成人急性淋巴細(xì)胞白血病的規(guī)范化治療醫(yī)學(xué)PPT
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成人急性淋巴細(xì)胞白血病的規(guī)范化診治,急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL),完全緩解率(CR)升高,達(dá)到80%~90% 幾乎與兒童急淋的緩解率相似; 但僅某些亞型療效好:如胸腺皮質(zhì)T-ALL、成熟B-ALL 與70~80%的兒童ALL能夠治愈相比,成人ALL的長(zhǎng)期無病生存率(DFS)仍相當(dāng)?shù)?,僅為30~40%。 目前成人ALL治療的主要難點(diǎn)在于如何延長(zhǎng)DFS。,診 斷,WHO 分類 (MICM方法) 骨髓中和/或外周血中原/幼淋巴細(xì)胞≥20%就能診斷為ALL。 提議取消L1、L2和L3的形態(tài)學(xué)分類,ALL的診斷,ALL的診斷,ALL的診斷,免疫表型,B-ALL,免疫表型,T-ALL,免疫表型,15~50%的成人,5~35%的兒童ALL細(xì)胞同時(shí)表達(dá)髓系分子標(biāo)志; 最常見的同時(shí)表達(dá)的髓系分子標(biāo)志是:CD13和CD33 髓系分子標(biāo)志的表達(dá)與FAB分型或核型無關(guān),伴髓系抗原表達(dá)的ALL(My+ALL),急性混合型白血?。╓HO2008標(biāo)準(zhǔn)),髓系 髓過氧化物酶(流式、免疫組化或細(xì)胞化學(xué))或 單核細(xì)胞分化(至少具備以下兩條:NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶) T細(xì)胞系 胞漿CD3(CyCD3,流式或免疫組化)或 膜CD3(混合型急性白血病中少見)。 B細(xì)胞系(需要多種抗原) (1)CD19強(qiáng)表達(dá)。另外,CD79a、CyCD22、CD10至少一種強(qiáng)陽(yáng)性。或 (2)CD19弱表達(dá),CD79a、CyCD22、CD10至少兩種強(qiáng)陽(yáng)性,免疫表型,細(xì)胞遺傳學(xué)異常和分子標(biāo)志,細(xì)胞遺傳學(xué)異常和分子標(biāo)志,,RT-PCR技術(shù)檢測(cè)ALL中染色體異常標(biāo)志,*這一百分率代表在前體B細(xì)胞ALL和T細(xì)胞ALL中的頻率 #在嬰兒ALL,t(4;11)的發(fā)生頻率為50%,11q23異常的頻率為70%,,細(xì)胞遺傳學(xué)異常和分子標(biāo)志,,RT-PCR技術(shù)檢測(cè)ALL中染色體異常標(biāo)志,,,*這一百分率代表在前體B細(xì)胞ALL和T細(xì)胞ALL中的頻率,預(yù)后因素,公認(rèn)的預(yù)后不良的因素: 年齡大于55歲 發(fā)病時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高 >30x109/L (B細(xì)胞系) >100x109/L(T細(xì)胞系) 對(duì)治療反應(yīng)延遲 特異的染色體異常 某些免疫表型 MRD持續(xù)陽(yáng)性,預(yù)后因素,(病例相關(guān)因素),預(yù)后因素,(治療相關(guān)因素),預(yù)后因素,(疾病相關(guān)因素),預(yù)后因素,(其他特征),治 療,誘導(dǎo)緩解,鞏固強(qiáng)化治療,維持治療,,,庇護(hù)所治療(CNS Prophylaxis),目的:盡快恢復(fù)正常造血,目的:鞏固療效、清除MRD,目的:維持治療反應(yīng)、延長(zhǎng)DFS,,成人ALL治療的一般原則 (整體治療策略),根據(jù)危險(xiǎn)度分層治療、靶向治療,誘導(dǎo)緩解治療,誘導(dǎo)緩解治療 自發(fā)緩解 VCR + Pred(VP)誘導(dǎo), CR 36–67% VCR + DNR + Pred (VDP)誘導(dǎo), CR 70–85% VCR + DNR + L-Asp + Pred(VDLP) 緩解期延長(zhǎng) VCR + DNR + CTX + Pred(VDCP)? L-ASP(VDCLP) Hyper-CVAD,,任何對(duì)誘導(dǎo)治療方案的修改均應(yīng)以: (1)降低誘導(dǎo)緩解后的殘留病水平和改善長(zhǎng)生存; (2)盡量減少誘導(dǎo)治療的毒性為目的。