心肌肌鈣蛋白I肌紅蛋白肌酸激酶同工酶MB檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

《心肌肌鈣蛋白I肌紅蛋白肌酸激酶同工酶MB檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《心肌肌鈣蛋白I肌紅蛋白肌酸激酶同工酶MB檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（22頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

— 1 ——附件 2心肌肌鈣蛋白 I/肌紅蛋白/肌酸激酶同工酶 MB檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)心肌肌鈣蛋白 I/肌紅蛋白/肌酸激酶同工酶 MB（以下簡(jiǎn)稱“心梗三項(xiàng)”）檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。本指 導(dǎo) 原 則 是 對(duì) 心 梗 三 項(xiàng) 檢 測(cè) 試 劑 （膠 體 金 免 疫 層 析 法 ）的一 般 要 求 ，申 請(qǐng) 人 應(yīng) 依 據(jù) 具 體 產(chǎn) 品 的 特 性 對(duì) 注 冊(cè) 申 報(bào) 資 料 的 內(nèi)容 進(jìn) 行 充 實(shí) 和 細(xì) 化 ，并 依 據(jù) 產(chǎn) 品 特 性 確 定 其 中 的 具 體 內(nèi) 容 是 否適 用 。本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍心梗三項(xiàng)檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）是指利用膠體金免—— 2 —疫層析法對(duì)人血清、血漿、全血樣本的心梗三項(xiàng)指標(biāo)（包括心肌肌鈣蛋白 I、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶 MB）進(jìn)行體外定性分析的試劑盒，包括此三項(xiàng)指標(biāo)的獨(dú)立檢測(cè)或任意組合產(chǎn)品。從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則是指利用基于抗原抗體反應(yīng)原理的膠體金免疫層析法對(duì)心梗三項(xiàng)進(jìn)行檢測(cè)的體外診斷試劑，不適用于定量或半定量產(chǎn)品。依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）、 《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕 242 號(hào)），心梗三項(xiàng)檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）管理類別為二類，分類代號(hào)為 6840。二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 44 號(hào)）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：1.產(chǎn)品預(yù)期用途及輔助診斷的臨床適應(yīng)證背景情況 肌鈣蛋白（Troponin）由肌鈣蛋白 I、T、C 三亞基構(gòu)成，它們和原肌球蛋白一起通過(guò)調(diào)節(jié) Ca2+對(duì)橫紋肌動(dòng)蛋白 ATP 酶的活性來(lái)調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白相互作用。當(dāng)心肌損傷后，心肌肌鈣蛋白復(fù)合物釋放到血液中，4～6 小時(shí)后，可在血液中檢測(cè)到升高，且升高的肌鈣蛋白 I 能在血液中保持 6～10 天，提供了較長(zhǎng)的檢— 3 ——測(cè)期。心肌肌鈣蛋白 I（cTnI）具有高度的心肌特異性和靈敏度，所以已成為目前較理想的心肌梗死標(biāo)志物。肌紅 蛋 白 （Myoglobin，Myo）是 由 一 條 肽 鏈 和 一 個(gè) 血 紅 素 輔 基組 成 的 結(jié) 合 蛋 白 ，是 肌 肉 內(nèi) 儲(chǔ) 存 氧 的 蛋 白 質(zhì) 。胸 痛 發(fā) 作 后 最 快 2 小時(shí) 即 可 出 現(xiàn) 升 高 ；嚴(yán) 重 的 充 血 性 心 力 衰 竭 和 心 臟 外 科 手 術(shù) 病 人 ，由于 存 在 心 肌 損 傷 ，所 以 也 會(huì) 升 高 。肌 紅 蛋 白 是 診 斷 急 性 心 肌 梗 塞 的敏 感 指 標(biāo) ，所 以 肌 紅 蛋 白 成 為 目 前 心 肌 梗 死 標(biāo) 志 物 之 一 。肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）有四種同工酶形式：肌肉型（MM）、腦 型（BB ）、雜化型（MB ）和線粒體型（MiMi），其中 MB型主要存在于心肌細(xì)胞中。心肌梗死時(shí)，肌酸激酶在發(fā)病 6 小時(shí)內(nèi)升高，24 小時(shí)達(dá)高峰，3～4 日內(nèi)恢復(fù)正常，其中肌酸激酶同工酶 MB 診 斷特異性 較高，所以其成為目前心肌梗死標(biāo)志物之一。Myo 是診 斷急性心肌梗死（ acute myocardial infarction，AMI）的早期較佳指標(biāo)，cTnI 是診斷 AMI 的高特異性指標(biāo)，CK-MB 雖不如 Myo 早也不如 cTnI 敏感，但對(duì) AMI 后早期再梗死的診斷有一定的價(jià)值。臨床證明任何單項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果都有誤診和漏診的可能，聯(lián)合檢測(cè)則更有助于早期準(zhǔn)確地診斷AMI。2.