滴眼液生產(chǎn)工藝規(guī)程

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. 中 試 工 藝 規(guī) 程 品名：xxxx滴眼液 規(guī)格：5ml：5mg 劑型：滴眼劑 起草人： 制定日期： 研發(fā)審核人： 審核日期： 生產(chǎn)審核人： 審核日期： 批準(zhǔn)人： 批準(zhǔn)日期： 文件編號： 生效日期： xxxx制藥有限公司 1、目的 xxxx滴眼液生產(chǎn)工藝規(guī)程是按照xxxx滴眼液注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)生產(chǎn)條件而制定的，工藝規(guī)程規(guī)定了xxxx滴眼液生產(chǎn)的工藝參數(shù)，技術(shù)要求，原輔材料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)鍵控制點(diǎn)及監(jiān)控，物料平衡計(jì)算及監(jiān)控等。 2. 適用范圍 本工藝規(guī)程適用于xxxx滴眼液的生產(chǎn)及質(zhì)量檢查，是生產(chǎn)操作、工藝管理、技術(shù)檢查、質(zhì)量控制的依據(jù)。 3、產(chǎn)品概述 xxxx為天然高分子化合物，是構(gòu)成組織基質(zhì)的重要成分，具有較好的黏彈性，對角膜具有保護(hù)作用；與纖黏連接蛋白結(jié)合，促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞的連接和伸延，加快角膜創(chuàng)傷愈合。此外，xxxx分子具有強(qiáng)親水能力和潤滑作用，可穩(wěn)定淚膜、防止角結(jié)膜干燥和減輕眼組織摩擦，緩解干眼癥的不適癥狀。 xxxx滴眼液（Sodium Hyaluronate Eye Drops）用于干燥綜合癥、史蒂文斯-約翰遜綜合癥，干眼癥等內(nèi)因性疾患及各種外因性疾患（如手術(shù)，藥物性，外傷，佩戴隱形眼鏡等）所致的角結(jié)膜上皮損傷。尤其適用于干燥綜合癥和史蒂文斯-約翰遜綜合癥需長期用藥的患者。 1.1 產(chǎn)品名稱：xxxx滴眼液 漢語拼音： 英文名稱： Eye Drops 1.2 劑型：滴眼劑 1.4 規(guī)格：5ml：5mg 1.5 本品主要成分：xxxx 1.6 化學(xué)結(jié)構(gòu)： 1.7 性狀：本品為無色澄明的黏稠液體。 1.8 適應(yīng)癥：用于干燥綜合癥、史蒂文斯-約翰遜綜合癥，干眼癥等內(nèi)因性疾患及各種外因性疾患（如手術(shù)，藥物性，外傷，佩戴隱形眼鏡等）所致的角結(jié)膜上皮損傷。 1.9 用法用量：一般1次1滴，一日滴眼5～6次，可根據(jù)癥狀適當(dāng)增減。 禁忌：對本品任何成分過敏者禁用。 注意事項(xiàng)：僅限滴眼使用。滴眼時(shí)，應(yīng)注意藥瓶前段不要直接接觸眼睛，滴眼后應(yīng)蓋緊瓶蓋，佩戴軟性隱形眼鏡時(shí)不應(yīng)使用本品。 1.10 有效期：暫定24個(gè)月 1.11 貯藏：密閉，室溫（1-30℃）保存 2、處方和處方依據(jù) 2.1 處方 原輔料名稱 處方理論用量（200支）g 處方理論用量 （2萬支）g 處方理論用量 （6萬支）g 備注 xxxx 1 100 　 300 xxxx和葡萄糖酸氯己定分別按實(shí)際含量折算后投料 氯化鈉 6.0 600 1800 氯化鉀 1.5 150 450 依地酸二鈉 0.1 10 30 氨基己酸 1 100 300 硼酸 2 200 600 硼砂 0.1 10 30 葡萄糖酸氯己定 0.025 2.5 7.5 加注射用水至 1000ml 100L 300L 2.2處方解析 原輔料名稱 處方中作用 xxxx 活性成分 氯化鈉 滲透壓調(diào)節(jié)劑 氯化鉀 滲透壓調(diào)節(jié)劑 依地酸二鈉 金屬離子絡(luò)合劑 氨基己酸 緩沖劑 硼 酸 pH值調(diào)節(jié)劑 硼 砂 pH值調(diào)節(jié)劑 葡萄糖酸氯己定 防腐劑 注射用水 溶劑 2.3處方依據(jù)：本處方依據(jù)申報(bào)資料研究制定。 2.4生產(chǎn)批量：2萬支、6萬支 3.生產(chǎn)工藝操作要求和技術(shù)參數(shù) 3.1 工藝流程圖： 稱量備料 依次加入溶解 2、依地酸二鈉、葡萄糖酸氯己定 1、注射用水 降溫到605℃ 依次溶解 配 液 罐 溶脹完全 4、氨基己酸、氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂 依次加入溶解 3、xxxx 5、硼酸或硼砂溶液 調(diào)pH值 加水至全量 中間產(chǎn)品檢測 成品 燈檢 外包 鋁塑 高位罐 儲液罐 0.45m、0.22m聚醚砜過濾 0.22m聚醚砜精濾 灌裝、旋塞 外包裝經(jīng)VHP滅菌 瓶、塞、蓋 裝量檢查 封口檢查 一般生產(chǎn)區(qū) C級區(qū) A/B級區(qū) 3.2 工藝過程和工藝參數(shù) 本工藝流程共包括8個(gè)主要步驟，各個(gè)步驟的主要操作敘述如下。 