【基金標書】2010CB833200-具有重要生物活性的天然產(chǎn)物的化學合成

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項目名稱： 具有重要生物活性的天然產(chǎn)物的化學合成首席科學家： 馬大為 中國科學院上海有機化學研究所起止年限： 2010年 1月-2014 年 8月依托部門： 上海市科委一、研究內(nèi)容本項目的關(guān)鍵科學問題是針對具有重要生物活性的復雜天然產(chǎn)物，發(fā)展高效和實用的合成路線，以及 闡明它們的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系和作用機制。本項目的將選擇一批具有抗癌、抗炎、抗病毒和免疫等活性的生物堿、環(huán)酯肽、皂甙 和萜類天然產(chǎn)物為 研究對象， 在綜合運用化學各學科新概念、新知 識和新技術(shù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)目標 分子的結(jié)構(gòu)進行巧妙設(shè)計，發(fā)展高效、高 選擇性的合成策略，實現(xiàn)一系列具有生物活性復雜天然產(chǎn)物的化學合成。在合成方式上將重點發(fā)展基于串聯(lián)反應(yīng)、多組 分反應(yīng)、無保 護基合成、原子經(jīng)濟性、催化反應(yīng)的應(yīng)用和仿生合成等新合成策略。通過合成建立天然產(chǎn)物和其類似物的化合物庫，與生物學家合作進行活性測試， 總結(jié)相關(guān)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系。在此基礎(chǔ)上發(fā)展用于化學生物學研究的天然產(chǎn)物分子探針，以發(fā)現(xiàn)相應(yīng)天然產(chǎn)物的作用靶點。對于所 發(fā)現(xiàn)的活性和選擇 性更好的化合物，我 們 將深入探索其成為治療重要疾病藥物的可能性。在進行目 標分子的合成和相關(guān)生物學研究的同時，也將關(guān)注合成中的反應(yīng)方法學問題， 發(fā)展一些高效、 選擇性好、具有普適性的新合成方法。本項目具體的研究內(nèi)容的如下：1. 開展一些具有具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性，結(jié)果新穎，目前還沒有全合成的報道，有一定的合成挑戰(zhàn)性的天然產(chǎn)物進行全合成研究，爭取實現(xiàn)它們的第一次全合成。這樣的工作也為加快后續(xù)的構(gòu)效關(guān)系研究和結(jié)構(gòu)優(yōu)化打下基礎(chǔ)。所涉及的目標分子包括具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性的生物堿類化合物 PF1270A/ B/C, Longeracinphyllin A, Sieboldine A 和 Haouamine A/B；環(huán)肽類化合物 Piperazimycin A, Chloptosin 和 Celogentin C；皂 甙和萜類化合物 Sepositoside A, Solanoeclepin A, Micrandilactone A, Maoecrystal V 和 Ainsliatrimer A/B 等。2. 以天然產(chǎn)物全合成為目標，發(fā)展和運用有機合成的新概念、新方法和新技術(shù)，從而巧妙設(shè)計、發(fā)展具有普適性的高效、高選擇性的天然產(chǎn)物合成策略和全新全合成方法。重點研究基于計算化學、自由基反應(yīng)、碳正離子中 間體、烯酮中間體，包含串聯(lián)反應(yīng)、多 組分反應(yīng)、無保護基合成、原子經(jīng)濟性、有機小分子催化反應(yīng)等的新合成策略，成功實現(xiàn)一系列具有生物活性復雜天然產(chǎn)物的化學合成。