產(chǎn)品描述包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理、主要原材料的來(lái)源、質(zhì)量控制及制備方法、主要生產(chǎn)工藝過(guò)程及關(guān)鍵控制點(diǎn)，質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。注：應(yīng)明確原材料中單抗的特異性要求，且內(nèi)控品原料純度要求不低于 90%。3.有關(guān)生物安全性方面的說(shuō)明如果體外診斷試劑中的主要原材料采用各種動(dòng)物、病原體、—— 4 —人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境的安全，研究者應(yīng)提供上述原材料有關(guān)生物安全性的說(shuō)明。4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)應(yīng)對(duì)分析性能評(píng)估、陽(yáng)性判斷值研究、穩(wěn)定性研究、臨床試驗(yàn)等資料進(jìn)行簡(jiǎn)要匯總，并可在此明示出廠檢驗(yàn)相關(guān)要求。5.參考文獻(xiàn)6.其他包括同類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況，相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。（二）主要原材料的研究資料（如需提供）主要原材料（包括抗原、抗體及其他主要原料）的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品的原料選擇、制備、定值過(guò)程及試驗(yàn)資料等。（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示。2.反應(yīng)原理（如雙抗體夾心法）介紹。3.確定反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）研究資料。4.樣品加樣方式及加樣量確定的研究資料。5.其他：如基質(zhì)液的選擇、樣本稀釋等。（四）分析性能評(píng)估資料申請(qǐng)人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。申請(qǐng)人應(yīng)按以下要求提供體外診斷試劑性能評(píng)估資料：— 5 ——1.申請(qǐng)人名稱。2.性能評(píng)估方法、要求。3.性能評(píng)估所使用試劑的名稱、批號(hào)、有效期。4.如涉及，應(yīng)提供使用的儀器型號(hào)、序列號(hào)（SN）。5.性能評(píng)估的時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員。6.性能評(píng)估的具體數(shù)據(jù)及分析判定。7.性能評(píng)估審批人簽字、審批時(shí)間。對(duì)于本試劑盒，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：1.檢出限及重復(fù)性檢出限是定性檢測(cè)試劑盒的一項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)，其濃度點(diǎn)的選擇應(yīng)符合臨床實(shí)際診斷意義。為了避免在臨床應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)過(guò)多的“ 假陽(yáng)性” 結(jié)果，申 請(qǐng)人在確定該產(chǎn)品的 檢出限時(shí)應(yīng)結(jié)合其實(shí)際的臨界值，建議不應(yīng)把兩者濃度差設(shè)定的過(guò)大。在評(píng)價(jià)該項(xiàng)指標(biāo)時(shí)，不但要驗(yàn)證檢出限濃度點(diǎn)的陽(yáng)性符合率情況，還要驗(yàn)證陰性參考品的符合情況。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證的實(shí)際情況自行設(shè)置合理的企業(yè)內(nèi)部參考品，應(yīng)對(duì)內(nèi)部陽(yáng)性/陰性參考品的來(lái)源、抗體濃度等信息進(jìn)行驗(yàn)證。如申報(bào)產(chǎn)品有相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，建議使用其配制相應(yīng)濃度質(zhì)控品進(jìn)行驗(yàn)證。2.分析特異性2.1 交叉反應(yīng)對(duì)抗原結(jié)構(gòu)相近的物質(zhì)進(jìn)行交叉反應(yīng)研究，如心肌肌鈣蛋白 T、心肌肌鈣蛋白 C、骨骼肌型肌鈣蛋白 I、血紅蛋白、肌酸激酶同工酶 CK-MM 及 CK-BB 等。申請(qǐng)人應(yīng)提交所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的抗原來(lái)源、濃度確認(rèn)等信息。—— 6 —2.2 干擾物質(zhì)對(duì)樣本中常見(jiàn)的內(nèi)源性干擾物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，如溶血、高脂、黃疸、類風(fēng)濕因子（RF ）、抗核抗體（ANA）等。應(yīng)對(duì)檢測(cè)項(xiàng)目陰性、弱陽(yáng)性的臨床或模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，說(shuō)明樣本的制備方法及干擾實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度（結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重等模糊表述）。