3.2.1生產(chǎn)準(zhǔn)備 （1）各工序接到本批批生產(chǎn)指令，確認(rèn)xxxx滴眼液的崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、記錄、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)配套的文件齊全。 （2）所領(lǐng)的原料，輔料，包裝材料與xxxx滴眼液批生產(chǎn)指令相符，檢查物料的外包裝完好無損、無污染。且均有合格證。 （3）生產(chǎn)現(xiàn)場的衛(wèi)生、清場、設(shè)備、容器具、計(jì)量器具等清潔、完好其狀態(tài)標(biāo)志符合要求，并確認(rèn)無上次遺留物。 （4）所用設(shè)備、工器具、管道按照各自相應(yīng)的清潔消毒規(guī)程處理。 3.2.2稱量與配液 （1）按照生產(chǎn)指令投料量，分別稱取原輔料，并雙人復(fù)核。 （2）取處方量80%的新鮮注射用水置于配液罐中，開啟攪拌（約35~40轉(zhuǎn)/min），降溫至605℃，加入處方量的依地酸二鈉、葡萄糖酸氯己定溶液，攪拌均勻，緩慢加入xxxx，恒溫（605℃）攪拌使充分溶脹，冷卻至35℃5℃后為澄清透明溶液。 （3）將處方量的氨基己酸、氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂依次加入到配液罐中，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫，用0.05%的硼砂溶液或0.1%硼酸溶液調(diào)節(jié)pH值在6.5~7.5之間，補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌約10~20分鐘。 3.2.3除菌過濾 （1）過濾藥液前，對過濾器進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)，確認(rèn)濾膜（濾芯）的孔徑是否符合生產(chǎn)工藝、過濾器是否完好；過濾完畢，再次確認(rèn)過濾器的完好性。過濾藥液時(shí)，崗位負(fù)責(zé)人隨時(shí)觀察藥液色澤，應(yīng)符合規(guī)定。藥液過濾完畢，QA檢查員檢查一次。 （2）藥液經(jīng)0.45μm微孔過濾器循環(huán)過濾20分鐘后，取樣測定含量、pH值、滲透壓合格后，精濾至可見異物檢查合格，通過0.22μm微孔過濾器二級過濾、將藥液輸送灌裝崗位。 3.2.4灌裝與加塞 （1）將已滅菌的瓶、塞、瓶蓋分別經(jīng)導(dǎo)軌送至灌裝室，在百級層流保護(hù)下由灌裝人員收集后送至灌裝機(jī)進(jìn)行灌裝等后續(xù)操作。 （2）確認(rèn)灌裝機(jī)、藥液除菌過濾器、儲液瓶、物料管道、灌裝針頭等組件均已按照相應(yīng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清潔消毒滅菌，并在滅菌有效期內(nèi)。 （3）按照“滴眼劑灌裝機(jī)使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”啟動灌裝機(jī)，調(diào)整灌裝速度，灌裝量不少于5.0ml/支，裝量控制在5.0~5.2ml，加入內(nèi)塞，并旋緊外蓋。每30min抽取10支灌裝半成品檢查裝量和可見異物。 （4）用不銹鋼接瓶盤盛裝灌裝后中間產(chǎn)品，裝滿后離地存放。 3.2.5燈檢 （1）將灌裝后的載藥瓶整盤放在燈檢臺上，擦凈瓶外壁，輕輕翻轉(zhuǎn)待檢品使其藥液中存在的可見異物懸浮（注意不要使藥液產(chǎn)生氣泡），置待檢品于燈檢儀的遮光邊緣處，在2000～3000lx照度下，人眼距待檢品25cm的距離用目檢測三次，每次20秒。逐支燈檢，檢出可見異物（即：粒徑或長度大于5m的不溶性物質(zhì)）和破損、漏液、裝量不合格瓶。 （2）經(jīng)專職質(zhì)檢員檢查合格簽證后流轉(zhuǎn)包裝工序。 3.2.6包裝 采用白色小盒包裝，每盒1瓶。 3.2.7入庫 將完成外包裝的產(chǎn)品運(yùn)到成品庫，進(jìn)行產(chǎn)品批號和數(shù)量的交接。 產(chǎn)品最終檢驗(yàn)結(jié)果得出后，質(zhì)量部門進(jìn)行產(chǎn)品的質(zhì)量評價(jià)，經(jīng)評估如果整個(gè)生產(chǎn)過程符合要求，產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，則QA授權(quán)人可簽發(fā)合格證和放行單。 3.2.8清場 生產(chǎn)結(jié)束后，各崗位按各自的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清場，經(jīng)QA人員檢查合格簽字認(rèn)可，班組長填寫清潔記錄，掛好狀態(tài)標(biāo)識后方可退場。將生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢料收集在一起，集中處理掉。 