《阿爾茲海默病的藥物治療研》由會員分享,可在線閱讀,更多相關(guān)《阿爾茲海默病的藥物治療研(32頁珍藏版)》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。
1、阿 爾 茨 海 默 病 的 藥 物 治 療Drugs for Alzheimers disease 阿 爾 茲 海 默 病 ( 老 年 性 癡 呆 ) v 與 年 齡 高 度 相 關(guān) 的 、 進(jìn) 行 性 認(rèn) 知 障 礙 和 記 憶 力 損 害為 主 的 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 退 行 性 疾 病 。v 表 現(xiàn) 為 記 憶 力 、 判 斷 力 、 抽 象 思 維 能 力 等 的 喪 失 v AD病 程 3 20年 , 確 診 后 平 均 存 活 10年 , 先 有 精 神死 亡 , 繼 之 肉 體 死 亡一 、 概 述 1906, 德國 Alois Alzheimer醫(yī)生首先報道了精神病院一名死
2、亡的51歲女性患者腦內(nèi)的病理改變:異常沉積物沉積1994, 11月5日前美國總統(tǒng) Ronald Reagan 寫信宣布: 他患了阿爾茨海默病 1910, Emil Kraepelin 在精神病學(xué)教材第8版中將其學(xué)生的發(fā)現(xiàn)命名為 “Alzheimers disease”1986, 發(fā)表口服療法他克林治療AD的第1篇報道Alois Alzheimer Auguste DeterRonald Reagan 阿 爾 茨 海 默 病 老 年 癡 呆 的 流 行 病 學(xué) 特 點u 全 世 界 約 2000萬 人 患 病 。u 男 女 發(fā) 病 比 例 相 近 ;u 我 國 AD大 約 有 500萬 。 老
3、年 性 癡 呆 的 發(fā) 病 率 :65歲 -69歲 : 5%;70歲 以 上 : 10%;80歲 以 上 : 30%;85歲 以 上 : 40%。 l 2030年 將 有 1200萬 患 者 。 癡 呆 的 原 因變 性 性阿 爾 茨 海 默 病 (AD)路 易 體 癡 呆 (LBD)帕 金 森 病 癡 呆 (PDD) 血 管 性額 顳 葉 癡 呆 (FTD) 多 發(fā) 梗 塞 性 癡 呆皮 克 病 (Pick) 戰(zhàn) 略 性 部 位 的 單 個梗 塞亨 廷 頓 病 (HD) 皮 質(zhì) 下 動 脈 硬 化 性腦 病 (BD)運 動 神 經(jīng) 元 病 低 灌 注 性 癡 呆多 發(fā) 性 硬 化 出 血 性
4、 癡 呆 意 外 損 傷 感 染 肌 萎 縮 側(cè) 索 硬 化 CADASIL病 腦 外 傷 艾 滋 病 合 并 癡 呆進(jìn) 行 性 核 上 麻 痹 腦 淀 粉 樣 血 管 病 拳 擊 手 癡 呆 克 -雅 病 (CJD) 中 毒 代 謝 /內(nèi) 分 泌肝 豆 狀 核 變 性 伴 腦 血 管 病 的 AD 腦 缺 氧 單 純 皰 疹 性 腦 炎 酒 精 中毒 維 生 素 B12缺乏原 發(fā) 性 丘 腦 變 性 結(jié) 節(jié) 性 動 脈 炎 蛛 網(wǎng) 膜 下 腔出 血 腦 膜 炎 /腦 炎 重 金 屬中 毒 葉 酸 缺 乏原 發(fā) 性 基 底 節(jié) 鈣 化 顳 動 脈 炎 一 氧 化 碳 中毒 神 經(jīng) 梅 毒 有
