jié)合為鹽，并且N－H的鍵級較低，因而氫易于電離，使吡咯成為陰離子，與苯酚的OH電離相似。 6-OH-DPAT是多巴胺受體激動劑，將酚羥基改造為吡咯環(huán)，仍有多巴胺 受體激動作用。拉貝洛爾有降低血壓