3.Hook 效應(yīng)及樣本稀釋Hook 效應(yīng)通常指在雙抗體夾心實(shí)驗(yàn)中，由于標(biāo)本中受檢抗原的含量過(guò)高，過(guò)量抗原分別與固相抗體和標(biāo)記抗體結(jié)合，而不再形成“夾 心復(fù)合物 ”，從而影響檢測(cè)結(jié) 果，將高濃度錯(cuò)誤報(bào)告為低濃度，出現(xiàn)高濃度后帶現(xiàn)象，又稱“鉤 狀效應(yīng)” 。須采用高濃度樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開(kāi)始檢測(cè)，每個(gè)梯度重復(fù) 3～5 份，對(duì)鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。建議在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)上明示對(duì)鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。過(guò)度稀釋可能改變基質(zhì)效應(yīng)，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)樣本稀釋液、合理的稀釋比例進(jìn)行相關(guān)研究以確認(rèn)最佳稀釋條件。4.其他需注意問(wèn)題試劑盒的樣本類型如包括血清、血漿和/或全血樣本，則應(yīng)對(duì)三者之間進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)不同類型樣本檢測(cè)結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對(duì)于血漿/全血樣本，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)不同的抗凝劑進(jìn)行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會(huì)干擾檢測(cè)結(jié)果。（五）陽(yáng)性判斷值確定資料應(yīng)提交驗(yàn)證陽(yáng)性判斷值所采用樣本來(lái)源、確定方法及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。研究時(shí)，建議包括正常人群組以及與心梗疾病易混— 7 ——淆的干擾組。且應(yīng)提交臨界值及灰區(qū)上下限（C95、C5）確定的相關(guān)研究資料。陽(yáng)性判斷值研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【陽(yáng)性判斷值】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明。（六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性及開(kāi)封穩(wěn)定性等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料?？紤]到低溫條件下長(zhǎng)時(shí)間保存可能造成待測(cè)物的活性減弱，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)不同儲(chǔ)存條件下樣本穩(wěn)定性進(jìn)行合理的驗(yàn)證，以確認(rèn)不同類型樣本的短期、長(zhǎng)期保存條件及效期。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。（七）臨床評(píng)價(jià)資料體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)是指申請(qǐng)人通過(guò)臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預(yù)期用途進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局制定、調(diào)整并公布。根據(jù)《關(guān)于發(fā)布第三批免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017 年第 170 號(hào)），心梗三項(xiàng)檢測(cè)試劑可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，—— 8 —申請(qǐng)人可依照《總局關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017 年第 179 號(hào)）開(kāi)展評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人如無(wú)法按要求對(duì)“目 錄 ”中產(chǎn) 品進(jìn)行臨 床評(píng)價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨 床試驗(yàn)。下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。1.研究方法選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。申請(qǐng)人盡量選擇方法學(xué)相同、檢出限等關(guān)鍵性能指標(biāo)一致的同類試劑作為參比試劑。申請(qǐng)人也可以選擇臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市定量/半定量方法學(xué)產(chǎn)品作為參比試劑。2.臨床研究單位的選擇至少應(yīng)當(dāng)選定不少于 2 家（含 2 家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，建議盡量使各單位的臨床樣本有一定地域代表性；臨床研究單位應(yīng)具有心梗疾病診療的優(yōu)勢(shì)，實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。