5、機(jī) 溶劑 中 毒 甲 狀 腺 功 能低 下 癡 呆 分 類u阿 爾 茨 海 默 癡 呆 ( Alzheimer Dementia, AD)u血 管 性 癡 呆 ( Vascular Dementia, VD)u混 合 性 癡 呆 ( mixed dementia)u其 他 ( other dementia) A peptide A肽AD發(fā) 病 機(jī) 制 ( 淀 粉 樣 蛋 白 學(xué) 說 )NeurofibrillaryTangles神經(jīng)纖維纏結(jié)Oxidation氧化Ecitotoxicity興奮性毒性Inflammation炎性反應(yīng)Oligomer寡聚體Plaque老年斑神 經(jīng) 元 功 能 損 傷
6、 , 變 性 ( 膽 堿 能 神 經(jīng) )癡 呆 發(fā) 生 ( 認(rèn) 知 障 礙 , 記 憶 障 礙 等 ) Amyloid Protein (A) is Central to the Pathogenesis of Alzheimers DiseaseBeta-Secretase 分泌酶Gamma-Secretase 分泌酶Amyloid淀 粉 樣 蛋 白 APP淀粉樣蛋白前體 Aggregation;oligomerFormation形 成 寡 聚 體 Fibrillization;plaque formation形 成 斑 塊Synaptotoxicity (LTP); Neurotoxici
7、ty神 經(jīng) 毒 性( JL Cummings, 2008) 阿 爾 茨 海 默 病 的 遺 傳 因 素X 淀 粉 樣 前 體 蛋 白 (amyloid precursor protein, APP)基 因 : 21號 染 色 體X 早 老 素 1(presenilin l, PS1)基 因 : 14號 染 色 體X 早 老 素 2(presenilin 2, PS2)基 因 : 1號 染 色 體X 載 脂 蛋 白 E(ApoE)基 因 : 19號 染 色 體 前 三 者 與 早 發(fā) FAD有 關(guān) , 后 者 與 晚 發(fā) FAD 及 SAD有 關(guān) 。 認(rèn) 知 和 記 憶 的 功 能 基 礎(chǔ) u中
8、 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 內(nèi) 乙 酰 膽 堿 受 體 變 性u膽 緘 能 神 經(jīng) 興 奮 傳 遞 障 礙u神 經(jīng) 元 數(shù) 目 減 少 常 用 抗 老 年 癡 呆 藥以 改 善 癥 狀 為 主X與 神 經(jīng) 遞 質(zhì) 有 關(guān) 的 藥 : 膽 堿 酯 酶 抑 制 藥 , 他 克 林 等X親 智 能 藥 ( 腦 代 謝 激 活 藥 ) : 吡 咯 烷 酮 類 、 麥 角 類 衍 生 物X改 善 腦 循 環(huán) 藥 物 : 鈣 拮 抗 藥 , 尼 莫 地 平 等X其 他 : 神 經(jīng) 營 養(yǎng) 因 子 等 一 、 與 神 經(jīng) 遞 質(zhì) 有 關(guān) 的 藥 物1 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 他 克 林 ( tacrine)
9、B 屬 第 一 代 可 逆 性 膽 堿 酯 酶 抑 制 藥 , 它 通 過 抑 制 血漿 和 組 織 中 的 AChE而 增 加 ACh的 含 量 ,B 不 良 反 應(yīng) 較 大 而 限 制 其 臨 床 應(yīng) 用 , 最 常 見 的 不 良反 應(yīng) 為 肝 毒 性 。 多 奈 哌 齊 ( donepezil) 為 第 二 代 可 逆 性 AChE抑 制 藥 。 與 他 克 林 相 比 : 多 奈 哌 齊 對 中 樞 AChE有 更 高 的 選 擇 性 和 專 屬 性 , 能改 善 輕 度 至 中 度 AD病 人 的 認(rèn) 知 能 力 和 臨 床 綜 合 功 能 。 外 周 不 良 反 應(yīng) 很 少 ,