3.2.9注意事項(xiàng) （1）本品中xxxx對金屬離子敏感，設(shè)備、管道應(yīng)經(jīng)過鈍化處理，生產(chǎn)前用EDTA溶液沖洗設(shè)備、管道，清洗后EDTA殘留檢查合格。 （2）配液后在密閉的配液罐中室溫條件下貯存期限＜12小時(shí)。 （3）包裝后成品密閉保存。 3.3崗位質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn) 工序 監(jiān)控點(diǎn) 監(jiān)控項(xiàng)目 監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn) 監(jiān)控方法 監(jiān)控頻次 配料 稱量 物料狀態(tài)標(biāo)識 每批物料應(yīng)有合格證。 物料包裝上應(yīng)有物料標(biāo)記 1次/批 1次/批 物料性狀 性狀符合規(guī)定，且無異物。 目視 1次/班 稱量 天平、磅秤有校驗(yàn)合格證，零點(diǎn)準(zhǔn)確；稱量執(zhí)行雙人復(fù)核制。 復(fù)核 1次/班 溶解 溶解情況 物料溶解完全，無可見異物 目視 隨時(shí)/批 溶脹 溫度 60℃5℃ 目視 隨時(shí)/批 溶脹攪拌時(shí)間 30～60min 計(jì)時(shí) 1次/批 攪拌速度 35～40轉(zhuǎn)/min 目視 隨時(shí)/批 質(zhì)量 可見異物 應(yīng)符合規(guī)定 目視 10支/30min 滲透壓比 0.9～1.1 滲透壓儀檢測 1次/批 pH 值 6.5～7.5 pH計(jì)檢測 調(diào)整到合格 過濾除菌 過濾器 完整性 聚醚砜濾芯，起泡點(diǎn)≥0.32MPa 氣泡點(diǎn)檢測儀 隨時(shí)/批 質(zhì)量 性狀 無色澄明的黏稠液體 目視 隨時(shí)/批 pH 值 6.5-7.5 pH計(jì)檢測 1次/批 含量 95.0～105.0% 容量法 1次/批 滲透壓 0.9～1.1 滲透壓儀檢測 1次/批 灌裝 中間體藥液 性狀 無色澄明的黏稠液體 目視 隨時(shí)/批 可見異物 應(yīng)符合規(guī)定 目視 1次/30min 裝量檢查 ＞5.0 ml/支 目視 10支/30min 外觀 加塞 無泄漏、內(nèi)塞壓實(shí)、不易脫落 抽100支檢查無漏液現(xiàn)象 1次/30min 旋蓋 嚴(yán)密、到位不松動 抽100支檢查不得有松動 1次/30min 燈檢 燈檢參數(shù) 照度 2000～3000lx 目視 1次/30min 外觀 檢漏 應(yīng)嚴(yán)密，不漏液 目視 1次/批 待包裝品檢測 全檢 性狀 無色澄明的黏稠液體 目視 1次/批 pH值 6.0～7.5 pH計(jì)檢測 可見異物 無可見異物 目視 1次/批 裝量檢查 ≥5ml/支 目視 1次/批 分子量及分子量分布 重均分子量Mw應(yīng)不小于400000，分布寬度Mw/Mn應(yīng)小于3.0。 凝膠色譜法GCP 滲透壓比 0.9～1.1 滲透壓儀測 葡萄糖酸氯己定 每1ml中含葡萄糖酸氯己定應(yīng)為0.02mg～0.03mg。 HPLC 無菌 符合規(guī)定 含 量 含xxxx應(yīng)為標(biāo)示量90.0～110.0% UV 包裝 鋁塑 包裝 批號 正確、完整清晰 目測 1次/1h 貼簽 貼簽端正、牢固 目測 1次/1h 封箱 牢固 目測 1次/1h 外觀 清晰 目測 1次/1h 3.4監(jiān)控方法 3.4.1理瓶 隨即抽取滴眼劑瓶5支，灌裝注射用水后進(jìn)行燈檢，應(yīng)無異物。 3.4.2稱量 3.4.2.1稱量：稱量前，崗位負(fù)責(zé)人應(yīng)檢查使用的天平或磅秤是否有校驗(yàn)合格證、零點(diǎn)是否準(zhǔn)確。稱量時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行雙人復(fù)核制。QA檢查員檢查稱量記錄，是否執(zhí)行雙人復(fù)核制。 3.4.2.2物料狀態(tài)標(biāo)識：車間領(lǐng)料時(shí)，QA檢查員在外清室檢查物料合格證，無合格證的物料不得放行。稱取物料前，稱量負(fù)責(zé)人應(yīng)檢查每個(gè)物料包裝上是否有物料標(biāo)記單，嚴(yán)禁使用無標(biāo)記單的物料。 3.4.2.3物料性狀：稱量時(shí)，崗位負(fù)責(zé)人隨時(shí)檢查物料性狀是否符合規(guī)定，有無異物，嚴(yán)禁使用不符合規(guī)定的物料。QA檢查員每批物料抽查一次。 3.4.3配制 3.4.3.1投料數(shù)量：配制藥液前，崗位負(fù)責(zé)人和QA檢查員應(yīng)復(fù)核每種物料的投料數(shù)量是否與生產(chǎn)指令相符。 3.4.3.2 pH值：藥液配制完畢，取藥液適量，用精密試紙或酸度計(jì)測試pH值，應(yīng)符合規(guī)定。 