歐洲骨髓移植登記處手冊(cè)造血干細(xì)胞移植治療成年人多發(fā)性骨髓瘤（可編輯）

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1、2012年歐洲骨髓移植登記處手冊(cè)造血干細(xì)胞移植治療成年人多發(fā)性骨髓瘤 自墮疸:鲞旦垣生旦箜絲鲞笙塑地坐迪堂型壁查魚(yú)妞堡』塑垡生:塑: ?標(biāo)準(zhǔn)?指南? 編者按 年以來(lái),歐洲骨髓移植登記處推出的版造血干細(xì)胞移植手冊(cè) 均對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的作了內(nèi)容豐富、范圍廣泛且重點(diǎn)深入的相應(yīng)介紹。根 據(jù)該手冊(cè)中的統(tǒng)計(jì),在、、年與年,分別完成針對(duì)患者的自體 .例、例其中骨髓移植例,外周血造血干細(xì)胞移植例】、 例 例, 例與例 例, 例;完成異基因 例、 .例、例其中 例, 例、例 例, 例 例, 例注:未包括同時(shí)移植者及臍血移植者。由

2、此可見(jiàn),接 受.和.的患者年度總數(shù)均呈逐年上升趨勢(shì),其中接受?的年度總數(shù) 遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)接受.的年度總數(shù),二者比例已達(dá)到.:;無(wú)論在.或.中, 總數(shù)均已明顯超過(guò),且這種趨勢(shì)日益明顯?，F(xiàn)將其最新版中有關(guān)的內(nèi)容刊出, 希望對(duì)相關(guān)同道瞄床研究及日常工作能有所幫助。年歐洲骨髓移植登記處手冊(cè) 造血干細(xì)胞移植治療成年人 多發(fā)性骨髓瘤 劉小蘭譯 蘇麗萍張伯龍審校 機(jī)試驗(yàn)通過(guò)比較以沙利度胺為基礎(chǔ)的方案、或 多發(fā)性骨髓瘤 ,是最常見(jiàn)的漿細(xì)胞 疾病,每年每萬(wàn)人中有~例新發(fā)病例。不幸的是,目前常 方案與方案作為擬移植患者初始治療方案的療 規(guī)化療仍不能治愈。但隨著靶向性作用于漿細(xì)胞以及微環(huán) 效,結(jié)果顯

3、示,前者獲得≥率約%,其中率為% %。對(duì)比之下,沙利度胺聯(lián)合地塞米松方案方案的 境的新藥聯(lián)合大劑量化療應(yīng)用,患者的預(yù)后正在 得到改善。 療效與方案相當(dāng)。也有一些研究以評(píng)估硼替佐米聯(lián)合化 療方案的療效為目的,如法國(guó)研究組和比利時(shí)血液腫瘤協(xié)作組 自體造血干細(xì)胞移植? 分別通過(guò)比較硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案方案或硼 對(duì)于年輕的患者歲來(lái)說(shuō),.聯(lián)合 替佐米、多柔比星聯(lián)合地塞米松方案方案與 被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療方案,據(jù)此,在北美地區(qū)和歐洲是 方案的療效,結(jié)果顯示,硼替佐米聯(lián)合化療方案效果更 .最常見(jiàn)的適應(yīng)證。 佳,率≥%,率為%~%。意大利和西班牙研究 高效新藥的應(yīng)用正在對(duì).作為一線治

4、療適應(yīng)證 組報(bào)道,硼替佐米、沙利度胺和地塞米松三藥聯(lián)合方案 的治療策略構(gòu)成挑戰(zhàn),但這些新藥可能只應(yīng)作為輔助治療而非 方案的療效無(wú)論在移植前或移植后使用均顯著優(yōu) 替代.的治療。在此,需要討論的問(wèn)題有:誘導(dǎo)緩解和 于方案,而此三藥聯(lián)合方案的療效還略?xún)?yōu)于方案。 去除腫瘤負(fù)荷的最佳初始治療方案、預(yù)處理方案的選擇、 另一有效的化療方案為硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松聯(lián)合方 .的療效及?后鞏固和維持治療的作用等。 案方案。兩項(xiàng)大宗隨機(jī)試驗(yàn)顯示,來(lái)那度胺聯(lián)合 . ?前的誘導(dǎo)緩解治療 地塞米松方案方案對(duì)大多數(shù)患者%是有效 方案長(zhǎng)春新堿、多柔比星和地塞米松長(zhǎng)期被認(rèn)為 的,但可能至少需要

