生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥PPT演示課件

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生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥,.,,有關(guān)生長(zhǎng)的基本知識(shí) 生長(zhǎng)的評(píng)估 矮小癥的定義以及病因 生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥的診斷與治療 爭(zhēng)議與進(jìn)展,講座綱要,.,一、有關(guān)生長(zhǎng)的基本知識(shí),生長(zhǎng)發(fā)育均受基因調(diào)控 生長(zhǎng):器官與個(gè)體的長(zhǎng)大 有形態(tài)的變化 可以測(cè)量 發(fā)育:組織、器官功能的 成熟與完善,,.,,,,,,,生活環(huán)境 居住條件、陽(yáng)光、空氣、水、 生活習(xí)慣、文化教養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、 醫(yī)療保健服務(wù)等,營(yíng)養(yǎng) 適當(dāng)?shù)牧颗c比例 使生長(zhǎng)潛力充分發(fā)揮,疾病 急性疾病使體重下降， 慢性疾病影響身高和體重,母親情況 營(yíng)養(yǎng)、情緒、疾病(高血壓、妊娠毒血癥、 糖尿病、感染)、畸形(子宮、胎盤(pán)異常)、 藥物攝入、X線(xiàn)、酒、煙、尼古丁等,遺傳 (種族、家族、性成熟的遲早、 對(duì)營(yíng)養(yǎng)的需求、對(duì)疾病的抵抗等。 人體高度70～80%取決于遺傳潛力),,,,,,,激素 生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素、 腎上腺皮質(zhì)激素、性激素 （雌性激素、雄性激）等,.,生長(zhǎng)激素分泌軸,.,GH軸,.,激素對(duì)生長(zhǎng)的作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.,兒童不同生長(zhǎng)發(fā)育期激素對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的作用,.,Knemometer 測(cè)下肢長(zhǎng)度,嬰兒身長(zhǎng)測(cè)量,兒童身高測(cè)量,.,☆ 身高的增加/單位時(shí)間 (cm/year) ☆ 身高百分位數(shù)的改變 (與同年齡、性別兒童的比較) ☆ 身高的標(biāo)準(zhǔn)差記分(SDS) SDS=(患兒身高-正常兒童身高)/正常兒童身高的標(biāo)準(zhǔn)差 ☆ 生長(zhǎng)速度的改變 (與同年齡、性別兒童的比較) ☆ 生長(zhǎng)速度的標(biāo)準(zhǔn)差記分(SDS) SDS=(患兒生長(zhǎng)速度-正常兒童生長(zhǎng)速度)/正常兒童生長(zhǎng) 速度的標(biāo)準(zhǔn)差,二、生長(zhǎng)的評(píng)估指標(biāo),.,正常生長(zhǎng)曲線(xiàn),男,女,,生長(zhǎng)曲線(xiàn):不同年齡的生長(zhǎng)軌跡.,.,,,,,2個(gè)快速生長(zhǎng)期 嬰兒期,青春發(fā)育期,.,GH分泌型式緊密隨著睡眠期,6歲男孩 24小時(shí)GH譜,a 巨人癥 生長(zhǎng)速度 7 cm/年,b 正常高個(gè) 生長(zhǎng)速度 7 cm/年,c GHD 生長(zhǎng)速度 3 cm/年,d GH神經(jīng)分泌異常 生長(zhǎng)速度 4 cm/年,.,不同年齡正常人血清hGH基礎(chǔ)值,.,正常兒童不同青春期SM-C水平,.,190例兒童血IGFBP-3水平,190例正常兒童血IGF-1BP3水平與青春發(fā)育期之關(guān)系,.,身高正常的判斷方法,標(biāo)準(zhǔn): 與同齡、同性別、同種族 正常兒群體身高比較計(jì)算 標(biāo)準(zhǔn)差法(SDS) ＞ 2SD ＞１SD 均數(shù) ＜ -１SD ＜ -２SD 高大 中上 中等 中下 矮小 百分位法(%) 97 ---- 75 ---- 50 ---- 25 ---- 3 高大 中上 中等 中下 矮小,三、矮小癥的定義以及病因,中國(guó)矮小癥患病率,,,,.,矮小癥的病因構(gòu)成,.,.,.,生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥診斷與治療,.,Results of Survey of Prevalence of IGHD in City School Children in Beijing,Survey of IGHD in School Children of Beijing Measurement of Height,.,生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD),.,生長(zhǎng)障礙的診斷步驟,問(wèn)病史 胎齡、娩出方式、身長(zhǎng)、體重、有無(wú)窒息、畸形 胎次、產(chǎn)次、妊娠及生產(chǎn)史， 孕期健康，飲酒、吸煙史，感染 家族中父母及其他成員的身高情況，父母的青春發(fā)育史 患兒有無(wú)不良精神心理因素 喂養(yǎng)和食欲情況 以往測(cè)量的身高記錄，繪制生長(zhǎng)曲線(xiàn),.,一般檢查 生長(zhǎng)曲線(xiàn)，家系圖 性征、性腺和超聲波檢查 BA 內(nèi)分泌激素(激發(fā)試驗(yàn),IGF-1,IGF-BP3, 甲功等) MRI(垂體不發(fā)育,發(fā)育不良,空蝶鞍、視中 隔發(fā)育不全等) 染色體 疑為青春發(fā)育延遲性矮小及性腺功能障礙 者進(jìn)行LHRH激發(fā)試驗(yàn)或HCG激發(fā)試驗(yàn),運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 睡眠試驗(yàn) GHRH興奮試驗(yàn) 胰島素低血糖刺激試驗(yàn)（胰島素試驗(yàn)） 左旋多巴刺激試驗(yàn)（簡(jiǎn)稱(chēng)左旋多巴試驗(yàn)） 精氨酸試驗(yàn) 其他試驗(yàn),GH藥物激發(fā)試驗(yàn),.,GH峰值判斷,< 5μg/L 全部缺乏 5~10 μg/L 部分缺乏 ? 10 μg/L 正常 < 10 μg/L IGF-1 ?,GHD,,.,各種GH試驗(yàn)的比較,GH測(cè)試評(píng)價(jià),篩查試驗(yàn)： 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 容易做、可靠性低 L-dopa 特異性低 可樂(lè)定 敏感性低 確診試驗(yàn): 精氨酸 ITT glucagon,.,GHD診斷思路,正常 IGF-1, IGFBP-3 低 不是GHD GH激發(fā)試驗(yàn) 可能GH1或GHD GH正常 GH<10?g/L 正常矮小 GH高 GHD 或GHND、ISS GH1 (Laron 侏儒),,,,,,,,,,,.,548例中國(guó)GHD患者,一般情況 男性/女性 437/111 診斷時(shí)年齡（歲） 12.1± 4.6 診斷時(shí)身高SDS - 4.6± 1.7,,,Organic 27(5%),Idiopathic 521(95%),Etiological Classification,.,Etiology of 27 Organic GHD,,.,521例IGHD患者男女比例及年齡、身高SDS,.,雙胎之一是GHD,.,IGHD 垂體柄斷裂MRI冠狀位圖,.,Clinical Features of Patients with/without MRI-Identified Pituitary Stalk Transection,* P<0.05, compare GHD with normal and transected pituitary stalk,.,垂體柄斷裂與身高SDS和L-多巴試驗(yàn)GH峰值之關(guān)系,.,1956年首次從人垂體中提取phGH 1958年用于臨床治療GHD病人 1984年發(fā)現(xiàn)：phGH治療后發(fā)生慢病毒腦炎，被禁止使用。 1979年采用基因重組技術(shù)，rhGH問(wèn)世。 