毒理學(xué)基本概念PPT課件

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普通食物引發(fā)急性蕁麻疹原因,患者對蛋白質(zhì)過敏 某些食物蛋白質(zhì)會誘導(dǎo)特異性體質(zhì)患者產(chǎn)生大量IgE免疫球蛋白，結(jié)果形成抗原抗體免疫復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量組織胺、緩激肽等生物活性物質(zhì)，這些生物活性物質(zhì)能使皮膚、胃腸道毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管內(nèi)血清滲出血管外，出現(xiàn)皮膚水腫，形成風(fēng)團(tuán)而引發(fā)急性蕁麻疹，同時導(dǎo)致胃腸道平滑肌收縮紊亂而伴有陣發(fā)性腹痛。 患者對蛋白胨過敏 患者機(jī)體消化食物的能力減弱，只能將食物蛋白質(zhì)消化分解成中間產(chǎn)物——蛋白胨，不能繼續(xù)分解成氨基酸和小分子肽，蛋白胨通過腸黏膜吸收后，能形成抗原抗體免疫復(fù)合物，同樣能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量組織胺、緩激肽等生物活性物質(zhì)，引發(fā)急性蕁麻疹和腹痛。,特異體質(zhì)反應(yīng) (idiosyncratic reaction),機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。 （1）肌肉松弛劑丁二酰膽堿能迅速被血清膽堿酯酶分解。但有些病人缺乏這種酶，當(dāng)接受一個標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的丁二酰膽堿后，可出現(xiàn)較長時間的肌肉松弛甚至呼吸暫停。 （2）對亞硝酸鹽和其它能引起高鐵血紅蛋白癥的外源化學(xué)物異常敏感的人，其體內(nèi)則缺乏NADH高鐵血紅蛋白還原酶。,毒作用的描述,效應(yīng)（Effect）指一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后所引起的生物學(xué)變化，這種變化的程度可以用計量單位來表示。 紅細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞數(shù)x個/mmLmm，血糖xmg/100ml，酶X單位 反應(yīng)（response）指一定劑量的某一物質(zhì)與機(jī)體接觸后呈現(xiàn)某種效應(yīng)成都的個體數(shù)在該群體中所占的比率（%）。 某食物中毒，吃該食物的100人中，80人嘔吐、腹瀉，5人中毒死亡，則該食物中毒發(fā)生率為80%，死亡率5%。,毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects) 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，所引起的多種生物學(xué)變化： ①機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變 ④臨床中毒 ⑤甚至死亡,毒作用的描述,四、損害作用與非損害作用,損害作用(adverse effect)的特點 機(jī)體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴(yán)重影響，壽命可能縮短。 機(jī)體功能容量降低或?qū)ν饧討?yīng)激的代償能力降低。 機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。 機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。,對損害作用的新認(rèn)識,隨著接觸外來化合物劑量的增加，機(jī)體對外來化合物的代謝轉(zhuǎn)化效率降低，或外來化合物有體內(nèi)消除的速度（T1/2）變慢。 對代謝過程具有關(guān)鍵性作用的酶被抑制或機(jī)體內(nèi)某些系統(tǒng)的相對活力發(fā)生改變。 由于某些酶活力的抑制，可使與其有關(guān)的天然底物在體內(nèi)的濃度或含量增高，造成嚴(yán)重功能紊亂。,酶在醫(yī)學(xué)上的重要性,酶與某些疾病的關(guān)系 白化癥：酪氨酸羥化酶缺乏；蠶豆病患者：6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏． 酶在疾病診斷上的應(yīng)用 急性胰腺炎：血清和尿中淀粉酶活性顯著升高； 肝炎：血清轉(zhuǎn)氨酶升高； 心肌梗塞：血清乳酸脫氫酶和磷酸肌酸激酶明顯升高； 酶在臨床治療上的應(yīng)用 如胰蛋白酶、糜蛋白酶等用于外科擴(kuò)創(chuàng)，化膿傷口凈化及胸、腹腔漿膜粘連的治療；應(yīng)用纖溶酶、鏈激酶、尿激酶等，以溶解血塊，防止血栓的形成等。,損害作用與非損害作用,非損害作用與損害作用具有一定的相對意義。有時難以判斷外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。 應(yīng)充分地認(rèn)識到對損害作用與非損害作用判斷的相對性和發(fā)展性。,五、聯(lián)合毒性作用,兩種以上化學(xué)物同時或先后作用于機(jī)體時產(chǎn)生的交互毒性作用。 相加作用(additive effect) 獨立作用(independent effect) 協(xié)同作用(synergistic effect) 加強(qiáng)作用（potentiation） 拮抗作用(antagonistic effect),①相加作用(additive effect),指多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)為各化學(xué)物分別作用時毒效應(yīng)的總和。 例：甲拌磷與乙酰甲胺磷 谷硫磷與苯硫磷 谷硫磷與敵百蟲,,,,化學(xué)物A,,,,效應(yīng)B,,化學(xué)物B,效應(yīng)A,,靶器官,,,,,②獨立作用(independent effect),由于不同性質(zhì)的毒物有不同的作用部位、不同的靶器官，而這些部位與靶器官之間在功能關(guān)系上不密切，因而出現(xiàn)各自不同的毒效應(yīng)。,,,,,②獨立作用(independent effect),③協(xié)同作用(synergistic effect),多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)超過各單個化學(xué)物分別作用時毒物效應(yīng)的總和。,,,,化學(xué)物A,,,效應(yīng)B,化學(xué)物B,效應(yīng)A,,靶器官,,,,化學(xué)物C,,,效應(yīng)C,,,,③協(xié)同作用(synergistic effect),④加強(qiáng)作用（potentiation effect）,指一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。,,,,,④加強(qiáng)作用（potentiation effect）,⑤拮抗作用(antagonistic effect),多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)低于各化合物分別作用時毒效應(yīng)的總和 。