3.4.4除菌過濾 3.4.4.1 過濾器：過濾藥液前，通過過濾器起泡點(diǎn)試驗(yàn)，確認(rèn)濾膜（濾芯）的孔徑是否符合生產(chǎn)工藝、過濾器是否完好；過濾完畢，再次確認(rèn)過濾器的完好性。 3.4.4.2色澤：過濾藥液時(shí)，崗位負(fù)責(zé)人隨時(shí)觀察藥液色澤，應(yīng)符合規(guī)定。藥液過濾完畢，QA檢查員檢查一次。 3.4.5灌裝 3.4.5.1壓塞、旋蓋質(zhì)量：在灌裝過程中，隨時(shí)抽查壓塞、旋蓋質(zhì)量，應(yīng)符合規(guī)定。 3.4.5.2裝量：在灌裝過程中，從每道灌注器各抽取一支，照最低裝量檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 3.4.6燈檢 可見異物：在燈檢過程中，每2小時(shí)抽取已燈檢的產(chǎn)品，照滴眼劑澄明度檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 4、半成品與成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4.1工藝用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4.1.1生活飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 見生活飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，編號為：STP-ZL-130-b 4.1.2純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 見純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，編號為： STP-ZL-131-b 4.2中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 見xxxx滴眼液中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，編號為：STP-ZL-109-b，見附件1 4.3成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 見xxxx滴眼液成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，編號為：STP-ZL-069-b，見附件2。 5、原輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 5.1原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 物料名稱 生產(chǎn)商 批準(zhǔn)文號 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) xxxx（眼用原料級別） 山東華熙福瑞達(dá)藥業(yè)有限公司 國藥準(zhǔn)字H20113379 YBH03882011 氯化鈉 江蘇省勤奮藥業(yè)有限公司 國藥準(zhǔn)字H32020718 2010年版CP二部 氯化鉀 自貢鴻鶴制藥有限責(zé)任公司 國藥準(zhǔn)字H51021265 2010年版CP二部 依地酸二鈉 湖南華日制藥有限公司 湘食藥輔準(zhǔn)字F20090051 2010年版CP二部 氨基己酸 江蘇永安制藥股份有限公司 國藥準(zhǔn)字H20103550 2010年版CP二部 硼酸 自貢鴻鶴制藥有限責(zé)任公司 國藥準(zhǔn)字H51021268 2010年版CP二部 硼砂 廣州康喬漢普藥業(yè)有限公司 國藥準(zhǔn)字H44022616 2010年版CP二部 葡萄糖酸氯己定溶液 錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司 國藥準(zhǔn)字H21021977 2010年版CP二部 5.2包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 包裝材料名稱 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) xxxx滴眼液小盒 見xxxx滴眼液小盒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),編號為： 聚酯（PET）藥用滴眼劑瓶 見xxxx滴眼劑瓶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),編號為： 6、操作設(shè)備及操作規(guī)程 6.1操作設(shè)備一覽表 設(shè)備編號 設(shè)備名稱 規(guī)格型號 生產(chǎn)廠家 生產(chǎn)能力 YY001-01 濃配罐 1000L 溫州天富機(jī)械有限公司 1000L YY002-02 配液罐 100L 溫州天富機(jī)械有限公司 100L YY003-03 儲罐 2000L 溫州天富機(jī)械有限公司 2000L YY003-04 