,誘導(dǎo)緩解治療,地塞米松(DX)已經(jīng)替代了強(qiáng)的松: 更強(qiáng)的抗白血病活性,腦脊液(CSF)中更高的藥物水平。 蒽環(huán)類藥物的劑量和應(yīng)用時(shí)間在ALL的誘導(dǎo)緩解治療中起了重要作用: DNR 30~60 mg/m2/d,d1~3 IDA 6~8 mg/m2/d d1~3 誘導(dǎo)治療中L-ASP的獲益和毒性?,誘導(dǎo)治療中L-ASP的獲益,門冬酰胺酶毒性處理,NCCN 2012、2013針對(duì)毒性反應(yīng)門冬酰胺酶的用藥調(diào)整的推薦,門冬酰胺酶毒性處理,門冬酰胺酶毒性處理,誘導(dǎo)緩解治療小結(jié),地塞米松(DXM)已經(jīng)替代了強(qiáng)的松增強(qiáng)抗白血病作用; 誘導(dǎo)治療中加上L-ASP明顯使所有患者的長(zhǎng)期生存獲益,使3年和5年的DFS和OS均明顯提高,尤其是對(duì)于療效差的T-ALL和老年ALL; 對(duì)于CD20+ALL,加上CD20單抗(美羅華)可改善患者的長(zhǎng)期生存; 強(qiáng)力的誘導(dǎo)緩解治療可能會(huì)對(duì)疾病緩解時(shí)間和長(zhǎng)期生存產(chǎn)生積極的影響,但為了降低化療相關(guān)死亡的發(fā)生率,盡可能不增加化療的強(qiáng)度; 加上環(huán)磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和其他藥物難以證實(shí)CR率是否會(huì)有進(jìn)一步的提高,但對(duì)于T-ALL、伴髓系表達(dá)ALL或雙表達(dá)型AL可加用Ara-C和CTX。,VCR + DNR + DXM + L-ASP(VDLD)? CTX ? Ara-C方案,鞏固治療,方案不一。主要包括: 1)根據(jù)兒童ALL的改良的鞏固治療方案 2) Hyper-CVAD與MTX/Ara-C的循環(huán)鞏固治療方案 3)造血干細(xì)胞移植 目前的治療策略傾向于分層治療——根據(jù)亞型和疾病危險(xiǎn)分組調(diào)整的鞏固治療方案。,緩解后強(qiáng)烈的鞏固治療可提高療效(尤其是HR組患者) 最常用的方案是包括6-8個(gè)療程的治療: 其中2-4個(gè)療程為含大劑量MTX、Ara-C、L-ASP的方案,1-2個(gè)療程再誘導(dǎo)方案。Ara-C 1-3g/m2(4-12個(gè)劑量);MTX 1-1.5g/m2,可以用到3g/m2(T-ALL 2.5-5g/m2)。 高危:VD(C)LP、CAM 、 HD-MTX-L 、 CaM 、 HD-MTX-L 、VILD 、 HD-MTX/6-MP 、COAD 、 HD-MTX-L 、 CAM ,進(jìn)入維持治療。 低危:VD(C)LP、CaM 、HD-MTX-L 、 CaM 、HD-MTX-L 、VILD 、 HD-MTX/6-MP 、 COAD ,進(jìn)入維持治療。,Bassan R. J Clin Oncol,2011,29(5): 532,緩解后的鞏固治療方案,鞏固治療方案,Hyper-CVAD: 強(qiáng)力的鞏固化療方案 大劑量CVAD: CTX 300mg/m2 2~3 h q12 h d1~3 EPI 70~80 mg/ m2 >2 h d4 VCR 2 mg d4、11 DXM 30~40 mg/d d1~4,11~14 L-asp 10000 IU d4、6、8、10、12、14、16 大劑量MTX和Ara-C: MTX 2~3 g/m2 持續(xù)24 h d1 Ara-C 1~1.5 g/m2 >3 h q12 h d4~5、6(共4~6個(gè)劑量 ),Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2000; 18:547-561,Hyper-CVAD 與傳統(tǒng)VAD方案的比較,Fig1. CR duration with hyper-CVAD versus VAD therapy,Fig2. Survival with hyper-CVAD versus VAD therapy,Kantarjian HM et al. J Clin Oncol. 