成人急性淋巴細(xì)胞白血病ALL治療醫(yī)學(xué)幻燈片

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急性淋巴細(xì)胞白血病治療進(jìn)展,成人ALL治療現(xiàn)狀,兒童ALL的完全緩解（CR）率達(dá)90%-95%，2/3患者可望治愈 成人ALL的療效較差，雖CR達(dá)到80%-90%，但5年DFS甚低 目前成人ALL治療的主要難點(diǎn)：如何延長(zhǎng)DFS,成人ALL 5-year 生存,,,PLOS ONE，2014，9（1）：e85554,隨年齡增加，生存率明顯降低,成人ALL較兒童療效差的原因,疾病生物學(xué)特性差異 細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)和免疫表型的不同 治療過程的差異 方案差異 藥物代謝差異 耐受性較差 合并癥較多 社會(huì)心理因素及依從性較差,ALL分子遺傳學(xué)分布頻率：成人v.s. 兒童,2013 ASH education book 119,ALL 97/99臨床試驗(yàn),2013 ASH education book 120,兒童和成人ALL細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)分層與生存,UKALLXⅡ/ECOG2993臨床試驗(yàn),成人ALL預(yù)后危險(xiǎn)因素,,成人ALL治療的危險(xiǎn)分層,? NCCN對(duì)成人ALL的危險(xiǎn)分層,– Ph positive ALL與Ph negative ALL – AYA ALL（15-39 y）與Adult ALL（>40 y）,– Ph negative ALL分層（年齡<65歲）,? 高危組ALL（高白細(xì)胞、亞二倍體和MLL融合基因） ? 低危組ALL,– MRD成為一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)分層因素,Ph+ALL治療策略,TKI時(shí)代顯著改善了Ph+ALL療效，CR率90%以上，3年生存可達(dá)40-70% 聯(lián)合TKI的誘導(dǎo)治療考慮強(qiáng)化療還是弱化療？ 強(qiáng)化療的毒性和治療相關(guān)死亡 低毒性化療 基于GIMEMA、GRAALL、EWALL等研究數(shù)據(jù)，有學(xué)者提出采用毒性較小的方案，更快、更安全CR，有更多機(jī)會(huì)接受Allo-HCT 低毒性化療誘導(dǎo)策略的長(zhǎng)期結(jié)果目前尚無法評(píng)價(jià),TKI藥物的最優(yōu)選擇 Ph+ALL同時(shí)依賴于Src、BCR-ABL激酶的雙活化， Dasatinib同時(shí)抑制且能透過血腦屏障，理論上比伊馬替尼有更好的獲益 GIMEMA LAL 1205和MD Anderson的研究達(dá)沙替尼組顯現(xiàn)更好的生存優(yōu)勢(shì) 目前認(rèn)為CR1期行allo-HSCT仍然是治療Ph+ALL的金標(biāo)準(zhǔn) Allo-HSCT的“金標(biāo)準(zhǔn)”近年來也受到了挑戰(zhàn) 意大利EsPh ALL等一些研究提示allo-HSCT較TKI+化療并無優(yōu)勢(shì) 基于MRD的危險(xiǎn)分層、分子學(xué)緩解對(duì)Ph+ALL治療極其重要,Ph+ALL治療策略,,國(guó)外AYA ALL治療方案的選擇 ? NCCN指南: AYA ALL從兒童方案中獲益,PETHEMA ALL-96 CCG-1961 CALGB 10403,– COG AALL-0031 – GRAALL-2003 – COG AALL-0434 – DFCI ALL,治療AYA-ALL Meta分析：兒童v.s.成人方案,2003~2009 2489 Pts,Am J Hematol,2012;87(5):472-8,1971~2011,,,,,Am J Hematol,2012;87(5):472-8,兒童方案中 Pred、VCR、ASN 累計(jì)劑量高于成人方案,兒童方案中 DNR、Ara-C、Etop 累計(jì)劑量低于成人方案,結(jié)論：兒童方案優(yōu)于成人方案,CR率：明顯增加 EFS：明顯增加 死亡率：明顯下降 復(fù)發(fā)率：明顯下降 非復(fù)發(fā)死亡：無明顯差別 強(qiáng)化的兒童方案、延長(zhǎng)維持治療時(shí)間對(duì)AYA有益,Am J Hematol,2012;87(5):472-8,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案較CALGB方案明顯改善AYA ALL的EFS和OS,Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54,,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案較CALGB方案明顯減少ALL CNS復(fù)發(fā),Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案在各年齡亞組中的療效均優(yōu)于CALGB方案,Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54,,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案在誘導(dǎo)治療中藥物累積劑量明顯高于CALGB方案,Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54,,Retrospective analysis of CCG,versus CALGB in AYA patients with ALL,CCG方案在鞏固治療中藥物累積劑量明顯高于CALGB方案,Stock et al. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1646-54,,Retrospective comparison of trials involving AYA ALL patients,,,MRD在成人ALL治療中作用,MRD與成人ALL的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān) MRD用于 預(yù)后分層 評(píng)價(jià)治療反應(yīng) 預(yù)示復(fù)發(fā),MRD檢測(cè)方法 RQ-PCR 多參數(shù)流式 MRD檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)選擇 誘導(dǎo)治療期間 誘導(dǎo)治療后 鞏固維持期間 HSCT前后,Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57,MRD檢測(cè)對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值,Seminars in Oncology, 2012, 39 (1): 47-57,標(biāo)危ALL分子復(fù)發(fā)較分子緩解顯著預(yù)后不良,GMALL研究組：Ph-ALL誘導(dǎo)/鞏固后分子（TCR/Ig重排）緩解者預(yù)后顯著改善,Blood, 2012, 120: 1868-1876,,Probability of 5-year CCR,Probability of 5-year OS,MRD檢測(cè)對(duì)Ph+ALL SCT后的評(píng)估價(jià)值,Leukemia, 2013, 27: 1254–1262,Ph+ALL SCT后分子陽性較陰性復(fù)發(fā)率顯著增加,成人ALL復(fù)發(fā)耐藥的治療選擇,復(fù)發(fā)耐藥預(yù)后極差 晚期復(fù)發(fā)可采用與初始誘導(dǎo)方案相同的藥物 早期復(fù)發(fā)采用挽救方案 Clofarabine Cytarabine-containing regimen 烷化劑 Nelarabine 強(qiáng)化的hyper-CVAD方案 長(zhǎng)春堿脂質(zhì)體（VSLI） 靶向抗體：Inotuzumab、binatumomab等 Allo-HSCT,,成人ALL的復(fù)發(fā)耐藥,? Ph+ ALL 復(fù)發(fā)耐藥,– ABL基因突變的檢測(cè) – 藥物的選擇,? Dasatinib (Y253H, E255K/V, or F359V/C/I) ? Nilotinib (V299L, T315A, or F317L/V/I/C) ? High dose Imatinib, Dasatinib, or Nilotinib,?,? Allo-HSCT，DLI after Allo-HSCT,IFNa聯(lián)合TKI克服耐藥,? Punatinib (T315I), Bosutinib, 2012 FDA批準(zhǔn),,成人ALL 行Allo-HSCT的選擇,? High Risk ALL in CR1,Allo-HSCT improved DFS in high-risk ALL in CR1,Thomas et al. J Clin Oncol. 2004;22(20):4075-86,PETHEMA ALL-AR-03 TrialAllo-HSCT提高了高危Ph-ALL的DFS/OS,J Clin Oncol. 2014 ;32(15):1595-604,MRC /ECOG 隨機(jī)對(duì)照研究： Sib-HCT v.s. Auto-HCT/CT in SR-ALL（CR1）,標(biāo)危成人ALL-CR1，Allo-HSCT 療效明顯優(yōu)于自體移植和化療,Blood,?2008?Feb 15;111(4):1827-33,前瞻性研究：Allo-HCT v.s. Auto-HCT/CT,,,,,Curr Hematol Malig Rep 2009, 4:139–147,不同時(shí)期、不同年齡組Allo-HSCT療效,疾病狀態(tài)：CR1+CR2 移植方式：BMT或PSCT 供者：sib-matched+URD 生存：兒童>AYA >40y以上 隨時(shí)間提高了兒童和AYA組療效,Biol Blood Marrow Transplant, 2014, 20: 829-836,標(biāo)危ALL（CR1）：Hap-HCTv.s.化療,例數(shù)：Hap-HCT 79例，化療59例 療效：移植組明顯優(yōu)于化療組,X.-J. Huang, Biol Blood Marrow Transplant, 2014,CBTv.s.URD-HCT in Adult ALL（CR1+CR2）,Haematologica,2014; 99(2):322-328,CBT和URD療效相似,Ph+ALL移植前使用TKI - 顯著提高了生存 - 顯著降低復(fù)發(fā)死亡 - 顯著降低非復(fù)發(fā)死亡,BLOOD, 2014, 123(15): 2325-2332,Allo-HSCT治療成人ALL總結(jié),Allo-HSCT是高危和復(fù)發(fā)ALL的主要根治方法 標(biāo)危ALL-CR1移植仍存在爭(zhēng)議 基于MRC/ECOG的資料，對(duì)標(biāo)危ALL-CR1值得考慮Allo-HSCT，因?yàn)榛煹母邚?fù)發(fā)率和CR2進(jìn)行移植療效的不確定性 Ph+ ALL移植前使用TKI降低BCR-ABL拷貝、移植后TKI維持治療均明顯提高了生存 MRD監(jiān)測(cè)對(duì)移植時(shí)機(jī)的把握和預(yù)測(cè)移植后復(fù)發(fā)有重要意義 除了清髓移植外，減低劑量移植適合老年和合并癥患者，多種干細(xì)胞來源包括臍血、單倍型拓展了移植范圍,2013 ASH education book 119-120,兒童ALL分子遺傳學(xué) 信號(hào)通路變異基因分布,分子異常及靶向藥物,單抗在ALL中的作用,2013 ASH education book 120,單抗在ALL中的作用,結(jié) 語,AYA ALL：兒童方案顯著獲益 高危ALL：Allo-HSCT是根本方法 標(biāo)危ALL：Allo-HSCT或強(qiáng)化鞏固/維持 Ph+ALL： Allo-HSCT仍是治療金標(biāo)準(zhǔn) 移植前后強(qiáng)調(diào)TKI使用 MRD監(jiān)測(cè)：十分重要 新型分子靶向藥物：前景廣闊、值得期待,感謝聆聽 Thanks！,