儲罐 2000L 溫州天富機(jī)械有限公司 2000L YY021-01 高位儲罐 50L 溫州天富機(jī)械有限公司 50L YY021-02 高位儲罐 50L 溫州天富機(jī)械有限公司 50L YY021-03 高位儲罐 50L 溫州天富機(jī)械有限公司 50L YY021-04 高位儲罐 50L 溫州天富機(jī)械有限公司 50L YY022-01 全自動理瓶機(jī) LP-100 浙江新亞迪制藥機(jī)械有限公司 120-150瓶/分 YY023-01 全自動氣洗機(jī) CPJ 浙江新亞迪制藥機(jī)械有限公司 YY024-01 全自動灌裝加塞旋蓋機(jī) YGX-A 浙江新亞迪制藥機(jī)械有限公司 YY022-02 全自動理瓶機(jī) LP/120 江蘇威龍灌裝機(jī)械有限公司 120-150瓶/分 YY023-02 全自動氣洗機(jī) QX/12 江蘇威龍灌裝機(jī)械有限公司 YY024-02 全自動灌裝加塞旋蓋機(jī) YG300 江蘇威龍灌裝機(jī)械有限公司 YY022-03 全自動理瓶機(jī) LP-100 浙江新亞迪制藥機(jī)械有限公司 120-150瓶/分 YY023-03 全自動氣洗機(jī) CPJ 浙江新亞迪制藥機(jī)械有限公司 YY024-03 全自動灌裝加塞旋蓋機(jī) YGX-A 浙江新亞迪制藥機(jī)械有限公司 YY025-01 過氧化氫滅菌柜 XG2.SHQ-6.0 山東新華醫(yī)療器械股份有限公司 6m3 YY027-01 脈動真空滅菌柜 XG1.DTH-0.8 山東新華醫(yī)療器械股份有限公司 0.8m3 YY027-02 脈動真空滅菌柜 XG1.DTH-0.8 山東新華醫(yī)療器械股份有限公司 0.8m3 YY028-01 熱循環(huán)烘箱 CT-C-非標(biāo) 常州市潤邦干燥設(shè)備科技有限公司 1.0m3 YY019-02 全自動洗滌脫水機(jī) XGQ-15FD 上海鴻爾商用設(shè)備銷售有限公司 15kg YY020-02 全自動干衣機(jī) GDZ-15E 上海鴻爾商用設(shè)備銷售有限公司 15kg YY019-01 全自動洗滌脫水機(jī) XGQ-15FD 上海鴻爾商用設(shè)備銷售有限公司 15kg YY020-01 全自動干衣機(jī) GZZ-15E 上海鴻爾商用設(shè)備銷售有限公司 15kg YY008-02 噴碼機(jī) 43S 偉迪捷（上海）噴碼機(jī)有限公司 　 YY008-03 噴碼機(jī) 9020 馬肯依瑪士標(biāo)識科技有限公司 　 YY008-04 噴碼機(jī) 9020 馬肯依瑪士標(biāo)識科技有限公司 　 YY009-01 貼標(biāo)機(jī) TBJ-A 上海昊云包裝機(jī)械設(shè)備有限公司 　 YY009-03 自動貼標(biāo)機(jī) KK926A 皇將（上海）包裝科技有限公司 120-180瓶/分 YY010-01 鋁塑包裝機(jī) DPP-260KⅡ 上海江南制藥機(jī)械有限公司 40次/ min YY010-02 鋁塑包裝機(jī) DPP-250D 上海江南制藥機(jī)械有限公司 40次/ min YY010-03 鋁塑包裝機(jī) DPP-260KⅡ 上海江南制藥機(jī)械有限公司 45次/ min YY011-01 紙合印字機(jī) K-420D 上海華音機(jī)械有限公司 160pcs/min YY011-02 紙合印字機(jī) K-420D 上海華音機(jī)械有限公司 160pcs/min YY013-01 激光機(jī) S100+ 多米諾標(biāo)識科技有限公司 　 YY014-01 高速自動分頁機(jī) 2002A 合肥友高食品包裝工程有限公司 　 YY017-01 全自動封箱機(jī) MH-FJ-1A 杭州永創(chuàng)機(jī)械有限公司 19米/分 YY018-01 全自動捆扎機(jī) MH-102A 杭州永創(chuàng)機(jī)械有限公司 ≤2.5秒/道 YY029-01 完整性測試儀 V1.2 北京鈕因華信科技發(fā)展有限公司 　 YY029-02 完整性測試儀 V4.0 北京鈕因華信科技發(fā)展有限公司 　 YY030-01 超聲波清洗機(jī) kcd-1030D 南昌縣科昌達(dá)超聲波設(shè)備廠 　 6.2設(shè)備的操作和維護(hù)保養(yǎng)的操作規(guī)程 設(shè)備名稱 操作規(guī)程編號 空調(diào)系統(tǒng)操作規(guī)程 空調(diào)系統(tǒng)維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程 SOP-SB-073-c SOP-SB-075-c 全自動理瓶機(jī)操作規(guī)程 全自動理瓶機(jī)操作規(guī)程 SOP-SB-130-a SOP-SB-132-a 全自動氣洗機(jī)操作規(guī)程 全自動氣洗機(jī)維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程 SOP-SB-114-c