大顆粒淋巴細胞白血病PPT課件

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大顆粒淋巴細胞白血病診斷及鑒別診斷,概述,大顆粒淋巴細胞(LGL)胞體較一般淋巴細胞大，胞漿較豐富。因含有多個粗大嗜苯胺藍顆粒而得名 包含CD3-[自然殺傷(NK)細胞]和CD3+(T細胞)2個細胞群,約占正常外周血單個核細胞的10％～15％，其中NK細胞占85％，T細胞占15％。 來源于LGL的克隆性增生性疾病稱為LGL白血病(LGLL)。,概述,根據(jù)細胞起源不同分為T細胞性和NK細胞性；并根據(jù)其臨床特點分為惰性和侵襲性2類。 分別命名為惰性T-LGLL、侵襲性T-LGLL、慢性NK細胞白血?。ǘ栊裕┘扒忠u性NK細胞白血病。 因LGLL發(fā)病率低．約占所有T細胞和NK細胞腫瘤性疾病的2％一5％．單憑細胞形態(tài)學(xué)和臨床表現(xiàn)不易確診．常致漏診甚至誤診。,一、惰性T-LGLL,惰性T-LGLL約占所有LCLL的85％,中位發(fā)病年齡60歲。老年多見，無性別差異。 病因不詳，可能與某些病毒抗原如人嗜T淋巴細胞病毒(HTLV)和自身抗原的慢性刺激導(dǎo)致效應(yīng)性CD8+細胞持續(xù)克隆性增殖。及Fas/Fas配體(FasL)、磷酸肌醇3激酶一絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(P13K-AKT)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)途徑失調(diào)引起凋亡減少有關(guān)。,臨床表現(xiàn),約60％的患者就診時可出現(xiàn)全身癥狀，包括與中性粒細胞減少有關(guān)的反復(fù)細菌感染、乏力、盜汗、體重減輕等。 常伴有自身免疫性疾病。如純紅細胞再生障礙性貧血(簡稱純紅再障)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、溶血性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及干燥綜合征(Sjorgen綜合征)等。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在西方多見，而在我國少見．我國以純紅再障多見。 體征主要有脾臟腫大、肝臟腫大，而淋巴結(jié)腫大、肺浸潤少見。,實驗室檢查,多數(shù)患者外周血LGL增多，絕對值常>2×109/L。90％的患者>l×109/L；可有不同程度慢性中性粒細胞減少、貧血和血小板減少。在亞洲國家貧血多見，約占60％，西方國家以中性粒細胞減少多見，約占62％。 惰性T-LGLL的經(jīng)典免疫表型為CD3+D8+CD57+T細胞受體(TCR)αβ+，而CD4-CD56-、泛T細胞標(biāo)記CD5CD7低表達。偶有CD4+CD8-、CD4+CD8+或CD4-D8-TCRγδ+的T-LGLL病例報道。,實驗室檢查,惰性T-LGLL常有體液免疫異常，如多克隆高免疫球蛋白血癥，類風(fēng)濕因子、抗核抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物及抗中性粒細胞抗體等可以陽性。 大多數(shù)患者核型正常，不到10％的患者可以出現(xiàn)3號、8號及14號染色體3體，6號及5q缺失，12p和14q倒位。,實驗室檢查,骨髓檢查可見有LGL浸潤，髓系細胞成熟障礙。 免疫組化技術(shù)可以標(biāo)記出CD3+LGL。 但LGL骨髓浸潤程度與臨床癥狀的輕重?zé)o關(guān)。 所以骨髓檢查并非診斷該疾病所必需．除非外周血LGL絕對值1個月)使用高劑量的糖皮質(zhì)激素。 對伴有嚴霞粒細胞缺乏及同時使用激素治療的患者．有必要預(yù)防性使用抗生素。,治療,目前，一些Ⅱ期臨床試驗正在進行中。 東部腫瘤協(xié)作組ECOG5998項試驗。評價MTX治療嚴重粒細胞缺乏、有癥狀的或輸血依賴的T-LGL白血病的作用。 MTXIOmg·m2/周，口服，連續(xù)4個月。并給予潑尼松1mg/kg.d，連續(xù)30 d，其后潑尼松逐漸減量。 對此方案有部分療效的患者可繼續(xù)應(yīng)用至1年。