5、個(gè)周期化療才能使一定數(shù)量的患者獲得 是年輕初診適于接受. 患者的金標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方 。最近的研究數(shù)據(jù)表明,硼替佐米、來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松 案,其部分緩解率和完全緩解率分別為%~ 方案方案可使大部分患者獲得緩解率≥ %和%~%。聯(lián)合新藥應(yīng)用顯示出更好的療效。三項(xiàng)隨 %,率%。沙利度胺或硼替佐米聯(lián)合化療對(duì)干細(xì)胞 的采集以及對(duì)移植后粒細(xì)胞和血小板恢復(fù)無(wú)影響。初期研究提 :./...... 示,來(lái)那度胺可導(dǎo)致患者在自體造血干細(xì)胞采集時(shí)芻細(xì)胞數(shù) 作者單位:太原,山西省腫瘤醫(yī)院血液科劉小蘭、蘇麗 量減少,但是如果僅在接受不超過(guò)?個(gè)療程的來(lái)那度胺化 萍;哈爾濱血液病腫瘤研究所張伯龍

6、療后進(jìn)行造血干細(xì)胞采集,其所得干細(xì)胞數(shù)量對(duì)完成次或 通信作者:蘇麗萍,:. 萬(wàn)方數(shù)據(jù)‘。 自魚(yú)痘:遨里疸生旦箜蘭鲞筮塑』竺翌堂堂型型魚(yú)竺坐生』塑翌:塵:絲墮: 次自體移植是足夠的?？偟膩?lái)說(shuō),目前資料顯示三藥聯(lián)合方案, 考慮接受第次移植。 如、或方案,在使用~個(gè)療程 . .的移植時(shí)機(jī):一線接受還是復(fù)發(fā)后 后可使%的患者獲得緩解,其中/患者達(dá),從 接受 而為進(jìn)行?創(chuàng)造出最佳條件。 一些研究者特別是美國(guó)的研究者認(rèn)為,早期接受 .預(yù)處理方案 的作法可能已受到挑戰(zhàn)。因?yàn)槭褂瞄L(zhǎng)期新藥聯(lián)合化療方案如 /的美法侖被認(rèn)為是.預(yù)處理方案的 方案或方案取得了良好的療效,故而其建 金標(biāo)準(zhǔn)

7、。國(guó)際骨髓瘤基金會(huì)組織的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí),與接 議將.保留至復(fù)發(fā)后再使用。為了澄清爭(zhēng)論雙方之是 受美法侖/:聯(lián)合全身放射治療相比,接受 非,數(shù)個(gè)協(xié)作組設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以比較兩種方案的療效。盡 /美法侖的患者中位總體生存率提高在移植 管如此,直到上述隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)最終結(jié)果出來(lái)之前,仍認(rèn)為 后個(gè)月時(shí)分別為%比%。此外,數(shù)項(xiàng)研究報(bào)道,增 一線接受?治療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案,其原因如下: 加美法侖劑量或聯(lián)合其他烷化劑治療,緩解率及疾病轉(zhuǎn)歸并未 患者無(wú)論是生理上還是心理上在疾病初期更可耐受強(qiáng) 獲得顯著改善。不過(guò),西班牙協(xié)作組最近報(bào)道,白消安聯(lián)合美法 化和反復(fù)的治療策略;?后可獲得一個(gè)長(zhǎng)的無(wú)治

8、 侖方案方案與單純美法侖/相比,年 療期和非常好的生活質(zhì)量;?的費(fèi)用并不比新藥 無(wú)進(jìn)展生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但隨后的生存曲線分 的費(fèi)用高;.后復(fù)發(fā)的患者對(duì)新藥仍是敏感的,但 離,表現(xiàn)出顯著的差別,組獲得明顯更好的遠(yuǎn)期療效 目前尚不清楚長(zhǎng)期接受新藥治療后?中預(yù)處理時(shí)所 個(gè)月比個(gè)月。其原因可能是白消安可作用于骨 用的大劑量美法侖還可有多大的療效。該問(wèn)題在數(shù)項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn) 髓瘤原始細(xì)胞。為了證實(shí)這一結(jié)論,一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行。另 中得到回答之前,除非患者不愿意接受?作為一線治 外,還有一些小批量以探討美法侖聯(lián)合硼替佐米療效為目的的 療,否則不應(yīng)采用先使用新藥再進(jìn)行.的治療方式。