2000; 18:547-561,鞏固治療,GIMEMA ALL0288,Annino L et al. Blood. 2002;99:863-871,,,免疫分型及分層治療,成人ALL免疫分型: T細(xì)胞 ——20%-25% 前B細(xì)胞 ——70%-75% 成熟B細(xì)胞——5% 成熟B-ALL:Burkitt型,成熟B-ALL(FAB-L3),成人B-ALL:男性為主,1/3患者>50歲 傳統(tǒng)方案CR 30-40%; 參照兒童B- ALL治療CR率70- 80%,DFS近50% 兒童B-ALL:Burkitt淋巴瘤治療成功 HD-Ara-C,HD-MTX,VP16, CTX或IFO,CR90%,DFS80%,成熟B-ALL,采用強(qiáng)烈短期脈沖式治療策略; 如果復(fù)發(fā),成熟B-ALL幾乎都在第一年內(nèi)復(fù)發(fā),因此不需要維持; 預(yù)后因素:高WBC計(jì)數(shù); LDH(>500); 髓外或CNS受累; 對(duì)減積治療反應(yīng)差; 高危細(xì)胞遺傳學(xué); 老年:較強(qiáng)不良預(yù)后因素 (與其他成人ALL亞型不同),成熟B-ALL,治療前誘導(dǎo)階段:Pred+CTX預(yù)治療,避免腫瘤溶解綜合癥; 高強(qiáng)度化療方案:Hyper-CVAD/MA方案、CODOX-M/IVAC方案、德國(guó)BFM-90/95方案和法國(guó)LMB-89方案,以及EPOCH-R方案極大地改善了患者的療效和預(yù)后。 聯(lián)合利妥昔單抗治療可進(jìn)一步改善成年BL的預(yù)后。 移植時(shí)機(jī):1)接受上述強(qiáng)化療未能CR者 2)獲CR者DFS近50%,不主張?jiān)贑R1進(jìn)行SCT。,初診時(shí)預(yù)后分層(非Ph+ ALL)標(biāo)危組(SR),年齡<35歲 初診WBC數(shù)<30×109/L(B系)或<100×109/L(T系) 皮質(zhì)T-LBL/ALL 超二倍體核型(51~65)或單純del(9p) 獲得CR<4周,一項(xiàng)最近研究:30歲以下患者3年DFS可達(dá)69% CALGB:年輕皮質(zhì)T-ALL患者預(yù)后更佳,預(yù)計(jì)3年存活率可達(dá)100% T-ALL: 不考慮年齡或WBC,T-ALL預(yù)后較好,幾個(gè)研究提示3年DFS>50% T-ALL: 預(yù)后改善——主要與方案中加入門冬酶治療有關(guān),部分和誘導(dǎo)緩解方案中加入CTX和Ara-C有關(guān)。,初診時(shí)預(yù)后分層(前B和T-ALL )標(biāo)危組(SR),造血干細(xì)胞移植(SCT)的療效并不優(yōu)于緩解后強(qiáng)化治療 目前的研究任務(wù):新的藥物應(yīng)用于誘導(dǎo)緩解和鞏固治療以改善其長(zhǎng)期生存,初診時(shí)預(yù)后分層(非Ph+ ALL )標(biāo)危組(SR),治療ALL的新藥或靶向藥物,初診時(shí)預(yù)后分層(非Ph+ ALL)高危組(SR),年齡≥35歲; 初診WBC≥30×109/L(B系)或≥100×109/L(T系); 免疫分型為pro-B-ALL、早前T-、前T-和髓質(zhì)T-LBL/ALL; 亞二倍體核型(<44-,復(fù)雜核型≥5個(gè)不正常的核型; MLL重排,t(1;19)/E2A-PBX1融合基因陽(yáng)性; CR時(shí)間超過4周。,高危組,年輕高?;颊撸?若有合適供體CR1期進(jìn)行allo-SCT,白血病負(fù)荷盡可能低或MRD轉(zhuǎn)陰的療效更好; 2. 天津血液病研究所auto-SCT長(zhǎng)生存率達(dá)50%; 3. 法國(guó)LA87方案:高危成人ALL緩解治療后allo-SCT 優(yōu)于Auto-SCT或化療,隨訪中位97個(gè)月:allo-SCT OS 44%(化療11%,p=0.009)。