SOP-SB-116-c 全自動灌裝加塞旋蓋機(jī)操作規(guī)程 全自動灌裝加塞旋蓋機(jī)維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程 SOP-SB-037-c SOP-SB-039-c 純化水系統(tǒng)操作規(guī)程 純化水系統(tǒng)維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程 SOP-SB-070-c SOP-SB-072-c 過氧化氫滅菌柜操作規(guī)程 過氧化氫滅菌柜維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程 SOP-SB-028-c SOP-SB-030-c 鋁塑包裝機(jī)操作規(guī)程 鋁塑包裝機(jī)維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程 SOP-SB-107-c SOP-SB-109-c 自動貼標(biāo)機(jī)操作規(guī)程 自動貼標(biāo)機(jī)維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程 完整性測試儀操作規(guī)程 完整性測試儀維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程 7、安全與防護(hù) 7.1技術(shù)安全 電器設(shè)備定期檢查，防止電線或插頭等受潮、漏電； 如果在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)動火或架設(shè)臨時(shí)用電，必須履行相應(yīng)的手續(xù)，征得安全保衛(wèi)部的同意后，方可進(jìn)行相應(yīng)的工作； 7.2操作安全 對操作人員進(jìn)行安全培訓(xùn)和崗位操作技能的培訓(xùn)，使每個(gè)員工都了解本崗位的特點(diǎn)和安全注意事項(xiàng)；禁止將手伸入機(jī)器轉(zhuǎn)動部位，禁止用手在機(jī)器攪動的情況下幫助出料。 刷洗機(jī)器時(shí)，禁止將水濺到電機(jī)上，以防漏電傷人。 操作時(shí)，禁止用手觸摸正在運(yùn)轉(zhuǎn)的設(shè)備，停止運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，注意關(guān)閉電源； 設(shè)備應(yīng)定期檢修，注意機(jī)器的維護(hù)和保養(yǎng)； 使用蒸汽設(shè)備前，應(yīng)先檢查溫度控制器、壓力表和疏水器等是否運(yùn)轉(zhuǎn)正常，否則應(yīng)進(jìn)行修理后方可使用； 操作使用蒸汽的設(shè)施時(shí)，凡開關(guān)蒸汽閥門均要戴好手套，操作人員在設(shè)備運(yùn)行過程中，應(yīng)隨時(shí)注意溫度和壓力變化情況； 7.3防火安全 整個(gè)生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)禁煙火； 消防設(shè)施應(yīng)定期檢查； 遵守工廠所有的防火制度，不得違規(guī)動火； 保持安全通道的暢通，保證安全門的有效性。 8、物料平衡和經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算 8.1原輔料消耗定額表 本表依據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和產(chǎn)品驗(yàn)證的數(shù)據(jù)得出，可根據(jù)一段時(shí)間產(chǎn)品的生產(chǎn)后，依據(jù)前期實(shí)際損耗與歷史先進(jìn)水平統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行修正。 序號 名 稱 單位 消耗率（％） 備注 1 xxxx g 1 2 氯化鈉 g 1 3 氯化鉀 g 1 4 依地酸二鈉 g 1 5 氨基己酸 g 1 6 硼酸 g 1 7 硼砂 g 1 8 葡萄糖酸氯己定溶液 g 1 8.2包裝材料消耗定額 序號 名 稱 單位 消耗率（％） 備注 1 標(biāo)簽 套 3 3 小盒 個(gè) 2 5 外箱 個(gè) 1 8.3生產(chǎn)過程各個(gè)工序物料平衡的核算 8.3.1. 成品率控制在95～105％ 成品率=（成品入庫數(shù) + 取樣數(shù)）/ 理論產(chǎn)量100％ 理論產(chǎn)量（支） = 配液總量 /規(guī)定灌裝量 注：配液總量：配液后的藥液總數(shù)量。 規(guī)定灌裝量：標(biāo)示裝量＋增加量(0.5ml) 8.3.2. 稱量配制收率及計(jì)算方法 稱量配制收率：98～100% 稱量配制收率 = 實(shí)出配液量/理論藥液量100％ 8.3.3. 灌裝收率及計(jì)算方法 灌裝收率：98～100% 灌裝收率 = 實(shí)出產(chǎn)量/理論產(chǎn)量100％ 8.3.4. 