9、 試驗(yàn)正在進(jìn)行中,而且,法國(guó)骨髓瘤協(xié)作組已報(bào)道該方 . .后的鞏固和維持治療 案與單純美法侖相比,提高了率%比%。 美國(guó)阿肯色研究組通過(guò)其總體治療方案耶~首次 . .的療效 證實(shí)移植后鞏固和維持治療的療效,即%的患者可獲得長(zhǎng) 法國(guó)、英國(guó)研究組的前瞻生隨機(jī)試驗(yàn)及意大利 期生存。等近期報(bào)道,.后獲得的患者 試驗(yàn)研究顯示,以大劑量化療一般以 接受方案鞏固化療個(gè)周期,率由%提高到 /:美法侖為基礎(chǔ)方案為預(yù)處理方案的? %,其中分子學(xué)緩解率達(dá) %,而這一療效水平只在異基因 與標(biāo)準(zhǔn)劑量化療相比可改善患者,而且有證據(jù)證實(shí) 造血干細(xì)胞移植.中報(bào)道過(guò)。意大利隨機(jī)試驗(yàn)通過(guò) 其至少可

10、使部分亞組患者獲得大于年的長(zhǎng)期生存。 比較方案與方案作為雙次?前后患者誘導(dǎo) 盡管如此,美國(guó)試驗(yàn)、法國(guó)試驗(yàn) 和鞏固治療的療效,亦證實(shí)了鞏固治療的有效性,緩解水平在 及西班牙.試驗(yàn)研究顯示,.可改善緩 %的患者中有所提高,且經(jīng)實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng) 解狀況及部分改善無(wú)事件生存,但并未發(fā)現(xiàn)其與 檢測(cè)其腫瘤負(fù)荷降低.等級(jí)。 相比在改善方面具有優(yōu)越性。導(dǎo)致上述這些不同結(jié)論的原 關(guān)于維持治療,干擾素和或潑尼松可延長(zhǎng)移植后中位 因可能至少分為:研究設(shè)計(jì)不同西班牙研究組中的患者 生存期個(gè)月左右,但由于其毒副作用而被棄用。新藥的面世, 為在接受初期治療后再進(jìn)行隨機(jī)分組,而其他研究組患者則是

11、 尤其是口服劑型如沙利度胺和來(lái)那度胺的應(yīng)用,已將維持 在所有治療前即進(jìn)行隨機(jī)分組;預(yù)處理方案不同;標(biāo) 治療的概念更新為以力圖延長(zhǎng)移植后緩解期為目的。項(xiàng)隨機(jī) 準(zhǔn)劑量化療組的化療強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間不同美國(guó)試驗(yàn) 試驗(yàn)通過(guò)與不進(jìn)行維持治療或以干擾素或潑尼松進(jìn)行維持治 和西班牙試驗(yàn)中烷化劑和類(lèi)固醇的劑量較高,這可能解釋為何 療相比,沙利度胺加或不加潑尼松作為維持治療方案可改 與和試驗(yàn)相比其傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)劑量化療組患者的 善,雖然其中僅項(xiàng)試驗(yàn)同時(shí)還顯示在方面具有優(yōu)勢(shì)。 更長(zhǎng)。盡管存在這些不同結(jié)論,但主要基于其可改善緩解率 此外,其中一項(xiàng)試驗(yàn)提出了非常重要的一個(gè)問(wèn)題:持續(xù)使用沙 和,以為預(yù)處