所涉及的對象包括：發(fā)展全新的基于不對稱[(5+2)+1] 反應(yīng)構(gòu)建八元碳環(huán)骨架的天然產(chǎn)物全合成方法學，完成天然產(chǎn)物 Asteriscanolide 和截短側(cè)耳素(Pleuromutilin)的全合成；發(fā)展自然啟發(fā)的、基于合成砌塊含哌啶環(huán)天然產(chǎn)物全合成方法學，建立生物堿 Chaetominine，Haouamines A 和 B，以及stemocurtisin 類百部生物堿如 Stemocurtisine 和 Sessilifoliamide J 的全新合成路線；發(fā)展分子內(nèi)自由基偶聯(lián)和環(huán)合反應(yīng)策略，實現(xiàn)多聚吲哚類生物堿如Chimonanthine 和吲哚類生物堿如 Lapidilectine B 的全合成；發(fā)展基于碳正離子重排反應(yīng)，完成海洋天然產(chǎn)物 Spiniferin-1，Cortistatin A 和 Isocyclocitrinol A 的合成等。3. 在現(xiàn)有有機化學理論的指導下，結(jié)合相關(guān)生物合成研究的成果，通過非酶催化，仿酶催化和酶催化三種不同類型反應(yīng)的應(yīng)用，實現(xiàn)若干具有重要生理（生物）活性復雜天然產(chǎn)物的仿生合成，并探索和解決仿生合成中存在的化學選擇性、區(qū)域選擇型和立體選擇性等關(guān)鍵問題。同時，通 過對基因克隆、基因功能以及相關(guān)酶學機制等關(guān)鍵科學問題的研究，探索幾類復雜天然產(chǎn)物的生物合成途徑和機理，及其組合生物合成的可行性，為仿生合成和未來的新藥研發(fā)研究提供必要的理論支持和試驗方法。同時揭示相關(guān)天然產(chǎn)物的生源合成機制。所研究的對象包括具有調(diào)控神經(jīng)作用的麥角生物堿、強抗菌作用的平板霉素、強抗腫瘤作用的雙四氫異喹啉生物堿 Et–743 和吲哚生物堿Communesin A，以及具有強抗腫瘤或抗菌等活性的阿進霉素（Azinomycin）、谷田霉素（Yatakemycin）、Kosinostatin、Sanglifehrin A、硫肽類抗生素、Tetrocarcin–A （TC-A）和 Chlorothricin（CHL）等天然產(chǎn)物。4. 在以上三個工作的的基礎(chǔ)上，利用自己發(fā)展的合成策略和合成方法，開展上述天然產(chǎn)物的多樣性和生物活性導向的合成研究。為研究天然產(chǎn)物的活性機制以及結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系提供結(jié)構(gòu)多樣性和高內(nèi)涵的類天然產(chǎn)物化合物庫。5. 在以上四個工作的的基礎(chǔ)上，研究一些具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系。在此基礎(chǔ)上通過在分子中引入生物素，熒光片段等方法，發(fā)展一些尋找其可能靶分子的的“分子探針” ，以了解這些高活性天然產(chǎn)物的可能作用機制，在揭示自然界生物活性規(guī)律的同時為新藥研究提供先導化合物和藥物篩選靶標。6. 利用現(xiàn)代天然產(chǎn)物全合成以及相關(guān)方法學研究的良好基礎(chǔ)，針對某些資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物資源消耗過大，環(huán)境成本較高和日益增長的需求等問題，以化學合成途徑為研究切入點，發(fā)展高效， 簡潔的化學全（半）合成方法與路線，從而提供對于某些資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物的更經(jīng)濟性的獲取途徑，同時為基于這些天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究和創(chuàng)新藥物開發(fā)研究奠定基礎(chǔ)。高產(chǎn)率、易操作、綠色環(huán)保的合成路線是這個課題追求的目標。 所選擇的一些資源有限但是具有藥用前景的對象包括具有抗腫瘤活性的喜樹堿（Camptothecin）、長春藤堿 (Vinbrastine)和小檗胺(berbamine)、云南白藥中的主要活性成分噴腦皂甙(Pennogenin) 、具有免疫抑制作用的雷公藤內(nèi) 酯醇(Triptonide)、具有鎮(zhèn)痛作用的帽柱木堿等。