80年代開(kāi)始用于臨床 目前國(guó)內(nèi)已生產(chǎn)至少5種rhGH,.,.,FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的rhGH十大適應(yīng)癥,______________________________________________ 適應(yīng)癥 批準(zhǔn)時(shí)間 ——————————————————————— GHD患兒的長(zhǎng)期治療 1995.3.25 AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦 1996.8.23 PWS患兒的長(zhǎng)期治療 2000.6.20 IUGR出生后持續(xù)矮小 2001.7.25 成人GHD的替代治療 2001.7.25 Turner綜合征伴生長(zhǎng)障礙的治療 2003.7.25 特發(fā)性矮小 2003.7.25 短腸綜合征 2003.12.1 兒童腎移植前腎衰相關(guān)的生長(zhǎng)障礙 2005.6.28 SHOX基因但不伴GHD的患兒 2006.11.1 ———————————————————————,.,生長(zhǎng)激素缺乏癥,目的：追趕生長(zhǎng) 恢復(fù)并保持正常生長(zhǎng)速度 獲得“青春期猛長(zhǎng)”時(shí)機(jī) 達(dá)到理想成人最終身高 劑量：0.5-0.7IU/kg/W 每日睡前皮下注射1次。 療程：開(kāi)始治療年齡越小，療效越好 一般持續(xù)到骨骺愈合,.,GHD治療,Lawson wilkins 兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)藥物和治療委員會(huì) J Pediatr 2003,143:415-21,FDA批準(zhǔn)劑量0.18~0.3mg/kg/wk,有效：第一年GV — 比原GV加倍（如BA已＞12歲） — 比原GV↑3cm/年 — △SDS 0.25 — IGF－1↑→正常,,.,基本療效評(píng)估概念,PAH---預(yù)測(cè)成年身高 FAH---最終成年身高 接近成人身高（NAH，Near Adult Height）的定義： 女性NAH：在年齡18歲以上 或者年齡在14歲以上 加上Tanner分期4期以上時(shí)的身高 男性NAH：在年齡20歲以上 或者年齡在16歲以上 加上Tanner分期4或5期以上時(shí)的身高,.,成年終身高的組成,出生時(shí)，50cm;1歲時(shí)，75cm 2歲后，生長(zhǎng)速度約5cm/y 青春期前，占身高80% 青春期，占身高20% 男性終身高比女性高約12cm。 （其中50%由于男孩青春發(fā)育晚一些，另外的50%由于青春期的生長(zhǎng)幅度要大些）,.,基本療效評(píng)估概念,最終成人身高 （FAH，F(xiàn)inal Adult Height）： 指的是生長(zhǎng)速度小于1cm/年， 男孩而言骨齡大于17歲， 女孩骨齡大于15歲時(shí)的身高。,.,.,日本1959GHD中生長(zhǎng)速度與hGH劑量關(guān)系,.,Genotropin 注射次數(shù)對(duì)未治GHD兒童生長(zhǎng)速度的影響,.,生長(zhǎng)激素治療的推薦劑量,病種 劑量(mg/kg/周) (u/kg/日) GHD 0.23 0.1 ISS 0.33 0.14 特納 0.33 0.14 IUGR 0.48 0.2 CRF(腎衰) 0.33 0.14,,.,陶?? 部分性GHD 女 10.5歲 開(kāi)始rhGH治療 父 H164cm 母 H156cm TH 153.5cm,GH0.1u/kg,.,組別 例數(shù) 治療前 治療后 身高 GV 身高 GV (cm) (cm/年) (cm) (cm/年) 協(xié)和 63 119.7 2.9?0.9 126.0 14.0?3.2 上海 55 116.0 2.9?0.8 123?14 13.2?3.5 北京兒童20 104.7 2.7?0.8 111.3 13.3?1.5,,,,國(guó)產(chǎn)rhGH治療GHD療效（6個(gè)月）,.,*p<0.05, 與治療前比較,.,*p<0.05, 與治療前比較,.,rhGH（珍怡）治療GHD的促生長(zhǎng)效果,*p<0.05, 與治療前比較,.,Genotropin治療3年生長(zhǎng)速度與治療年限關(guān)系,.,長(zhǎng)期rhGH治療GHD效果 GV △SDS （cm/yr） 