3.倫理要求臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)。對(duì)于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，— 9 ——可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。4.臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)內(nèi)并由其技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。試驗(yàn) 方 案 中 應(yīng) 確 定 嚴(yán) 格 的 病 例 納 入 /排 除 標(biāo) 準(zhǔn) ，任 何 已 經(jīng) 入 選的 病 例 再 被 排 除 出 臨 床 研 究 都 應(yīng) 記 錄 在 案 并 明 確 說(shuō) 明 原 因 。在 試驗(yàn) 操 作 過(guò) 程 中 和 判 定 試 驗(yàn) 結(jié) 果 時(shí) 應(yīng) 采 用 盲 法 以 保 證 試 驗(yàn) 結(jié) 果 的 客觀 性 。各 研 究 單 位 選 用 的 參 比 試 劑 應(yīng) 保 持 一 致 ，以 便 進(jìn) 行 合 理 的 統(tǒng)計(jì) 學(xué) 分 析 。另 外 ，考 核 試 劑 的 樣 本 類 型 應(yīng) 與 產(chǎn) 品 說(shuō) 明 書(shū) 一 致 。5.研究對(duì)象選擇臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征或有相關(guān)病史等人群作為研究對(duì)象。申請(qǐng)人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，除總體病例數(shù)的要求外，建議對(duì)各類人群分層進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。考慮到大樣本統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，臨床研究中陽(yáng)性樣本總例數(shù)以不少于 80 例為宜。對(duì)于陰性病例的選擇，也應(yīng)考慮到交叉反應(yīng)的需要，以從臨床角度考察其分析特異性。樣本應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無(wú)法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)—— 10 —考慮其影響。如果聲稱同時(shí)適用于血清/血漿/ 全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗(yàn)例數(shù)按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號(hào)）的要求，并同時(shí)在至少兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共驗(yàn)證不少于 100 例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測(cè)試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評(píng)價(jià)），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如檢測(cè)結(jié)果一致性分析、陰性/ 陽(yáng)性符合率等。對(duì)于本類產(chǎn)品對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，常選擇交叉四格表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測(cè)結(jié)果，對(duì)定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或 kappa 檢驗(yàn)以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。如果參比試劑為定量或半定量產(chǎn)品，則應(yīng)先將其測(cè)試結(jié)果按照該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中確定的參考區(qū)間/陽(yáng)性判斷值分別劃歸陰性、陽(yáng)性結(jié)果后，再進(jìn)行兩個(gè)試劑測(cè)試結(jié)果間的一致性分析、陰性/陽(yáng)性符合率的分析。如直接與臨床金標(biāo)準(zhǔn)比對(duì)，則除了進(jìn)行上述統(tǒng)計(jì)分析外，還應(yīng)進(jìn)行臨床特異性、敏感性的相關(guān)分析。7.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中，對(duì)兩種試劑檢測(cè)結(jié)果明顯不一致的樣— 11 ——本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn) ”方法或其他方法進(jìn) 行確認(rèn)試驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合患者的臨床病情對(duì)差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。如果申報(bào)試劑與參比試劑的檢測(cè)結(jié)果顯示不一致，則應(yīng)對(duì)不一致原因作必要分析。必要時(shí)選擇第三方試劑復(fù)核，建議先采用第三方試劑對(duì)一定數(shù)量的申報(bào)試劑和參比試劑檢測(cè)結(jié)果一致的樣本（包括陽(yáng)性和陰性結(jié)果）進(jìn)行檢測(cè)，以對(duì)第三方試劑選擇的合理性進(jìn)行評(píng)估。