二、預期目標總體目標:圍繞具有重要生物活性天然產(chǎn)物的化學合成研究中需要解決的關(guān)鍵科學問題，開展多方位多層次的深入研究，建立富有我國特色的天然產(chǎn)物研究和開發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)和學術(shù)體系。旨在國 際上率先完成一批具有重要生物活性的復雜天然產(chǎn)物的全合成；發(fā)展一批對于資源短缺而藥物前景明朗的天然產(chǎn)物的高效、實用的合成路線，為我國的新藥 研究和先進藥物制造提供技術(shù)儲備；發(fā)展一些基于活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的“ 分子探 針” ，研究 對應(yīng)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系和作用機制，在揭示自然界生物活性規(guī)律的同時為新藥研究提供先導化合物和藥物篩選靶標；同時帶動一些有機合成新方法的發(fā)現(xiàn)，促進我國有機化學的發(fā)展。五年預期目標:1) 完成 15–20 個復雜天然產(chǎn)物的第一次全合成。2) 完成3–5類具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性的天然產(chǎn)物的作用機制的研究，爭取發(fā)現(xiàn)1–2個新的藥物篩選靶點。3) 通過多樣性導向的化學合成，仿生合成和生物合成等方式，得到2000–3000個天然產(chǎn)物的衍生物和類似物，并進行結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系研究，以期篩選出3–5個可以進入有臨床前研究的藥物先導化合物。4) 完成 5–10 個資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物分子的合成路線；爭取得到 2 條以上適合工業(yè)放大生產(chǎn)的合成工藝。5) 發(fā)展 5–10 種有機合成的新方法。5年內(nèi)計劃在國際專業(yè)核心刊物上發(fā)表學術(shù)論文150 篇。其中爭取在 J. Am. Chem. Soc. 和 Angew. Chem. Int. Ed. 這兩個化學 類頂尖期刊上發(fā)表論文20篇以上。同時申請發(fā)明專利 20 項。培養(yǎng) 80 名博士研究生，培訓一批專業(yè)技術(shù)人員，形成3–4個具有國際先進水平的從事天然產(chǎn)物化學合成研究的科研團隊。三、研究方案1）總體思路在目標分子的選擇方面，我們將主要考慮那些具有強的生物活性（如抗癌、抗炎、抗病毒，免疫抑制和對中樞神經(jīng)作用）的天然 產(chǎn)物，特 別是那些來源困難但是有明確藥用前景的天然產(chǎn)物。同時也考慮其結(jié)構(gòu)特征是否可以使得化學合成的方法和策略研究方面有所突破的天然產(chǎn)物。這一方面不僅可以促進化學合成本身的進步，同時所得到的成果也可以為天然產(chǎn)物的生物學研究以及進一步的藥物開發(fā)研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)。在目標分子的合成設(shè)計方面，將充分利用“反合成分析 ”的概念，參考生物合成的途徑，結(jié)合現(xiàn)代有機合成方法學的進展，如運用金屬或有機小分子催化的反應(yīng)、串聯(lián) 反應(yīng)和多組分反應(yīng) 等設(shè)計盡可能短的合成路線。在此過程中要重點考慮易得的原料，轉(zhuǎn)化過程中應(yīng)該 盡可能利用價廉、易得和環(huán)境友好的試劑， 設(shè)計的路線應(yīng)該盡可能會聚，使最 終完成的合成路線簡單、高效并適合規(guī)?；苽渖踔凉I(yè)化生產(chǎn)。同時也應(yīng)該考 慮設(shè)計的路線應(yīng)滿足合多樣性合成的需要。2）技術(shù)途徑及可行性在天然產(chǎn)物的合成路線設(shè)計和具體的合成探索中，我們將根據(jù)設(shè)計的合成路線進行具體的研究，在實 踐過程中根據(jù)需要不斷改進和完善合成路線，力爭盡快得到目標分子。