B淋巴細胞介導的體液免疫應答PPT課件

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B細胞介導的體液免疫應答,2,體液免疫應答（humoral immune response，HI） ——B細胞介導的特異性免疫應答。 Ag B細胞活化、增殖、分化 漿細胞 抗體 Ag ：TD-Ag B細胞活化需要Th2細胞輔助 TI-Ag B細胞活化不需要T細胞輔助 HI：初次應答 初次應答APC是DC和Mφ 再次應答 再次應答APC是Bm，發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換 和親和力成熟,Introduction,,,,3,,感應階段,抗原的處理、呈遞,,,反應階段,效應B細胞的形成增殖 以及記憶B細胞的形成,效應階段,效應B細胞產(chǎn)生抗體 抗體與抗原結(jié)合,第一節(jié) B細胞對TD抗原的免疫應答,Phases of humoral immune responses,4,B細胞由BCR識別抗原 BCR：mIg + Igα/Igβ 未成熟B：mIgM 成熟B: mIgM，mIgD,一、B細胞對TD-Ag的識別,5,一、B細胞對TD-Ag的識別,BCR識別抗原的特點： BCR不僅能識別蛋白抗原，還能識別多肽、核酸、多糖類、脂質(zhì)和小分子化合物 BCR可特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象，或識別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象 BCR識別的抗原無需經(jīng)APC的加工和處理，也無MHC限制性 B細胞與T細胞識別同一抗原的不同表位 （epitope, B細胞表位，T細胞表位),7,BCR識別抗原的作用： 1.產(chǎn)生B細胞活化的第一信號 2.將抗原肽-MHCII類分子復合物提呈給Th細胞識別 活化的T細胞給B細胞提供第二信號,一、B細胞對TD-Ag的識別,8,信號1：BCR直接識別抗原表位 （Igα、Igβ將信號1傳入B細胞中） 共受體：CD19/CD21/CD81 信號2： T細胞 B細胞 CD40L …… CD40 ICAM-1，2，3 …… LFA-1 細胞因子：IL-4、5、6,二、B細胞活化需要的信號,,9,（一）B細胞活化的第一信號 1.信號1：BCR直接識別抗原表位 （Igα、Igβ將信號1傳入B細胞中）,二、B細胞活化需要的信號,10,（一）B細胞活化的第一信號 2.B細胞活化輔助受體 由CD21、 CD19、CD81以非共價鍵結(jié)合而成 加強由BCR復合物傳導的信號，降低抗原激活B細胞的閾值，提高B細胞對抗原刺激的敏感性。,二、B細胞活化需要的信號,11,一、B細胞活化的第一信號 2.B細胞活化輔助受體 （1）CD21：CR2 與C3d結(jié)合（抗原或抗原抗體復合物-C3d)； 胞漿區(qū)無酪氨酸殘基，不能傳遞活化信號,二、B細胞活化需要的信號,,12,（一）B細胞活化的第一信號 2.B細胞活化輔助受體 （2）CD19： 胞漿區(qū)有9個保守的Tyrosine殘基。 CD19胞內(nèi)酪氨酸磷酸化，募集含SH2結(jié)構(gòu)域的信號分子（lyn,fyn等），從而加強膜信號轉(zhuǎn)導 (3)CD81: 穩(wěn)定CD19/CD21/CD81復合物,二、B細胞活化需要的信號,13,思考： 若將小鼠的C3，CR2或CD19基因敲除，對小鼠的免疫功能有什么影響？ （共受體使B細胞活化信號增強1000倍）,二、B細胞活化需要的信號,14,BCR識別抗原后，抗原與BCR交聯(lián) 參與抗原識別和信號轉(zhuǎn)導的跨膜分子發(fā)生多聚作用 BCR- Igα/ Ig? 