10、患 者 耐 受 性 較 好 。 加 蘭 他 敏 ( galantamine) 屬 于 第 二 代 AChE抑 制 劑 。 對 神 經(jīng) 元 中 的 AChE有高 度 選 擇 性 , 在 膽 堿 能 高 度 不 足 的 區(qū) 域 活 性 最 大 。療 效 好 , 不 良 反 應(yīng) 少 , 可 能 成 為 AD的 首 選 藥 。 從 石 杉 科 千 層 塔 中 提 取 的 生 物 堿 ( 我 國 首 創(chuàng) ) 對AChE具 有 高 選 擇 性 ( 真 性 ) 。臨 床 用 于 老 年 性 記 憶 功 能 減 退 及 AD患 者 , 對 改 善 記憶 功 能 有 良 好 作 用 , 可 用 于 各 型 AD
11、患 者 的 治 療 。口 服 吸 收 迅 速 、 完 全 , 易 透 過 血 腦 屏 障 。石 杉 堿 甲 ( huperzine) 2 、 膽 堿 受 體 激 動 劑 選 擇 性 M1受 體 激 動 劑毛 果 蕓 香 堿 等 M激 動 劑 由 于 很 難 透 過 血 腦 屏 障 , 療效 較 差 。 占 諾 美 林 ( xanomeline)口 服 吸 收 良 好 , 易 透 過 血 腦 屏 障 , 大 腦 皮 質(zhì) 和 紋 狀體 中 藥 物 分 布 較 高大 劑 量 可 改 善 AD患 者 的 認(rèn) 知 功 能 和 行 為 能 力口 服 高 劑 量 易 引 起 消 化 道 和 心 血 管 不
12、良 反 應(yīng) , 部 分患 者 不 能 耐 受 而 中 斷 治 療 。新 研 制 的 透 皮 吸 收 貼 劑 可 避 免 消 化 道 不 良 反 應(yīng) 。 腦 組 織 對 氧 、 能 量 需 求 很 大 , 但 無 儲 備 , 一 旦缺 血 、 缺 氧 即 出 現(xiàn) 代 謝 障 礙 , 乳 酸 堆 積 、 ATP減 少 、神 經(jīng) 原 變 性 壞 死 。 如 涉 及 皮 層 、 海 馬 、 基 底 結(jié) 等 智能 相 關(guān) 結(jié) 構(gòu) 時 即 出 現(xiàn) 癡 呆 。 AD病 人 多 有 動 粥 , 而 動 粥 為 AD的 危 險 因 素二 、 腦 循 環(huán) 改 善 劑 鈣 通 道 阻 斷 劑 常 用 的 為 對 腦
13、 血 管 有 高 度 選 擇 性 的 鈣 通 道 阻 斷 劑 。如 尼 莫 地 平 , 氟 桂 利 嗪 等 。擴(kuò) 張 腦 血 管 , 增 加 腦 血 流 量 , 增 加 腦 細(xì) 胞 對 氧 的有 效 利 用 , 改 善 腦 細(xì) 胞 代 謝 。 擴(kuò) 張 腦 血 管 同 時 , 對外 周 血 管 影 響 小 。 大 劑 量 時 也 可 影 響 血 壓 ???動 脈 粥 樣 硬 化 , 抑 制 血 小 板 聚 集臨 床 主 要 用 于 治 療 腦 血 管 疾 病 , 腦 動 脈 硬 化 , 血管 性 癡 呆 , 也 可 治 療 老 年 性 癡 呆 等 。 1 拉 西 坦 類 ( 吡 咯 烷 酮 衍
14、生 物 )v包 括 吡 拉 西 坦 ( 腦 復(fù) 康 ) ,茴 拉 西 坦 , 奧 拉 西 坦v增 強(qiáng) 神 經(jīng) 遞 質(zhì) 代 謝 , 調(diào) 節(jié) 離 子 轉(zhuǎn) 運 , 激 活 、 保 護(hù) 并 修 復(fù) 大 腦神 經(jīng) 細(xì) 胞 , 起 到 提 高 記 憶 力 、 防 止 發(fā) 生 癡 呆 的 作 用v顯 著 改 善 輕 、 中 度 患 者 的 認(rèn) 知 能 力 , 但 對 重 度 患 者 無 效v可 用 于 治 療 老 年 性 、 血 管 性 癡 呆 , 腦 外 傷 等 所 致 記 憶 障 礙 。三 、 腦 細(xì) 胞 代 謝 激 活 劑 ( 親 智 能 藥 ) 2、 麥 角 堿 類 二 氫 麥 角 堿 ( 甲 磺