,Ph1(+)ALL,占成人ALL 25% 緩解率Ph1(+)和(-)患者相同; 但尚無標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療顯示良好DFS; 確診為Ph+ALL后,即服用TKI抑制劑,伊馬替尼400~600mg/d或達(dá)沙替尼 400 mg bid,持續(xù)應(yīng)用至整體治療結(jié)束。 CR1期有合適供體進(jìn)行Allo-SCT,BCR/ABL陰性或者白血病負(fù)荷低者療效好;SCT后TKI抑制劑維持治療2年。 若無合適供者, BCR/ABL陰性可進(jìn)行auto-SCT,造血重建后給予TKI抑制劑及化療交替維持治療共2年。,初診時(shí)預(yù)后分層(非Ph+ ALL)中危組(SR),標(biāo)準(zhǔn):年齡、WBC數(shù)和免疫表型特征屬于標(biāo)危組,而遺傳學(xué)異常既不屬于標(biāo)危也不屬于高危組的患者。 患者特點(diǎn):主要由前B-ALL患者組成,年齡常<60歲,DFS異質(zhì)性(有獨(dú)特但不明確生物學(xué)特征)。 SCT對(duì)中危組患者整體無益,對(duì)中危中某些亞型對(duì)強(qiáng)烈治療有益。 我們的任務(wù): 據(jù)疾病生物學(xué)發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因素更準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)相對(duì)高?;颊哂贑R1期進(jìn)行allo-SCT。,維持治療,MMVD方案維持治療,每4周1療程,持續(xù)2~3年: MTX 20 mg/m2 d1、8、15 6-MP 50 mg/m2 qn d1~14 VCR 1.4mg/m2(最大2 mg) d21 DXM 6 mg/m2/d d21~28 延長(zhǎng)維持治療時(shí)間超過3年或維持治療劑量增加,并無任何明顯的優(yōu)勢(shì)。 省略維持治療與DFS率降低有關(guān)。 成熟B-ALL病例不需要維持治療,因?yàn)檫@些病例對(duì)短期的強(qiáng)力化療方案治療反應(yīng)好,并且緩解超過1年后很少有復(fù)發(fā)的。,CNS白血病及預(yù)防,在ALL診斷時(shí)很少有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯(<10%)但如果不予CNS的預(yù)防治療,50~75%的病例在1年時(shí)發(fā)生CNS的病變。 CNS白血病的診斷: 在CSF中有超過5個(gè)白細(xì)胞/L,并且在CSF細(xì)胞分類中發(fā)現(xiàn)原始淋巴細(xì)胞。,CNS白血病的預(yù)防,CNS的預(yù)防明顯地減少了CNS的病變。 CNS的預(yù)防包括: 1)鞘內(nèi)化療(MTX、Ara-C、DX) 2)大劑量全身化療(MTX、Ara-C、L-asp) 3)顱脊柱放療(XRT) IT次數(shù): ≤60歲18(標(biāo)危組)~22(高危組)次; >60歲12(標(biāo)危組)~16(高危組)次 成熟B-ALL或Burkitt淋巴瘤/白血病 14-16次 伴有顱神經(jīng)根受累的病例顱底XRT治療有效。,造血干細(xì)胞移植,ALL患者在CR1后進(jìn)行異基因干細(xì)胞移植治療(allo-SCT)的生存率約為50%(20~80%)。 高?;颊弑M快行HLA配型尋找供者,擇機(jī)于CR1期(緩解后6~12個(gè)月內(nèi),白血病負(fù)荷盡可能低或MRD轉(zhuǎn)陰后)行allo-SCT。 Ph+患者優(yōu)先推薦allo-SCT;若無合適供者,可進(jìn)行auto-SCT,伊馬替尼服用至預(yù)處理前。Auto-SCT造血重建后(約移植后2~3月)給予伊馬替尼400~600mg/d或達(dá)沙替尼 400 mg bid及化療交替維持治療共2年。Allo-SCT后給予TKI抑制劑維持治療2年。 在ALL治療中,GVL的作用較在AML或CML中弱。,微小殘留病(MRD)的檢測(cè),目前檢測(cè)方法的比較:,謝謝!,- 1.請(qǐng)仔細(xì)閱讀文檔,確保文檔完整性,對(duì)于不預(yù)覽、不比對(duì)內(nèi)容而直接下載帶來的問題本站不予受理。
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