同時，根據(jù)目標分子的結(jié)構(gòu)特點，發(fā)展一些新的、比較通用的合成反應(yīng)和方法。如通過串 聯(lián)反應(yīng)、多 組分反應(yīng)、金屬或有機小分子催化的反 應(yīng)來構(gòu)建天然產(chǎn)物中常見的并環(huán)結(jié)構(gòu)和雜環(huán)單元等。所發(fā)展的新合成反應(yīng)和方法也要進一步用于“ 多樣性導 向合成” 以驗證合成反應(yīng) 或方法的普適性，并得到一批天然產(chǎn)物的類似物以供生物學研究。對于有進行生物學方面深入研究價值的天然產(chǎn)物，將結(jié)合第一次全合成和參考其他仿生合成和高效合成的研究結(jié)果，利用“多 樣性導向合成”的概念，設(shè)計并合成一些天然產(chǎn)物類似物或者衍生物，通過生物活性測試闡明結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系。綜合其活性、選擇性、毒性和生物利用度等性 質(zhì)，最后確定一些化合物進行進一步的成藥性探索。另外，根據(jù)結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系的結(jié)果，在分子中引入適當?shù)臉擞泦卧鐭晒馑兀锼氐?，以得到活性保持并帶有標?的天然產(chǎn)物類似物。通 過和生物學家合作，用這些分子探 針來尋找對應(yīng)的天然產(chǎn)物的可能作用靶點或者信號轉(zhuǎn)導的可能通路，有助于我們理解天然產(chǎn)物的生物活性的成因，并利用相應(yīng)的過程建立適當?shù)乃幬锖Y選模型。在針對有明確藥用前景的天然產(chǎn)物發(fā)展出高效的合成路線以后，結(jié)合工業(yè)放大實驗的要求，進一步改 進合成路線， 優(yōu)化合成試劑 和操作步驟，爭取得到可以進行工業(yè)化生產(chǎn)的藥用天然產(chǎn)物的合成工藝。項目組成員都有從事多年天然產(chǎn)物合成研究的經(jīng)歷并取得過具有國際先進水平的成績。所選擇的目標 分子大部分都具有重要的生物活性，特殊的結(jié)構(gòu)特征。設(shè)計的合成路線有比較大的合理性和可行性。同時，本項目的啟動將會促進項目組具有不同專業(yè)和不同特長的成員之間相互啟發(fā)，相互借鑒，共同進步。因此，我們有信心 5 年以后可以在以下的相關(guān)領(lǐng)域取得突破：1）在國際上率先完成一批具有重要生理活性的復雜天然產(chǎn)物的全合成，以提高我國有機化學在國際學術(shù)界的地位。2）利用新策略和新方法，結(jié)合仿生合成和生物合成，發(fā)展一批對于資源短缺而藥物前景明朗的天然產(chǎn)物的高效、實用的合成路線，為我國的新藥研究和先進藥物制造提供技術(shù)儲備。3）發(fā)展一些基于具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的“ 分子探針 ”，與生物學家合作研究對應(yīng)的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系和作用機制，在揭示自然界生物活性規(guī)律的同時為新藥研究提供先導化合物和藥物篩選靶標。4）帶動 一些有機合成新方法的發(fā)現(xiàn)，促進有機化學學科本身的發(fā)展。3）創(chuàng)新點與特色：本項目的創(chuàng)新性在于利用全新的合成策略確定目標分子的合成路線，并充分采用現(xiàn)代合成反應(yīng)或者發(fā)展新的合成方法學來完成天然產(chǎn)物的化學合成。通過合成不僅 可以得到天然產(chǎn)物本身，也可以通過改變中間體等手段，運用“ 多樣性導向合成”的方式得到一批新結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物類似物或者衍生物，供進一步的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系、天然產(chǎn)物的作用機制以及藥物開發(fā)研究使用。這種研究方式代表了國際上在天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域的潮流，也體現(xiàn)了我們在具體的研究對象和創(chuàng)新方法上的特色。