12、理方案的?目前仍被認(rèn)為是 利度胺是否會(huì)誘導(dǎo)出更為耐藥的復(fù)發(fā)。還有,以沙利度胺為維 年輕患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 持治療的作用在已獲得的患者或具有細(xì)胞遺傳學(xué)屬不良 新藥引進(jìn)后一個(gè)很重要的問(wèn)題是相關(guān)新的誘導(dǎo)化療方案 預(yù)后組患者中的益處尚未確立。兩項(xiàng)大宗隨機(jī)試驗(yàn)法國(guó) 是否可提高.后的緩解率。多中心的研究均顯示, 組和美國(guó)組目前正在比較來(lái)那度胺維持治療的療 ?后率得到改善,其中大多數(shù)中心的研究顯示至 效。兩次結(jié)果均顯示,與沙利度胺相比,來(lái)那度胺表現(xiàn)出更加好 少使率增加倍。這些數(shù)據(jù)表明新藥的使用和? 的耐受性。而且,可明顯延長(zhǎng)個(gè)月比個(gè)月。盡管目 是相輔相成的,并非互相替代。 前尚未

13、發(fā)現(xiàn)其具有總體生存優(yōu)勢(shì),但基于其明顯的方面優(yōu) 對(duì)于雙次?的應(yīng)用將有所減少,原因有二:法 勢(shì),預(yù)期優(yōu)勢(shì)會(huì)在更長(zhǎng)期隨訪中得到證實(shí)。盡管如此,值得 國(guó)和意大利試驗(yàn)表明僅在首次移植后未獲得非常好的部 關(guān)注的是,來(lái)那度胺是否存在導(dǎo)致發(fā)生繼發(fā)性腫瘤方面的可能 分緩解的患者才可從第次移植中獲益;沙利度 性。為此,需要保持一定程度的警惕,且需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪分 胺作為?后的鞏固維持治療可獲得相似的療效。但 析,在有明確結(jié)論前,除進(jìn)行臨床試驗(yàn)外,不主張以其作為維持 是,對(duì)于首次移植后持續(xù)緩解時(shí)間超過(guò)~年而復(fù)發(fā)者方可 治療。 萬(wàn)方數(shù)據(jù)‘‘ 旦查疸:鲞旦疸生旦箜絲鲞箜塑』坐塑坐塹型型魚(yú)翌墜』塑

14、盟:塵:蘭:墮: %比%比%,但率在各時(shí)段仍無(wú)明顯變化 . %比%比%,其主要原因系后來(lái)階段中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) ?是可能治愈的治療方法。不過(guò),在新藥治療 增加。 時(shí)代,由于其高的移植相關(guān)合并疾病與死亡率,.在治 . 前瞻性研究:..與雙次 療中的地位正在受到爭(zhēng)議。 .作為部分一線治療療效比較 .清髓性預(yù)處理 已有數(shù)項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)旨在解決上述問(wèn)題。所有患者均根據(jù)生 ’ 早期關(guān)于清髓性.的數(shù)據(jù)來(lái)自于歐洲骨髓移植登 物學(xué)特性隨機(jī)分組,有相合同胞供者的患者在接受 記處、國(guó)際骨髓移植登記處及美國(guó)西雅圖 .后再進(jìn)行 ?,無(wú)上述供者的患者則接受 癌癥中心登記處。這些研究顯示,移植相關(guān)

15、死 雙次.。 亡率為%~%,也正因如此,清髓性.在 在法國(guó)的一項(xiàng)研究中,有相合同胞供者的高危 很大程度上被棄用。然而,如果患者接受.后生存下來(lái) 患者:.微球蛋白 /,熒光免疫雜交檢測(cè)存在號(hào) 且獲得,則其無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線即顯示出明顯的平臺(tái) ?預(yù)處理 染色體缺失接受?后再接受 期,~年時(shí)率處于%~%。美國(guó)國(guó)內(nèi)協(xié)作組報(bào)道, 方案為白消安、氟達(dá)拉濱和,其余患者接受雙次. 例患者接受.,與.相比,盡管高達(dá) 。中位隨訪時(shí)間為個(gè)月,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意 %,但其年時(shí)率達(dá)到大約%的平臺(tái)期。相比之下, 義。雙次.組的顯示出優(yōu)勢(shì)個(gè)月比個(gè)月, .組僅為相應(yīng)的%。年率卻均為%。不過(guò) .。