8.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě)根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號(hào)）的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。8.1 臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述8.1.1 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。8.1.2 病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。8.1.3 樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。8.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。8.2 具體的臨床試驗(yàn)情況8.2.1 申報(bào)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期等信息。8.2.2 對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比?！?12 —8.2.3 質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、質(zhì)控品檢測(cè)情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品測(cè)量值的抽查結(jié)果評(píng)估。8.2.4 具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。8.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析8.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。8.3.2 定性結(jié)果的一致性分析分析陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總體符合率（包括 95%置信區(qū)間）。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測(cè)結(jié)果，對(duì)定性結(jié)果進(jìn)行四格表卡方或 Kappa 檢驗(yàn)（≥0.75）以驗(yàn)證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。另外考慮到對(duì)不同樣本類型以及不同人群的檢測(cè)結(jié)果可能存在一定差異，故建議對(duì)不同樣本類型及不同人群分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以對(duì)考核試劑的臨床性能進(jìn)行綜合分析。8.4 討論和結(jié)論對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。（八）風(fēng)險(xiǎn)分析研究資料申請(qǐng) 人 應(yīng) 考 慮 產(chǎn) 品 壽 命 周 期 的 各 個(gè) 環(huán) 節(jié) ，從 預(yù) 期 用 途 、可能 的 使 用 錯(cuò) 誤 、與 安 全 性 有 關(guān) 的 特 征 、已 知 及 可 預(yù) 見(jiàn) 的 危 害 等方 面 的 判 定 以 及 對(duì) 患 者 風(fēng) 險(xiǎn) 的 估 計(jì) 進(jìn) 行 風(fēng) 險(xiǎn) 分 析 ，應(yīng) 符 合YY/T 0316—2016《醫(yī) 療 器 械 風(fēng) 險(xiǎn) 管 理 對(duì) 醫(yī) 療 器 械 的 應(yīng) 用 》的— 13 ——要 求 。（九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014 年第 9 號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。心梗三項(xiàng)膠體金檢測(cè)試劑盒應(yīng)包括以下主要性能指標(biāo)：物理性狀（外觀、膜條寬度、液體移行速度）、檢出限及重復(fù)性、分析特異性、批間差、HOOK 效應(yīng)、穩(wěn)定性等。下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要敘述。1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明應(yīng)明確產(chǎn)品包裝規(guī)格及型號(hào)（如條、卡、筆等）。2.性能指標(biāo)2.1 物理性狀2.1.1 外觀：目測(cè)檢查，符合申請(qǐng)人規(guī)定的正常外觀要求（至少外包裝完整無(wú)破損；標(biāo)簽清晰可辨）。2.1.2 膜條寬度使用游標(biāo)卡尺測(cè)量試紙條寬度，應(yīng)不低于 2.5mm。2.1.3 液體移行速度按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，液體移行速度應(yīng)不低于 10mm/min。2.2 檢出限及重復(fù)性2.2.1 分別檢測(cè)含被測(cè)物相應(yīng)檢出限濃度（見(jiàn)表 1）的樣本各20 次，其結(jié)果應(yīng)≥19 次為陽(yáng)性且顯色一致。—— 14 —2.2.2 分別檢測(cè)含被測(cè)物相應(yīng)陰性檢測(cè)濃度（見(jiàn)表 1）的樣本各 20 次，其結(jié)果應(yīng)≥ 19 次為陰性且顯色一致。