本項目的另外一個特色是結(jié)合了化學合成、仿生合成和生物合成方式對于一些天然產(chǎn)物進行合成研究。在研究過程中， 這些方式可以互相融合，達到相互促進的作用。例如化學合成的分子可以變成仿生合成和生物合成的研究對象。在生物合成過程中得到的產(chǎn)量比較大的中間體，可以變成化學合成研究的原料。而有些化學合成中的重要中間體，可以通過微生物或者酶促反應(yīng)進行一步或者多步的轉(zhuǎn)化，提高化學合成的效率。4）課題設(shè)置：根據(jù)本項目提出的關(guān)鍵科學問題、研究重點和預期目標，我們計劃設(shè)立以下六個課題開展研究：課題一、復雜天然產(chǎn)物的首次全合成 承擔單位：北京大學課題負責人：楊震 教授參加單位：中國科學院上海有機化學研究所主要學術(shù)骨干：王志剛、黃勇、李闖創(chuàng)、賈彥興，伍 貽康經(jīng)費比例：16.0 %課題二、基于天然產(chǎn)物小分子探針的發(fā)現(xiàn)承擔單位：中國科學院上海有機化學研究所課題負責人：姚祝軍 研究員參加單位：四川大學主要學術(shù)骨干：馬大為、孫建松， 楊勁松，唐功利經(jīng)費比例：24.8 %課題三、天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性導向的合成承擔單位：蘭州大學課題負責人：涂永強 教授主要學術(shù)骨干：厙學功，許鵬飛，梁永民，曹小平，樊春安，謝志翔經(jīng)費比例：16.5 %課題四、資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物的高效合成 承擔單位：中國科學院上海有機化學研究所課題負責人：趙剛 研究員參加單位：北京大學主要學術(shù)骨干：余志祥，田偉生，翟宏斌，洪然經(jīng)費比例：15.3 %課題五、重要天然產(chǎn)物的仿生和生物合成 承擔單位：四川大學課題負責人：秦勇 教授參加單位：中國科學院上海有機化學研究所主要學術(shù)骨干：宋振雷，陳小川, 劉文，劉波經(jīng)費比例：14.0 %課題六、全新方法和策略的天然產(chǎn)物全合成承擔單位：廈門大學課題負責人：黃培強 教授參加單位：中國科學院上海有機化學研究所主要學術(shù)骨干：李超忠，鄭嘯，丁 凱，孫炳峰，胥敏經(jīng)費比例：13.4 %5). 各課題間的相互關(guān)系其中，在課題一中，我們將主要選擇一些目前還沒有合成報道，具有重要生物活性和復雜結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物進行合成研究，爭取在國際上完成它們首次全合成。這樣 的工作不僅可以展示我們的合成水平，同 時 也為在國際上率先開展相應(yīng)的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系研究和進一步的作用機制研究打下基礎(chǔ)。而這部分工作正是第二個課題，也就是基于天然產(chǎn)物小分子探針的發(fā)現(xiàn)的主要內(nèi)容。在第二個課題里，我們將選擇 6 類已經(jīng)有合成基礎(chǔ)的具有很強的生物活性的天然產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系研究，在此基礎(chǔ)上發(fā)展出進行化學生物學研究的分子探針和新藥研究的藥物先導化合物。在課題二中我們將摸索出一些研究天然產(chǎn)物作用機制的研究方法，為我們在第一個課題和以下四個課題中完成的天然產(chǎn)物和其類似物的進一步生物學研究提供創(chuàng)新思路。在課題三中，我們將選擇一些有重要生物活性，并有一定合成基礎(chǔ)的天然產(chǎn)物，根據(jù)“ 結(jié)構(gòu)多樣性導向”和“生物活性導向” 的需求，開展規(guī)模化的合成研究，以建立一個具有高內(nèi)涵的天然產(chǎn)物類似物的化合物庫。這個課題產(chǎn)生的結(jié)果可以為課題二中進行結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系研究提供新的化合物來源。