與CD21/CD19/CD81聚合 多聚化的結(jié)果: Syk家族（類似于ZAP-70)的成員彼此成簇，相互磷酸化，PTK激活,B細胞第一活化信號的轉(zhuǎn)導,二、B細胞活化需要的信號,15,16,BCR交聯(lián)介導的信號轉(zhuǎn)導途徑,,,,,抗原對B細胞識別結(jié)構(gòu)的交聯(lián),蛋白酪氨酸激酶Syk活化,信號轉(zhuǎn)導途徑啟動,轉(zhuǎn)錄因子和基因激活,17,BCR復合物與T細胞復合物介導的細胞信號轉(zhuǎn)導的比較,19,（二）B細胞活化信號2： 信號1：BCR直接識別抗原決定基 （Igα、Igβ將信號1傳入B細胞中） 共受體：CD19/CD21/CD81 信號2： Th細胞 B細胞 CD40L …… CD40 ICAM-1，2，3 …… LFA-1 細胞因子：IL-4、5、6,第一節(jié) B細胞對TD抗原的免疫應答,,20,Two-Signal Model of Humoral Immune Response,二、B細胞活化需要的信號,21,22,TD抗原誘導的B細胞免疫應答必須有Th細胞參與,Th細胞為B細胞的活化提供第二活化信號,Th與B細胞直接接觸、釋放細胞因子,（三）T細胞與B細胞的相互作用,1.初始Th細胞激活 2.Th細胞與特異性B細 胞的結(jié)合 3.特異性B細胞活化,Th細胞對B細胞活化的輔助,24,The interactions of helper T cells and B cells in lymphoid tissues,25,Bm 細胞,26,三、B細胞的增殖和終末分化 靜息B細胞→活化B細胞→增殖→分化→漿細胞→Ab,第一節(jié) B細胞對TD抗原的免疫應答,記憶性B細胞,,,B細胞激活、增殖與分化過程中，都需要Th細胞的輔助。 Th對B細胞的輔助：外周淋巴器官的T細胞區(qū)和生發(fā)中心,27,四、B細胞在生發(fā)中心的分化成熟,,毛細血管后小靜脈,次級淋巴濾泡（生發(fā)中心）,初級淋巴濾泡,淺皮質(zhì)區(qū),深皮質(zhì)區(qū),輸入淋巴管,靜脈,動脈,28,B細胞在生發(fā)中心分化成熟,Ag→組織→DC捕捉、加工Ag→局部淋巴結(jié)T細胞區(qū) 　 B細胞穿越HEV→T細胞區(qū)， DC捕捉 帶特異性 BCR的B被捕捉， 表達特異性TCR T細胞 B活化 Th 活化 漿細胞 部分B進入初級淋巴濾泡， 產(chǎn)生抗體（少） 分裂增殖，形成生發(fā)中心 參與即刻防御,29,Dark zone 生發(fā)中心母細胞Centroblast為主， 極強的分裂能力，但無mIg表達. 少量FDC（Follicular DC）. Light zone 生發(fā)中心細胞Centrocyte聚集，體積小， 細胞分裂能力弱，再度mIg表達，陽性選擇。 眾多FDC（FDC高表達CD21，與C3d-Ag/Ab復合物結(jié) 合；FcR與Ag/Ab復合物結(jié)合）、Th。 大多數(shù)細胞凋亡（不與Ag結(jié)合，無第一信號）。,生發(fā)中心的組成,四、B細胞在生發(fā)中心的分化成熟,抗原選擇 親和力成熟 類別轉(zhuǎn)換,寡克隆性,中央母細胞,中央細胞,體細胞高頻突變,,,易染體巨噬細胞（生發(fā)中心中，含不規(guī)則碎片）,32,（一）體細胞高頻突變和Ig親和力成熟 體細胞高頻突變(somatic hypermutation)：生發(fā)中心母細胞的輕鏈和重鏈V基因可發(fā)生高頻率的點突變。 特點：（1）Ag誘導下發(fā)生； （2）只發(fā)生在生發(fā)中心； （3）作用于成熟B已重排過的V基因； （4）點突變方式（主要）； （5）CDR的核苷酸序列容易發(fā)生突變； （6）產(chǎn)生Ig親和力成熟現(xiàn)象。,體細胞高頻突變與Ig基因重排導致的多樣性一起，導致BCR多樣性及體液免疫應答中抗體的多樣性。,四、B細胞在生發(fā)中心的分化成熟,33,34,抗體親和力成熟（affinity maturation) 只有表達高親和力BCR的B細胞才能有效 地結(jié)合抗原，在特異性Th輔助下增殖并產(chǎn)生 高親和力的抗體. Most B cells with BCRs, which couldn’t bind Ag with high affinity, undergo apoptosis and are deleted.,四、B細胞在生發(fā)中心的分化成熟,Affinity = ? attractive and repulsive forces,Affinity,Strength of the reaction between a single antigenic determinant and a single Ab combining site,36,37,（二）Ig類別轉(zhuǎn)換（class switching） B 細胞在IgV 基因重排后，其子代細胞均表達同一IgV 基因，但其重鏈Ig C基因的表達在經(jīng)抗原刺激時是可變的。 