第1年 10-12 0.77± 0.58 第2－3年 7-9 0.5 第4年 5-6 (達(dá)正常青春前期GV，無(wú)追趕性生長(zhǎng)) FAH 達(dá)一般人群－0.7 ~-1.5SD,,,,.,rhGH治療GHD的臨床療效,.,影響GHD療效的因素,影響FAH的相關(guān)因素(人群-0.7～-1.5SDS) 正相關(guān) 負(fù)相關(guān) 與治療開(kāi)始的Ht 開(kāi)始治療的年齡 第1年GV 開(kāi)始治療時(shí)的BA 療程 青春期發(fā)動(dòng)年齡 靶身高 出身時(shí)身高,.,hGH療效欠佳的原因,治療的順應(yīng)性不好 制劑或注射技術(shù)不好 亞臨床甲減的影響 同時(shí)有全身慢性疾病 治療期間同時(shí)應(yīng)用藥理劑量糖皮質(zhì)激素 脊柱曾經(jīng)進(jìn)行放射性治療 骨骺已經(jīng)閉和 其他等等,.,GH治療的安全性,GHD TS ISS GH治療人數(shù) 333 304 276 病人年 1232 1219 1212 不良事件 n (%) n (%) n (%) 中耳炎 95（29） 133（44） 22（8） 甲低 78（23） 50（16） 2（0.7） 糖代謝異常 1（0.3） 1（0.3） 2（0.7） 高血壓 1（0.3） 15（5） 1（0.4） 脊柱側(cè)凸 5（2） 1（0.3） 8（3） 骨骺脫位 1（0.3） 0（0） 1（0.4）,,,,,.,rhGH治療生長(zhǎng)激素缺乏癥甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率,.,rhGH治療后GHD甲低發(fā)生機(jī)理,rhGH治療后 ? 隱匿的下丘腦甲低明顯化 ? 外周T4向T3的轉(zhuǎn)化增加 ? 治療前TSH對(duì)TRH反映已存在異常,Month TSH response to TRH(AUC, M±SD) FT4 Normal FT4 Subnormal 0 634 ±327 1730 ±1047* 6 889 ±558 1484 ±914* 12 644 ±417 1556 ±1077*,FT4<0.8ng/dl 8( 45.0%)TT4<47ng/ml 4 (22.5%)FT3<1.4pg/ml 0(0%)TT3<0.94ng/ml 0(0%),.,GH治療的安全性,GH治療5年間GS、INS、HbA1c 的變化情況,.,rhGH抗體,國(guó)外資料示rhGH抗體產(chǎn)生在5%-30%，不影響患者身高的增長(zhǎng) 國(guó)內(nèi)資料示治療3-6個(gè)月時(shí)約有1/3左右患者產(chǎn)生rhGH抗體，但未影響療效,.,特發(fā)性顱內(nèi)高壓,椐美國(guó)國(guó)家生長(zhǎng)協(xié)會(huì)資料：有20例（1994.6前）可能是由于rhGH迅速糾正了GHD而造成的腦脊液轉(zhuǎn)移所致 出現(xiàn)頭痛應(yīng)予注意，癥狀輕者可繼續(xù)應(yīng)用，同時(shí)給予乙酰唑胺緩解，并監(jiān)測(cè)視野和眼底變化 危險(xiǎn)因素：GHD合并肥胖、Turner綜合征、腎病及應(yīng)用藥理劑量類(lèi)固醇激素者,.,GH其它適應(yīng)癥應(yīng)用中的不良副反應(yīng),Prader-willi 綜合征 — 5/675 PWS死亡 — 呼吸問(wèn)題或不明原因猝死 — 均為重度肥胖 ∴重度肥胖，原有呼吸道通氣障礙慎重 重癥疾病分解代謝亢進(jìn)（成人） — 增加死亡率 — GHD伴分解代謝亢進(jìn)時(shí)GH治療建議暫停,,其他副作用,注射局部出現(xiàn)紅斑或紅鐘，一般2-3天消退， 長(zhǎng)則2周 個(gè)別出現(xiàn)短期肝功能損害（停藥后恢復(fù)） 水、鈉潴留表現(xiàn) 股骨頭骨骺滑脫的發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常人群 色素痣增多2倍，但未發(fā)現(xiàn)惡變現(xiàn)象 男性乳房發(fā)育，多為自限性 鼻炎、關(guān)節(jié)痛、脊柱側(cè)彎等,.,爭(zhēng)議與進(jìn)展,.,GHD診斷的再評(píng)價(jià),GH激發(fā)試驗(yàn)不是金標(biāo)準(zhǔn),GH激發(fā)峰值（μg/L）,,.,GHD診斷的再評(píng)價(jià),84例正常兒童，青春期志愿者,J