16、不過(guò),有批評(píng)認(rèn)為,? .組 ?組仍持續(xù)存在復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。而?組則 中大劑量. /的使用可能降低了其移植物抗 已達(dá)到率的相對(duì)穩(wěn)定。荷蘭試驗(yàn)比較 骨髓瘤效應(yīng)。 與接受清髓性全相合同胞供者部分去除細(xì)胞 西班牙試驗(yàn)研究報(bào)道,例患者接受/ ?的療效,結(jié)果顯示,.組率%,且 .,例患者則接受雙次.。前者獲得更高的 和也顯示出劣勢(shì)。 率%比%,.,且具有較好的傾向,但 這些資料提示.可能會(huì)治愈患者。但由于 和差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于樣本例數(shù)少且只有首次 率高,清髓性.目前不作為進(jìn)展期患者的一 .后獲得或接近的患者才接受第次移植, 線治療選擇。而對(duì)更為進(jìn)展期患者,采用毒副作用

17、較少的治療 因此對(duì)上述結(jié)果深究后難以確認(rèn)。 策略,包括使用減低強(qiáng)度的預(yù)處理方案的.可能會(huì)更 一項(xiàng)意大利多中心研究中例有相合同胞供者的 具吸引力。不過(guò),上述做法可能正在發(fā)生改變。為此,通 患者接受/ ?,其他例患者接受雙次 過(guò)比較年至年接受移植的例患者與年至 .,結(jié)果顯示,前者獲得高的率%比%, 年接受移植的例患者的結(jié)果顯示,在這兩個(gè)相應(yīng)時(shí) .,且具顯著延長(zhǎng)的個(gè)月比個(gè)月,. 段,后者的率明顯降低,其年率由前者的%降 和個(gè)月比個(gè)月,.。但是,對(duì)該研究的批評(píng)集 低為%。 中于該研究中雙次?組的中位僅為個(gè)月,而最 .減低強(qiáng)度預(yù)處理 近報(bào)道的所有Ⅲ期前瞻性研究卻表明雙次.組

18、患者 協(xié)作組率先采用了先行?后再進(jìn)行使用 中位均超過(guò)個(gè)月。 的低劑量聯(lián)合氟達(dá)拉濱的?的治療 美國(guó)血液與骨髓移植臨床試驗(yàn)網(wǎng) 大宗多中心 策略。等采用了相同的概念,以美法侖、氟達(dá)拉濱和抗胸 研究對(duì)比分析了雙次.與/.的療效, 腺細(xì)胞球蛋白作為預(yù)處理方案。研究組最新報(bào) 截至年月累計(jì)例患者依隨機(jī)分組接受了雙次 道,對(duì)例患者應(yīng)用上述治療策略,其中進(jìn)行.時(shí)應(yīng) 與/?。期望不遠(yuǎn)的將來(lái)得到該研究結(jié) 用相合的血緣供者。其年率和率分別為% 果的報(bào)道。 與%,中位隨訪時(shí)間為.年,其率和率分別為 研究報(bào)道,例患者有相合同胞供者, %與%。 例患者則無(wú)供者,前者接受/.,后者接受雙 回

19、顧性對(duì)比分析和清髓性?治療 次.。通過(guò)意向性分析,結(jié)果顯示兩組間和差 患者的療效。年至年例患者接受清髓性., 異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 同期例患者接受 .。結(jié)果顯示,組率 試驗(yàn)顯示,/?與雙次.后 顯著降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,組因復(fù)發(fā)率較 個(gè)月時(shí)率分別為%和%,而率分別為%和 高%比%致使顯示劣勢(shì)。進(jìn)行了類(lèi)似的 %。該研究還發(fā)現(xiàn),伴或不伴號(hào)染色體缺失患者的生存在 研究,年至年例患者根據(jù)接受. /.組均得到改善。 時(shí)間不同分為組:年至年例、年至 德國(guó) 試驗(yàn)研究對(duì)象為伴缺失的初診患 年例和年至年例。清髓性 者,根據(jù)是否有相合供者進(jìn)行分組治療。僅在接受以 ?的應(yīng)用比例隨著時(shí)間段推移逐漸減少%比% 相合的無(wú)關(guān)供者的.中作為預(yù)處理方案 比%。雖然年.的總體率在后期有所降低 的一部分。初步分析資料顯示,與雙次?組相比,伴 萬(wàn)方數(shù)據(jù)