15、雙 氫 麥 角 胺 , 喜 德 鎮(zhèn) )X 阻 斷 a受 體 , 擴(kuò) 張 腦 血 管 , 改 善 腦 血 流 量X 作 用 于 DA及 5-HT受 體 , 增 強(qiáng) 神 經(jīng) 元 的 信 息 傳 遞 能 力 ,起 到 活 化 腦 細(xì) 胞 、 防 治 老 年 性 癡 呆 的 作 用 。X 用 于 老 年 性 、 血 管 性 癡 呆 , 治 療 AD總 有 效 率 為 73.3% 3、 胞 磷 膽 堿 (胞 二 磷 膽 堿 ) 本 品 為 核 苷 衍 生 物 , 作 用 比 較 廣 泛對 改 善 腦 組 織 代 謝 , 促 進(jìn) 大 腦 功 能 恢 復(fù) 和 蘇醒 有 一 定 作 用主 要 用 于 急 性
16、顱 腦 外 傷 和 腦 手 術(shù) 所 引 起 的 意識 障 礙 抗 氧 化 劑 如 維 生 素 E , 司 來 吉 蘭非 甾 體 類 抗 炎 藥 如 布 洛 芬 、 消 炎 痛雌 激 素抗 -淀 粉 樣 蛋 白 藥神 經(jīng) 生 長 因 子人 參 , 黨 參 , 絞 股 藍(lán) , 紅 景 天 , 靈 芝 等四 其 他 類 AD腦 組 織 自 由 基 增 加 , 脂 質(zhì) 過 氧 化 。 維 生 素 E 可 適 度 減 緩 AD進(jìn) 程 ; 維 生 素 C 具 有 清 除 自 由 基 和 抗 氧 化 作 用 , 能 夠 穩(wěn)定 細(xì) 胞 膜 。 長 期 服 用 維 生 素 C可 預(yù) 防 AD。 司 來 吉 蘭
17、為 MAO-B抑 制 劑 , 具 抗 氧 化 作 用 , 可 改善 AD病 人 的 認(rèn) 知 能 力 ???氧 化 劑 X 服 用 布 洛 芬 、 消 炎 痛 者 AD發(fā) 生 率 僅 為 對 照 組 的 1/2X 美 國 老 化 研 究 所 ( NIA) 發(fā) 現(xiàn) : 服 用 過 阿 司 匹 林 以外 的 消 炎 鎮(zhèn) 痛 藥 ( anti-infalmmatory drugs) 的 人患 AD的 相 對 危 險 性 明 顯 降 低X 早 期 觀 察 到 的 關(guān) 節(jié) 炎 病 人 較 少 患 AD, 提 示 消 炎 鎮(zhèn)痛 藥 可 減 少 患 AD的 危 險 性 非 甾 體 類 抗 炎 藥 ( NASI
18、D) 雌 激 素 雌 激 素 具 有 自 由 基 清 除 作 用 和 神 經(jīng) 細(xì) 胞 營 養(yǎng) 作用 。 美 國 對 1124名 ( 平 均 年 齡 74.2歲 ) 婦 女 隨 訪 5年 ;968名 從 未 用 過 雌 激 素 , 其 中 158名 ( 16.3%) 患 了 AD;156名 曾 于 絕 經(jīng) 后 用 過 雌 激 素 , 9名 ( 5.8%) 患 了 AD 雌 激 素 與 AD:v 將 成 年 雌 鼠 卵 巢 切 除 后 , 海 馬 CA-1區(qū) 錐 體 細(xì) 胞 的 樹 突在 6天 內(nèi) 逐 漸 減 少 ; 雌 激 素 替 代 療 法 可 逆 轉(zhuǎn)v 卵 巢 切 除 28周 后 , 學(xué) 習(xí)
19、 記 憶 功 能 下 降 , 腦 內(nèi) 膽 堿 能 神經(jīng) 遞 質(zhì) 減 少 ; 雌 激 素 替 代 療 法 可 改 善 v 雌 激 素 可 阻 止 腦 內(nèi) NGF mRNA水 平 下 降v 雌 激 素 可 介 導(dǎo) APP的 聚 集 , 從 而 減 少 -淀 粉 酶 的 聚 集v 絕 經(jīng) 期 婦 女 血 漿 ApoE水 平 增 高 , 雌 激 素 替 代 療 法 可 使血 漿 ApoE水 平 顯 著 減 低 抗 -淀 粉 樣 蛋 白 藥 減 少 A生 成 APP為 A的 前 體 蛋 白 , 可 采 用 基 因 療 法 封 閉 APP基 因 , 使APP含 量 減 少 , 從 而 A的 生 成 隨 之