燈檢合格品率及計(jì)算方法 燈檢合格品率：97～100％ 燈檢合格品率 ＝ 合格品數(shù)量/待燈檢品數(shù)量）100％ 8.13.5. 包裝收率及計(jì)算方法 包裝收率：99～100% 包裝收率 = 寄庫成品量/帶包裝數(shù)量100％ 8.3.6. 滴眼劑瓶利用率及計(jì)算方法 滴眼劑瓶利用率：98～100％ 滴眼液瓶利用率 = 成品入庫數(shù)（支）/洗瓶數(shù)（支）100％ 8.3.7. 洗瓶工序 滴眼劑瓶物料平衡指標(biāo)：99～100％ 滴眼劑瓶物料平衡＝（合格品數(shù)＋廢品數(shù)＋破損數(shù)）/ 領(lǐng)用數(shù)100％ 8.3.8. 配制工序 藥液物料平衡指標(biāo)：99～100％ 藥液物料平衡＝（合格藥液量+損耗藥液量+取樣量）/理論配液量100％ 8.3.9. 灌裝工序 物料平衡指標(biāo)： 99～100％ 物料平衡＝實(shí)出產(chǎn)量支數(shù) /理論應(yīng)灌裝支數(shù) 100％ 理論灌裝數(shù)＝接藥液量（ml）/ 規(guī)定灌裝量（ml）100％ 8.3.10. 燈檢工序 物料平衡指標(biāo)：99～100％ 物料平衡＝（燈檢合格數(shù)+燈檢不合格品數(shù)+損耗數(shù)量）/燈檢總數(shù)100％ 8.3.11. 包裝工序 物料平衡指標(biāo)：99～100％ 物料平衡＝（寄庫數(shù)量＋抽樣數(shù)量+損耗數(shù)量）/接料數(shù)量 100％ 9、附件 附件1：中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 本品為灌裝前的xxxx滴眼液，含xxxx[(C14H20NNaO11)n]應(yīng)為0.95mg/ml~1.05mg/ml。 【性狀】 本品無色澄明的黏稠液體。 【鑒別】 取本品，照含量測定項(xiàng)下的方法試驗(yàn)，溶液顯紫紅色。 【pH值】 取本品，依法測定（中國藥典2010年版二部附錄Ⅵ H），應(yīng)為6.5~7.5。 【滲透壓】滲透壓摩爾濃度 取本品，依法測定（中國藥典 2010 版二部附錄Ⅸ G），滲透壓摩爾濃度比應(yīng)為 0.9～1.1。 【含量測定】 取本品1ml，置10ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。取經(jīng)105℃干燥至恒重的D-葡萄糖醛酸對照品60mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品貯備溶液。精密量取對照品貯備溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml，分別置50ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為系列對照品溶液。 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密量取各對照品溶液1ml，分別置25ml具塞試管中，冰浴中冷卻，并在不斷振搖下緩緩滴加0.025mol/L硼砂硫酸溶液5.0ml，密塞，沸水浴加熱15分鐘（中間振搖一次），冰浴迅速冷卻，加0.125％咔唑的無水乙醇溶液0.2ml，搖勻，沸水浴中加熱15分鐘（中間振搖一次），冷卻至室溫；另精密量取水1ml置25ml具塞試管中，同法操作，作為空白，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IV A），在530nm的波長處測定上述溶液的吸光度，以D-葡萄糖醛酸的濃度對相應(yīng)的吸光度計(jì)算回歸方程。 測定法 精密量取供試品溶液1ml，置25ml具塞試管中，自“冰浴中冷卻”起照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項(xiàng)下的方法測定，用回歸方程計(jì)算。1g葡萄糖醛酸相當(dāng)于xxxx2.0675g。 附件2 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) xxxx滴眼液 Bolisuanna Diyanye Sodium Hyaluronate Eye Drops 本品為xxxx加適量抑菌劑制成的無菌水溶液。含xxxx[（C14H20NNaO11）n]應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%。 【性狀】 本品為無色澄明的黏稠液體。 【鑒別】 （1）取本品，照含量測定項(xiàng)下的方法試驗(yàn)，溶液顯紫紅色。 （2）取本品1ml，加氯化十六烷基吡啶溶液（1→20）2~3滴，即生成白色沉淀。 【檢查】 pH值 取本品，依法測定（中國藥典2010年版二部附錄Ⅵ H），應(yīng)為6.0~7.5。 