同時，在本項目其它五個課題中研究的目標分子，也可以成為本課題的先導化合物而開展進一步結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性導向的合成研究。課題四主要選擇有明確的成藥性前景，但是來源困難的天然產(chǎn)物進行高效、實用的合成路線研究，以發(fā) 展出可以進行大規(guī)模工業(yè)制備的合成工藝。這些課題的研究結(jié)果，不僅可以為新 藥開發(fā)提供堅實的物質(zhì)基礎(chǔ)，也可以為課題二提供進行結(jié)構(gòu)–活性關(guān)系研究的化合物以及天然產(chǎn)物的合成路線。同時，由于本課題的實用性，也需要用多種方式來完成，這里的目標分子也會成為課題五和課題六的研究對象。課題五的研究內(nèi)容為重要天然產(chǎn)物的仿生和生物合成，這是一個有別于一般化學合成的課題。主要是借 鑒自然界中天然產(chǎn)物的生物合成途徑，發(fā)展類似的化學或者化學–生物結(jié)合的合成路線。本課題的結(jié)果可以為課題二提供進行活性測試的化合物，也可以為其它四個課題的研究提供創(chuàng)新思路。在課題六中，我們將結(jié)合現(xiàn)代有機合成方法學的進展，同時發(fā)展新的合成方法學，對 于一些天然產(chǎn)物進 行創(chuàng)新合成路線的探索。本課題的結(jié)果可以為課題二提供進行活性測試的化合物，也可以為課題一、三和四的研究提供新的合成設(shè)計。綜上所述，這 6 個課題存在很強的相輔相成關(guān)系。 課題一、三、四、五和六的研究結(jié)果都有可能為課題二，即分子探針的發(fā)現(xiàn)提供化合物來源和合成思路。而課題五和六的的研究會向天然產(chǎn)物的首次全合成（課題一）以及資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物的高效合成研究（課題四）提供新的設(shè)計思路和解決方法。而課題一和課題四的研究結(jié)果會對天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性導向的合成研究（課題三）和全新方法和策略的天然產(chǎn)物全合成研究（課題六）提出新的問題。這樣的密切關(guān)系使得在項目運行過程中，各個課題之間能夠達到相互啟發(fā)，相互促進的效果。四、年度計劃年度 研究內(nèi)容 預期目標第一年開展所選定的具有抗癌、抗炎、抗病毒和免疫等活性的生物堿、環(huán)酯肽、皂甙和萜類天然產(chǎn)物目標分子的全合成研究；發(fā)展針對藥用天然產(chǎn)物的高效合成方法；開展對于部分天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性導向的合成。并初步研究所合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系；全面地進行有前期研究基礎(chǔ)的化合物的結(jié)構(gòu)改造工作，同時開展一些復雜天然產(chǎn)物的生物合成過程的探索和仿生合成的研究。建立相應(yīng)的合成方法學和合成模型研究；完成手性合成砌塊的工作，初步建立由此出發(fā)的 2－3 類天然產(chǎn)物的全合成路線；對于需要展開多樣性合成的目標化合物優(yōu)化出較為合理的合成路線，為以后的工作提供充足的原料保障；同時對一些用于生物學研究的分子進行發(fā)色基團或生物素標記。擬發(fā)表學術(shù)論文 20－25 篇；申請專利 4-6 項；培養(yǎng) 5－8 名博士。第二年在前期合成方法研究的基礎(chǔ)上，致力于復雜天然產(chǎn)物的全合成策略的探索，特別是一些重要藥用化合物的關(guān)鍵中間體的高效合成方法；嘗試進行關(guān)鍵步驟的嘗試，包括創(chuàng)造性地運用新的合成方法和先進的合成完成目標分子的合成策略，并實現(xiàn)復雜分子的骨架構(gòu)建；發(fā)展出 2－4 種高效、實用、 綠色環(huán)保的新合成方法，并完成 1－2 個藥用天然產(chǎn)物分子的合成以及基于新合成方法的 3－4 個天然產(chǎn)物的全合成；完成主要關(guān)鍵分子骨架的仿生合成途徑的構(gòu)筑以及年度 研究內(nèi)容 預期目標策略，以確認它們在復雜分子合成中的有效性；設(shè)計高效的多樣性合成策略，進一步推動目標分子的全合成；總結(jié)通過高效合成和多樣性合成建立的化合物庫及其構(gòu)效關(guān)系；研究將帶有發(fā)色基團和生物素的探針分子用于相關(guān)活性的研究，研究青藤堿的抗炎活性機理。