特點： Ag誘導產(chǎn)生； 接受Th1 / Th2分泌的CKs調(diào)節(jié)。,四、B細胞在生發(fā)中心的分化成熟,38,Class switching in immunoglobulin heavy chain genes,39,41,IgA+ plasma cells in green, IgG+ plasma cells in red. Lymph node,,42,（三）漿細胞的形成 漿細胞又稱抗體形成細胞（antibody forming cell，AFC),是B細胞分化的終末細胞。 （四）記憶性B細胞的產(chǎn)生 進入血液再循環(huán) 表達CD27, 較高CD44,四、B細胞在生發(fā)中心的分化成熟,43,根據(jù)激活B細胞方式的不同，TI抗原又可分為TI-1 抗原和TI-2抗原兩類 TI-1抗原：細菌胞壁成分（LPS）。 高濃度誘導多克隆B細胞增殖、分化（絲裂原受體結(jié)合抗原）。 低濃度誘導特異性B細胞活化（BCR結(jié)合抗原）. TI-2抗原：莢膜多糖，具有高度重復的結(jié)構(gòu)，只能激活成熟的B細胞。,第二節(jié) B細胞對TI抗原的免疫應答,44,,,45,激活特點： TI-1： B細胞表位+B細胞絲裂原 高濃度時，致多細胞克隆活化； 低濃度時，只有帶Ag特異BCR的B才能活化；無需Th參加 成熟或不成熟B細胞均可被TI-1抗原激活，誘導產(chǎn)生低親和力的IgM；不能形成免疫記憶 TI-2： 重復B表位，多為細菌胞壁與莢膜多糖，注意表位密度 誘導調(diào)理作用 無T細胞條件下不能誘導抗體產(chǎn)生（原理不明）,第二節(jié) B細胞對TI抗原的免疫應答,46,第二節(jié) B細胞對TI抗原的免疫應答,47,,,48,臨床意義 病原體TI-Ag濃度低，直接誘導機體產(chǎn)生抗體，不需Th，故早于TD-Ag誘導的免疫應答。 細菌有莢膜多糖TI-2抗原，抵抗吞噬細胞的吞噬和消化。由TI-2Ag誘導的抗體能迅速與多糖抗原結(jié)合，利于吞噬。,第二節(jié) B細胞對TI抗原的免疫應答,49,（一）初次免疫應答primary response 潛伏期 對數(shù)期 平臺期 下降期 （二）再次應答 二次免疫應答secondary response 或 回憶應答 anamnestic response,第三節(jié) 體液免疫應答抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律,50,Primary immune response，APC是DC。 Secondary immune response，APC可以是Bm，有類別轉(zhuǎn)換和Ig親和力成熟等。 抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律： 初次免疫應答: IgM為主，抗體親和力低。 再次免疫應答：所需抗原量??；潛伏期短；抗體合成快速到達平臺期, 持續(xù)時間長；抗體維持時間久；抗體主要為IgG，親和力高。有Ig類別轉(zhuǎn)化。有免疫記憶。,第三節(jié) 體液免疫應答抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律,再次應答抗體產(chǎn)生特征： 潛伏期短，大約為初次應答潛伏期的一半 抗體濃度增加快，快速到達平臺期，平臺高 抗體維持時間長 誘發(fā)再次應答所需抗原劑量小 再次應答主要產(chǎn)生高親和力的抗體IgG,52,54,體液免疫應答的效應,調(diào)理作用,中和毒素,激活補體,介導ADCC,55,小 結(jié),56,小 結(jié),1、B細胞對TD抗原的免疫應答需Th B活化第一信號與共受體輔助 B活化第二信號（CD40L/CD40） B細胞在生發(fā)中心分化成熟 體細胞高頻突變 抗體親和力成熟 Ig類別轉(zhuǎn)換 漿細胞的形成 記憶B細胞產(chǎn)生 2、B細胞對TI抗原的免疫應答無需Th輔助 早于對TD抗原的免疫應答 3、初次應答和再次應答的特點,