表 1 陰性陽(yáng)性檢測(cè)濃度點(diǎn)被測(cè)物名稱 檢出限 陰性檢測(cè)濃度cTnI 0.5ng/mL 0.1ng/mLMyo 80.0ng/mL 20.0ng/mLCK-MB 5.0ng/mL 2.0ng/mL注 1：表 1 中所示的檢出限濃度為允許上限值，陰性檢測(cè)濃度為允許下限值。各申 請(qǐng)人可依據(jù)其產(chǎn)品自身特點(diǎn)及臨床實(shí)際需求在此范圍內(nèi)自定義其相應(yīng)檢測(cè)濃度。注 2：如各濃度重復(fù)檢測(cè) 10 次，則 10 次結(jié)果均應(yīng)符合陰性/陽(yáng)性且顯色一致。2.3 分析特異性檢測(cè)含有宣稱不產(chǎn)生交叉反應(yīng)的最高濃度/水平的干擾物質(zhì)（詳見(jiàn)表 2）陰性樣本 3 次，結(jié)果應(yīng)不出現(xiàn)陽(yáng)性。表 2 被測(cè)物常見(jiàn)的交叉反應(yīng)源被測(cè)物名稱 交叉反應(yīng)源 濃度要求心肌肌鈣蛋白 T 1000ng/mL心肌肌鈣蛋白 C 1000ng/mLcTnI骨骼肌型肌鈣蛋白 I 1000ng/mLMyo 血紅蛋白 10mg/mL肌酸激 酶同工酶 MM 1000ng/mLCK-MB肌酸激酶同工酶 BB 100ng/mL2.4 批間差— 15 ——抽取三個(gè)批次的試紙條各 10 人份，檢測(cè)檢出限濃度樣本，其結(jié)果應(yīng)均為陽(yáng)性且顯色一致。2.5 HOOK 效應(yīng) 分別檢測(cè) 100ng/mL cTnI、4000ng/mL Myo、300ng/mL CK-MB 樣 本 3 次，結(jié)果 應(yīng)均不出現(xiàn)陰性。2.6 穩(wěn)定性可采用如下方法之一進(jìn)行驗(yàn)證：2.6.1 試劑在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，超過(guò)有效期一定時(shí)期內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合檢出限及重復(fù)性、分析特異性、HOOK 效應(yīng)的要求。2.6.2 試劑 37℃放置 20 天后進(jìn)行檢測(cè)，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合檢出限及重復(fù)性、分析特異性、HOOK 效應(yīng)的要求。2.7 其他上述性能為產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)，適用時(shí)，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)增加其他技術(shù)要求。3.附錄如注冊(cè)單元中包含質(zhì)控品或檢驗(yàn)方法中涉及申請(qǐng)人自配的質(zhì)控品，應(yīng)在附錄中明確其原料的來(lái)源（包括生物學(xué)來(lái)源）、基質(zhì)、配制方法及賦值過(guò)程。（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告根據(jù)《辦法》要求，首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行樣品的注冊(cè)檢測(cè)。對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的檢測(cè)項(xiàng)目，在注冊(cè)檢測(cè)時(shí)應(yīng)采用相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行。注冊(cè)申報(bào)資料—— 16 —中應(yīng)包括相應(yīng)的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號(hào)）的要求。下面對(duì)心梗三項(xiàng)檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述；如含有國(guó)際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫(xiě)，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明；對(duì)于確實(shí)無(wú)適當(dāng)中文表述的詞語(yǔ)，可使用相應(yīng)英文或其縮寫(xiě)。1.【產(chǎn)品名稱】 1.1 試劑（盒）名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：心肌肌鈣蛋白 I/肌紅蛋白 /肌酸激酶同工酶 MB 檢測(cè)試劑（膠體金免疫層析法）。1.2 英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不允許只寫(xiě)縮寫(xiě)。2.【包裝規(guī)格】 應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格及型號(hào)一致。如申報(bào)產(chǎn)品的包裝規(guī)格較多，不同包裝規(guī)格之間應(yīng)按照分隔層次分別使用頓號(hào)、逗號(hào)、分號(hào)進(jìn)行區(qū)分，統(tǒng)一以句號(hào)結(jié)束。如僅單一包裝規(guī)格，其后可以不加標(biāo)點(diǎn)符號(hào)。3.【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容：第一段明確試劑盒用于體外定性檢測(cè)人血清/血漿/全血樣本— 17 ——的被測(cè)物（心肌肌鈣蛋白 I/肌紅蛋白/肌酸激 酶同工酶 MB）水平。第二段說(shuō)明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證、聯(lián)檢意義（心梗發(fā)生特異性及發(fā)作時(shí)間的輔助判斷），并簡(jiǎn)單介紹被測(cè)物特征（如分子結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生、持續(xù)水平和代謝主要途徑等）以及心梗易患人群等臨床背景相關(guān)信息。