官能團的引入；完成將具有天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為生物學機理研究所需要的分子探針的獲取方法。擬發(fā)表學術(shù)論文 20-25 篇，申請專利4-6 項；培養(yǎng) 15－20 名博士。第三年在前兩年工作的基礎(chǔ)上，率先完成那些己經(jīng)建立合成方法和完成模型反應(yīng)研究的天然產(chǎn)物目標分子，同時發(fā)展在核心骨架上引入官能團的關(guān)鍵的合成方法學，對天然產(chǎn)物合成中出現(xiàn)的合成難題進行針對性的攻關(guān)；進一步完善已發(fā)展的合成方法和合成策略，推進一些難度較大的目標化合物的全合成；對合成的天然產(chǎn)物及其類似進行構(gòu)效關(guān)系研究；深入地開展天然產(chǎn)物探針分子的機理研究，并開始以噬菌體展示克隆方完成 8－10 類復雜天然產(chǎn)物模型分子的合成和隨后的關(guān)鍵反應(yīng)方法學；優(yōu)化出能滿足分子多樣性需求的、普適性強的合成路線，完成 4－5 類天然產(chǎn)物類似物化合物庫的構(gòu)建；完成2－4 個藥用天然產(chǎn)物的合成路線的優(yōu)化；完成制備 Palau’amide 機理研究的活性小分子探針。擬發(fā)表學術(shù)論文 30-35 篇，申請專利4-6 項。培養(yǎng) 20－25 名博士。年度 研究內(nèi)容 預期目標法篩選 FR901464 和 Borrelidin 的靶蛋白。第四年通過前三年工作的積累，對復雜天然產(chǎn)物的全合成處于合成方法的成熟時期，對大部分的目標分子的合成應(yīng)處于完成或接近完成階段；同時基本完成一些具有重要藥用價值天然產(chǎn)物的合成路線，開展反應(yīng)條件的優(yōu)化研究；基本完成幾類天然產(chǎn)物的多樣性合成方法和關(guān)鍵中間體的建立，及其相應(yīng)類似物的合成全面展開；對于部分選為生物學研究的探完成復雜天然產(chǎn)物的全合成關(guān)鍵中間體的制備，完成 5－6 個藥用目標分子的合成及其類似物化合物庫的建立；完成對多樣性合成路線進行整體性優(yōu)化；完成與青藤堿抗炎、抗免疫活性相關(guān)的個別靶點與機制的研究工作。擬發(fā)表論文 35-40 篇，申 請專利 4-6項；培養(yǎng) 20－25 名博士。年度 研究內(nèi)容 預期目標針分子的機理研究逐步推向深入，分析與探針分子活性相關(guān)的靶蛋白，研究其作用機制。第五年復雜天然產(chǎn)物全合成的完成階段；對其多樣性導向合成路線進行深入研究，進一步擴大化合物庫的規(guī)模及生物活性測試；對仿生合成和生物合成過程中發(fā)現(xiàn)的新反應(yīng)、新現(xiàn)象進行進一步的系統(tǒng)研究；對具有藥用工業(yè)化前景的天然產(chǎn)物及其類似物進行合成路線的工藝優(yōu)化；全面推進分子機制研究和作用靶點的確認工作，總結(jié)整個項目的研究工作，為今后的學科科學問題的深入研究和應(yīng)用研究做好技術(shù)上的儲備。項目中所提出的復雜天然產(chǎn)物的全合成基本完成，其中具有極大挑戰(zhàn)性的目標分子在世界上有望成為首次合成；完成化合物庫的建立，用于生物活性的篩選，并為以后相關(guān)研究提供寶貴的天然產(chǎn)物類似物的貯備；完成有望成為藥物先導化合物的分子的合成路線的優(yōu)化；成功發(fā)展優(yōu)越的合成方法，完成一系列重要化合物的仿生合成和生物合成；通過分子機制研究和作用靶點的確認，發(fā)現(xiàn) 1－2個新的藥物篩選靶點。擬發(fā)表論文 45-50 篇。申 請專利 4-6項；培養(yǎng) 20－25 名博士。形成 3－4 個具有國際先進水平的從事天然產(chǎn)物化學合成研究的科研團年度 研究內(nèi)容 預期目標隊。