,,,,化學(xué)物A,,,效應(yīng)B,化學(xué)物B,效應(yīng)A,,靶器官,,,,,效應(yīng)C,,,,⑤拮抗作用(antagonistic effect),毒物吸收進(jìn)入體內(nèi)以后直接選擇性發(fā)揮毒性作用的組織器官稱為該毒作用的靶器官。 許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官（一對多或多對一） 腦（甲基汞）、甲狀腺（碘化物）、腎臟（鎘） 毒作用的強(qiáng)弱與靶器官中含該毒物的濃度有關(guān),六、靶器官(target organ),靶器官不一定是效應(yīng)器官 有機(jī)磷酸酯農(nóng)藥的靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)，而效應(yīng)器官則是瞳孔、唾液腺和橫紋肌等。 靶器官也不同于蓄積器官 DDT等氯化烴類農(nóng)藥的靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，但這類農(nóng)藥主要蓄積在脂肪組織之中。,靶器官 (target organ),①該器官的血液供應(yīng)； ②存在特殊的酶或生化途徑； ③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置； ④對特異性損傷的易感性； ⑤對損傷的修復(fù)能力； ⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)； ⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡； ⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。,某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因,生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker) 外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)。 接觸生物學(xué)標(biāo)志物 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志物 易感性生物學(xué)物,七、生物學(xué)標(biāo)志,是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于接觸外源化學(xué)物的信息。 體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。 生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。,,,接觸生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of exposure),,評價接觸水平 建立生物閾限值,圖2-2 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系,效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect) 指機(jī)體中可測出的生化、生理、行為或其它改變的指標(biāo)。 早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 結(jié)構(gòu)和/或功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility) 反映機(jī)體對化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感程度的信息，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。,反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息,易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。,接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個體的暴露水平； 效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度； 易感性標(biāo)志可鑒定易感個體和易感人群， 應(yīng)在危險度評價和危險度管理中予以充 分的考慮。,生物學(xué)標(biāo)志的重要作用,第二節(jié) 劑量、劑量－量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系,劑量 量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng) 劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系 劑量-反應(yīng)曲線,劑 量,劑量(dose) mg/kg體重，mg/m3空氣，mg/L水等 是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。 接觸劑量(exposure dose) 又稱外劑量(external dose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續(xù)接觸。 吸收劑量(absorbed dose) 又稱內(nèi)劑量(internal dose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。 到達(dá)劑量(delivered dose) 又稱靶劑量(target dose)或生物有效劑量(biologically effective dose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。,量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng),量反應(yīng)(graded response) 通常與表示化學(xué)物質(zhì)在個體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。 屬于計量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。通常是以單位體重接觸的外源化學(xué)物數(shù)量或環(huán)境中的濃度來表示。 （mg/kg）（mg/m3空氣，mg/L水） 質(zhì)反應(yīng) (quantal response) 用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。 屬于計數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。,生物學(xué)改變,劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系,劑量－量反應(yīng)關(guān)系 （graded dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反 應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。 劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系 （quantal dose-response relationship） 表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中指反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。,,劑量－反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。,劑量-反應(yīng)曲線,對稱S形曲線 S形曲線 非對稱S形曲線 直線 拋物線,,,有機(jī)磷化合物,第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo),致死劑量 閾劑量和最大無作用劑量 毒作用帶,第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo),毒性的 描述方法,,比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度,比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量,毒性參數(shù),,毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)）,毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）,,,致死劑量,致死劑量或濃度 指在急性毒性試驗中外源化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。 絕對致死量或濃度(LD100或LC100) 半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50) 最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01) 最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0),致死劑量,絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。 半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。 最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。 最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。,閾劑量和最大無作用劑量,閾劑量（threshold dose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。 急性閾劑量（acute threshold dose, Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。 慢性閾劑量（chronic threshold dose, Limch）則為長期反復(fù)多次接觸所得。,閾劑量和最大無作用劑量,觀察到的損害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機(jī)體是可以區(qū)別的。,閾劑量和最大無作用劑量,最大無作用劑量（maximal no-effect dose,ED0） 指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。,閾劑量和最大無作用劑量,未觀察到的損害作用劑量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。,毒作用帶,毒作用帶（toxic effect zone） 指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離，它是一種根據(jù)毒性和毒性作用特點綜合評價外來化合物危險性的常用指標(biāo)。,毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸,毒作用帶,毒作用帶,急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac） 半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為： Zac=LD50/Limac Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。,毒作用帶,慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch） 為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為： Zch= Limac /Limch Zch值大，說明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。,第四節(jié) 安全限值,安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 是指為保護(hù)人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。 也就是說，在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，對個體或群體健康的危險度是可忽略的。,第四節(jié) 安全限值,每日容許攝人量(acceptable daily intake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。 最高容許濃度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。 閾限量 (threshold limit value,TLV)為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。 參考劑量 (reference dose，RfD) 是指一種日平均劑量和估計值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應(yīng)的危險度很低，在實際上是不可檢出的。,安全限值的確定,動物試驗外推到人通常有三種基本的方法 利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))； 利用藥物動力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評價并考慮到受體敏感性的差別)； 利用數(shù)學(xué)模型。,外源化學(xué)物的安全限值一般是將LOAEL或NOAEL縮小一定的倍數(shù)來確定的， 這個縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)或不確定系數(shù)。,第四節(jié) 安全限值,不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UF,safety factor,SF),不確定系數(shù)100倍,物種間差異10倍,個體間差異10倍,毒效學(xué) 100.4 （2.5）,毒動學(xué) 100.6 （4.0）,毒效學(xué) 100.5 （3.2）,毒動學(xué) 100.5 （3.2）,,,,,,,,圖2-5 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（Renwick,1993）,,,