4個月后對其無反應(yīng)的患者給予口服CsA 100mg／d，連續(xù)1年，最初30 d同時給予潑尼松。,治療,另一Ⅱ期臨床試驗是評價CsA在LGL白血病患者中的療效，并分析CsA治療前后LGL白血病患者的基因表達譜。 此外，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在治療有癥狀的T-LGL白血病的有效性，也正在Ⅱ期臨床試驗中。 另有報道應(yīng)用氟達拉濱、克拉曲濱、噴司他丁等嘌呤類似物為基礎(chǔ)的方案亦有相當(dāng)療效，清除惡性克隆優(yōu)于MTX、CsA等。,治療,有報道在T-LGL白血病及NK細胞白血病患者中，CD52表達于所有非正常細胞。有研究評估了阿侖單抗作為T-LGL白血病一線治療的療效，10 mg／d，連續(xù)10d。3個月達到療效。 希普利珠單抗，作為人源的抗CD2單抗。目前正在I期臨床試驗中，用于復(fù)發(fā)、難治的ClY2+T細胞淋巴瘤／白血病，包括T-LGL白血病。給藥方案為每周連續(xù)給藥3 d，隔周使用，連續(xù)16周，此外每周給藥1次的方案也在試驗中。 細胞因子IL-2和IL-15與LGL增殖、存活及細胞毒作用也有關(guān)，人源化的MiK-B-l單抗直接作用于CDl22(IL-2和IL-15受體的共同B亞單位)，其安全及耐受性在評估中。,二、侵襲性T-LGLL,侵襲性T-LGLL罕見，病因不明，中位發(fā)病年齡41歲，無種族差異。 其發(fā)病機制尚不明確，有推測認為其可能來源于惰性T-LGL白血病的克隆演化，然而大多數(shù)學(xué)者認為其是原發(fā)的。 因發(fā)病率低，資料有限，WHO并未將其單獨分型。,臨床表現(xiàn),起病急，進展迅速，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)B癥狀。肝、脾、淋巴結(jié)腫大，淋巴細胞增多，不同程度的貧血、血小板減少。 此病患者預(yù)后不良。生存期一般為數(shù)月至2年。,診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷基于以下標(biāo)準(zhǔn)： ①外周血LGL增多>0．5×109/L．一般多>l0×109/L； ②免疫表型多為CD3+CD8+CD56+，TCR重排為單克隆性； ③進展迅速的B癥狀。肝、脾、淋巴結(jié)腫大和外周血細胞減少。,鑒別診斷,其須與惰性的T—LGL白血病相鑒別，惰性T-LGL白血病經(jīng)常缺乏NK細胞表面標(biāo)志CD56，且常表現(xiàn)出中性粒細胞減少及自身免疫性疾病。 此外，由于臨床表現(xiàn)相似，還須與侵襲性NK細胞白血病相鑒別，侵襲性NK細胞白血病不表達CD3，無TCR基因克隆性重排，或確定細胞內(nèi)有游離EB病毒存在。此外侵襲性NK細胞白血病的發(fā)病率相對更高。,治療,侵襲性T—LGL患者對常規(guī)劑饋的化療效果不佳。 建議以急性淋巴細胞自血病樣的方案誘導(dǎo)治療，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防。 初次緩解后及早行造血干細胞移植可能會改善預(yù)后。,三、慢性NK細胞白血病,慢性NK細胞白血病又稱慢性NK細胞增多癥，缺乏TCR及IgH樣的克隆性標(biāo)志，在2008年WHO淋巴造血及淋巴組織腫瘤分類(第4版)中，將其單獨劃為慢性NK細胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。列于成熟NK和T細胞腫瘤目錄下，約占所有LGL的5％。 中位發(fā)病年齡58歲，男性多見。病因不明確?？赡芘c病毒(如HTLV)感染有關(guān)，但EB病毒(EBV)陰性。,臨床表現(xiàn),外周血LGL持續(xù)增多，中位數(shù)一般在2.3×109/L左右，常有中性粒細胞減少和貧血。 有部分患者并發(fā)白細胞破碎性血管炎和急性腎小球腎炎。 此病進展緩慢，預(yù)后尚好。極少數(shù)有轉(zhuǎn)化為侵襲性NK細胞白血病或結(jié)外NK細胞淋巴瘤的可能。,診斷,因缺乏克隆性標(biāo)志，此病確診相對困難。臨床觀察和隨訪更顯重要。 