Clin Endocr Metab 1997, 82: 2987,GH激發(fā)峰值(運(yùn)動(dòng)，Arg, Ins),,.,GHD診斷的再評(píng)價(jià),J Clin Endocrinol Metab 1997, 82: 2032,幼年診斷 GHD459例（文獻(xiàn)匯總） 兒童后期/ 青春期再作激發(fā),轉(zhuǎn)為正常者,,.,GHD診斷的再評(píng)價(jià),相關(guān)文獻(xiàn)1991～1997匯總 幼年診斷GHD，兒童后期青春期 成年期 再激發(fā)，相當(dāng)部分轉(zhuǎn)為正常,Hor Res 1998, 49(Suppl 2): 41,,.,GHD診斷的再評(píng)價(jià),— ISS臨床試驗(yàn)（美） GH“正?！?，峰值＞7ng/ml,---中山一院 結(jié)合IGF-1，GV，臨床特征,ROC 特異度，靈敏度最高點(diǎn),7ng/ml,,中華內(nèi)分泌代謝雜志2004， 20：227 Horm Res 1998, 49(Suppl2): 41,—激發(fā)值切點(diǎn)10ng/ml武斷，不合理 GH測(cè)定技術(shù)因素,診斷試劑盒，多克隆/單克隆 實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，方法,同一標(biāo)本所得差異大 全世界相同切點(diǎn)?。?武斷，不合理,.,GHD接受rhGH治療 白血?。?shí)體腫瘤風(fēng)險(xiǎn),1959～1985 英PhGH-GHD,4例結(jié)腸癌，霍杰金病 ～1995 世界范圍39例白血病 GH ？ 惡性腫瘤 — 發(fā)生率同一般人群 — 腫瘤發(fā)生者半數(shù)有腫瘤 風(fēng)險(xiǎn)因素：放療，化療 免疫抑制劑,,,.,GH治療ISS惡性病風(fēng)險(xiǎn),美 71例 GH 0.22mg/kg/wk 1例 GH 6.4年腹部結(jié)締組織小圓形細(xì)胞癌， 停GH4年死亡 歐 239例，GH 0.24mg/kg/wk（低） 0.37mg/kg/wk（高） 低劑量GH4～5月 1例霍杰金病ⅢB期,,.,GH-IGF-1與腫瘤風(fēng)險(xiǎn),避免防范措施,— 不用 有腫瘤高危因素 放療，化療，免疫抑制史 Fancony 貧血，Bloom綜合征，神經(jīng)纖維瘤， Down‘s綜合征 乙肝大三陽(yáng) 肝癌潛在危險(xiǎn)！ — 使用中 監(jiān)測(cè)血IGF-1在同齡上限之下 高者停用 顱咽管瘤，安全，不引起復(fù)發(fā),,.,增加GH劑量存在的問(wèn)題 代價(jià)大：治療5年??5.9cm ?1cm ?27368歐元 5500(GHD) ?150524000歐元 ?副作用：血糖? ?DM ?成人期腫瘤？ IGF-1 ? IGFBP3 ? ?其它：顱內(nèi)高壓、青春前 關(guān)節(jié)痛、水腫（少見(jiàn)）,,.,rhGH應(yīng)用生長(zhǎng)遲緩20年啟示,有效 正常診斷 — 部分性GHD ～I(xiàn)SS鑒別 正確劑量 取決診斷 SGA可免去GH激發(fā)，一律用大劑量 把握個(gè)體差異,,.,專(zhuān)業(yè)嚴(yán)格隨訪(fǎng) — Ht Wt 評(píng)估有效性 — IGF-1監(jiān)測(cè) 有效/腫瘤風(fēng)險(xiǎn) — 無(wú)效/ 效差 影響因素排查：營(yíng)養(yǎng)，技術(shù)問(wèn)題 皮質(zhì)醇替代合理性 調(diào)整劑量 診斷重新評(píng)估,rhGH應(yīng)用生長(zhǎng)遲緩20年啟示,,.,rhGH應(yīng)用生長(zhǎng)遲緩20年啟示,— 認(rèn)真聽(tīng)取每一可能的不良反應(yīng) rhGH治療—— 復(fù)雜的臨床過(guò)程 價(jià)格昂貴，長(zhǎng)療效 — 必需由經(jīng)專(zhuān)門(mén)訓(xùn)練的專(zhuān)科醫(yī)生處方 及時(shí)發(fā)現(xiàn)處理副反應(yīng),,.,知識(shí)決定高度,能力決定高度,我們很難成為他們,.,謝謝！,.,