葡萄糖酸氯己定 照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D）測定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽溶液（取磷酸二氫鈉0.7g和高氯酸鈉12.2g，加水適量使溶解，加10%磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.6，加水至1000ml）-乙腈（60︰40）為流動相；柱溫為40℃；檢測波長為260nm，流速1.0ml/min。理論板數(shù)按氯己定峰計(jì)算不低于3000。 測定法 精密量取本品2ml，置10ml量瓶中，用稀釋液（取磷酸二氫鈉0.7g和高氯酸鈉12.2g，加水適量使溶解，加10%磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.6，加水至100ml，取60ml，加入乙腈40ml混勻）稀釋至刻度，搖勻。將此溶液轉(zhuǎn)移至離心管中，在3000rpm下離心5分鐘，取上清液作為供試品溶液；精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取醋酸氯己定對照品約15mg，置10ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含葡萄糖氯己定應(yīng)為標(biāo)示量的80.0%～120.0%。1g醋酸氯己定相當(dāng)于葡萄糖氯己定1.435g。 滲透壓摩爾濃度 取本品，依法測定（中國藥典2010年版二部附錄IX G），滲透壓摩爾濃度比為0.9~1.1。 分子量與分子量分布 取本品適量（約相當(dāng)于xxxx1mg），加流動相至10ml，搖勻，作為供試品溶液。另分別取4～5個(gè)已知分子量范圍1萬～500萬的聚苯乙烯磺酸鈉鹽對照品適量，加流動相溶解稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液，充分溶脹，搖勻，作為系列對照品溶液。照分子排阻色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V H），用聚羥基甲基丙烯酸酯凝膠為填充劑（Shodex SB-806HQ 8.0mm300mm 13μm），以0.2mol/L氯化鈉溶液（取氯化鈉11.9g，疊氮化鈉0.1g，加純水使溶解并稀釋至1000ml）為流動相，柱溫35℃，流速為每分鐘0.5ml，示差折光檢測器。 取上述各對照品溶液100μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，由GPC軟件進(jìn)行普適校正計(jì)算線性回歸方程，對照品K值為0.00018，α值為0.65；本品K值為0.00057，α值為0.75。取供試品溶液100μl，同法測定，用GPC軟件計(jì)算出供試品的分子量及分子量分布。本品重均分子量Mw應(yīng)不小于400 000，分布寬度Mw/Mn應(yīng)小于3.0。 其他 應(yīng)符合眼用制劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（中國藥典2010年版二部附錄I G） 【含量測定】 取本品1ml（約相當(dāng)于xxxx1mg），置10ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。取經(jīng)105℃干燥至恒重的D-葡萄糖醛酸對照品60mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品貯備溶液。精密量取對照品貯備溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml，分別置50ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為系列對照品溶液。 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密量取各對照品溶液1ml，分別置25ml具塞試管中，冰浴中冷卻，并在不斷振搖下緩緩滴加0.025mol/L硼砂硫酸溶液5.0ml，密塞，沸水浴加熱15分鐘（中間振搖一次），冰浴迅速冷卻，加0.125％咔唑的無水乙醇溶液0.2ml，搖勻，沸水浴中加熱15分鐘（中間振搖一次），冷卻至室溫；另精密量取水1ml置25ml具塞試管中，同法操作，作為空白，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄IV A），在530nm的波長處測定上述溶液的吸光度，以D-葡萄糖醛酸的濃度對相應(yīng)的吸光度計(jì)算回歸方程。 測定法 精密量取供試品溶液1ml，置25ml具塞試管中，自“冰浴中冷卻”起照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項(xiàng)下的方法測定，用回歸方程計(jì)算。1g葡萄糖醛酸相當(dāng)于xxxx2.0675g。 【類別】 眼科用藥。 【規(guī)格】 5ml：5mg（0.1%） 【貯藏】 密封保存 【有效期】暫定24個(gè)月 附件3 xxxx質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典委員會征求意見稿） .