以下幾條有助于診斷，有系統(tǒng)性癥狀，或肝、脾、淋巴結(jié)及骨髓受累表現(xiàn)，EBV檢測陰性，外周血LGL增多，持續(xù)超過6個月，典型免疫表型為CD2+CD56+CDl6+sCD3-。 有報道殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIRs)在慢性NK細胞白血病細胞表面有異常表達，但是能否作為克隆性標(biāo)志，還有待于大樣本量的研究。,治療,與惰性T-LGL白血病的治療相似，無癥狀及血液學(xué)指標(biāo)正常的患者應(yīng)進行觀察等待，有癥狀或出現(xiàn)血細胞減少時可給予治療。 治療上目前尚缺乏臨床試驗，以lVlTX、CTX及CsA(加或不加激素)為基礎(chǔ)的免疫抑制治療通常是一線選擇。,四、侵襲性NK細胞白血病,侵襲性NK細胞白血病在亞洲人群高發(fā)，中位發(fā)病年齡為39歲，無性別差異，發(fā)病約占所有LGL增殖性疾病的10％。 其發(fā)病與EBV感染相關(guān)，病情進展迅速，預(yù)后惡劣，中位生存時間為58d。 有的患者只有全身淋巴結(jié)腫大而無血液和骨髓侵犯．則應(yīng)診斷為侵襲性NK細胞淋巴瘤。,臨床表現(xiàn),絕大多數(shù)患者起病時即有明顯的B癥狀。 多數(shù)患者肝、脾受累，部分患者淋巴結(jié)腫大，亦有髓外組織如皮膚、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖器受侵犯的報道。 該病發(fā)病呈暴發(fā)性，短期內(nèi)可出現(xiàn)多臟器衰竭，以肝功能衰竭為主，常因多臟器功能衰竭或因凝血功能異常、血小板減少所致顱內(nèi)出血而死亡。,實驗室檢查,外周血多有中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。外周血涂片可見多少不等的LGLL細胞，胞核多為圓形，染色質(zhì)疏松或致密，有時可見清晰核仁，胞漿豐富略嗜堿性，可見粗細不等的嗜天青顆粒。 骨髓涂片中可見LGLL細胞廣泛或局灶性浸潤，伴有反應(yīng)性噬血細胞增多和髓系細胞成熟障礙。骨髓活檢可見異常細胞呈簇狀或片狀分布，常見凋亡小體和骨髓壞死，有時可見骨髓纖維化。,實驗室檢查,侵襲性NK細胞白血病最常見的免疫表型為CD2+CD56+sCD3- TCRαβ-；雖然sCD3陰性，但胞漿內(nèi)可見CD3ε鏈表達；雖TCR基因重排陰性，但KIR常呈單克隆性。 多數(shù)患者有凝血功能障礙?？刹l(fā)彌散性血管內(nèi)凝(DIC)；血清EBV抗體陽性；較常見的染色體異常為del(6)(q21q25)和17p13缺失等。,診斷標(biāo)準(zhǔn),外周血和骨髓可見較多LGL，比正常LGL稍大，胞質(zhì)豐富，蒼白或略嗜堿性，含有嗜天青顆粒，有時與中幼粒細胞不易鑒別。 免疫表型符合CD2+CD56+sCD3- TCRαβ- TCRγδ-； EBV陽性； 常見的染色體異常為del(6)(q21q25)； 有B癥狀及肝、脾和淋巴結(jié)腫大，中性粒細胞、血小板減少和貧血。,治療,本病對化療反應(yīng)差。標(biāo)準(zhǔn)的化療如CHOP方案對其無效。 高強度的含總環(huán)類藥物的ALL方案的化療，同時預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病可作為初始治療方案。 誘導(dǎo)緩解后進行造血干細胞移植可能改善預(yù)后。,五、4種LGLL鑒別要點,六、展望,對LGL白血病的初次描述是在20多年前，至今對這一類淋巴增殖性疾病的認識有了顯著提高。 LGL白血病不是一個單獨的疾病，而是一組有著不同病因、生物學(xué)行為及預(yù)后的疾病。 臨床表現(xiàn)仍是其最重要的預(yù)后指征，惰性T-LGL白血病及慢性NK細胞白血病的患者通常預(yù)后較好，中位生存期可超過lO年。而侵襲性T-LGL白血病及侵襲性NK細胞白血病的患者預(yù)后很差。,展望,明確診斷基于臨床表現(xiàn)、持續(xù)檢測到LGL、典型的免疫表型及細胞的克隆起源。 目前的研究熱點在于其病因?qū)W和關(guān)鍵的致病機制，在不久的將來有望對其提出最佳的治療策略。,謝謝！,