20、 減 少 。合 適 的 溶 酶 體 抑 制 劑 可 防 止 APP水 解 生 成 A。 選 擇 性 地 升高 分 泌 酶 或 抑 制 、 分 泌 酶 的 活 性 能 阻 止 A的 生 成 ,晚 期 糖 基 化 終 產(chǎn) 物 (AGE)抑 制 劑 可 阻 止 A成 熟 。 抑 制 A沉 積 環(huán) 糊 精 ( cyclodextrin)、 利 福 霉 素 (Rifamycin)、 層 粘連 蛋 白 、 蒽 環(huán) 類 抗 生 素 、 尼 可 丁 、 褪 黑 激 素 等 , 可 通 過 A中 央 疏 水 區(qū) 合 成 的 短 肽 等 抑 制 A的 纖 維 形 成 。 苯 并 呋 喃 類衍 生 物 、 剛 果
21、紅 也 可 阻 斷 A聚 集 。 美 金 剛 ( Memantine) 是 NMDA( N-甲 基 -D-天 門 冬 氨 酸 ) 受 體 拮 抗 劑 。作 為 唯 一 獲 得 批 準(zhǔn) 用 于 中 重 度 AD治 療 藥 物 , 已 在 美國 上 市 , 且 與 AchEI有 協(xié) 同 作 用 。谷 氨 酸 受 體 拮 抗 劑 神 經(jīng) 生 長 因 子 (nerve growth factor , NGF) 尚 未 發(fā) 現(xiàn) NGF與 AD的 直 接 關(guān) 系 , 但 NGF能 減 少 中 樞 膽 堿 能神 經(jīng) 原 的 死 亡 , 但 NGF不 能 通 過 BBB, 可 用 三 種 方 法 解 決 :
22、將 NGF融 合 入 一 種 transferrin( 轉(zhuǎn) 移 素 ) 單 抗 中( transferrin存 在 于 大 腦 毛 細(xì) 血 管 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 上 ) 將 能 產(chǎn) 生 NGF的 重 組 成 纖 維 細(xì) 胞 轉(zhuǎn) 移 入 腦 內(nèi) 利 用 能 促 進(jìn) 腦 內(nèi) NGF生 物 合 成 的 藥 物 : IL-1, 糖 皮 質(zhì) 激 素 ,甲 狀 腺 素 等 神 經(jīng) 營 養(yǎng) 物 質(zhì) 中 成 藥 和 單 味 藥 醒 腦 沖 劑 加 味 當(dāng) 歸 芍 藥 散 可 改 善 AD患 者 的 精 神 狀 態(tài) 三 七 改 善 記 憶 力 和 認(rèn) 知 功 能 ; 抑 制 淀 粉 樣 蛋 白 損 傷 ; 抗 氧
23、 化 劑 腦保 護(hù) 作 用 紅 景 天 可 改 善 模 型 大 鼠 大 腦 、 海 馬 中 CAT、 GSH-PX的 含 量 , 從 而 提 高對 腦 內(nèi) 過 量 自 由 基 的 清 除 。 海 風(fēng) 藤 可 選 擇 抑 制 -APP基 因 表 達(dá) , 其 提 取 物 HS2能 降 低 參 與 APP 代謝 的 PS-1和 BACE mRNA的 含 量 , 減 少 腦 內(nèi) A 沉 積 , 為 從 基 因 角 度 防 治AD的 發(fā) 生 提 供 了 一 定 的 依 據(jù) 。 益 智 仁 、 丹 參 、 鉤 藤 研 究 發(fā) 現(xiàn) 均 具 有 抑 制 乙 酰 膽 堿 酯 酶 作 用 。 目 前 公 認(rèn) 的 單 味 藥 主 要 有 : 人 參 、 何 首 烏 、 五 味 子 、 三 七 、 益 智 仁 、 銀 杏 葉 提 取 物 、 石 杉 堿 甲 等 。