注：臨床適應(yīng)證應(yīng)與產(chǎn)品的管理類別相適應(yīng)，相關(guān)信息應(yīng)提供文獻(xiàn)出處（標(biāo)注并在【參考文獻(xiàn)】列出）。4.【檢驗(yàn)原理】詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。5.【主要組成成分】 5.1 應(yīng)說(shuō)明試劑盒包含組分名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息。5.2 如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如滴管。5.3 試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必須的組分，申請(qǐng)人應(yīng)明確其相關(guān)信息。5.4 試劑盒中各組份不同批號(hào)間如果可以互換，應(yīng)明確說(shuō)明并提交相關(guān)驗(yàn)證材料。6.【儲(chǔ)存條件及有效期】 6.1 對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)封穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。6.2 開(kāi)封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫濕度及期限等條件予以明確。 6.3 不同組份保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說(shuō)明，產(chǎn)品總有效期以其中最短的為準(zhǔn)。注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日為單位?！?18 —7.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：7.1 樣本采集前對(duì)患者的要求：如采集時(shí)間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。7.2 樣本采集：說(shuō)明采集方法及樣本類型，如有血漿/全血樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。7.3 樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣 本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對(duì)儲(chǔ)存樣本的添加劑要求等。8.【檢驗(yàn)方法】 應(yīng)明確試驗(yàn)環(huán)境溫濕度、測(cè)試時(shí)間（如觀察時(shí)間、失效時(shí)間等），以及樣本的復(fù)溫要求等試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。不同型號(hào)產(chǎn)品，加樣方法如有差異，建議分別以圖示方式描述清楚。9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】詳細(xì)描述對(duì)檢測(cè)結(jié)果的判定（無(wú)效、陰性、陽(yáng)性等），建議結(jié)合不同情況加以圖示說(shuō)明。10.【檢驗(yàn)方法局限性】綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測(cè)方法及適用范圍等信息，對(duì)可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明，舉例如下。10.1 可能會(huì)受到一些特殊樣本（如含有高濃度嗜異性抗體或類風(fēng)濕性因子）的影響而導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。10.2 高濃度樣本可能會(huì)出現(xiàn) HOOK 效應(yīng)而導(dǎo)致假陰性，應(yīng)將其稀釋后再檢測(cè)。應(yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。10.3 本產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不應(yīng)作為臨床診治的— 19 ——唯一依據(jù)，對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查、治療反應(yīng)等信息綜合考慮。11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 產(chǎn)品性能指標(biāo)包括：檢出限及重復(fù)性、分析特異性、批間差、Hook 效應(yīng)等。注：應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量濃度單位表示被測(cè)物濃度，如涉及不同單位，應(yīng)注明不同單位間的換算關(guān)系。12.【陽(yáng)性判斷值】作為定性產(chǎn)品，應(yīng)明確試劑盒檢出限。應(yīng)簡(jiǎn)單介紹設(shè)定該陽(yáng)性判斷值所選人群的相關(guān)信息。13.【注意事項(xiàng)】 應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：13.1 由于方法學(xué)或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)可能會(huì)得到不同的測(cè)試結(jié)果，因此，用不同試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋，建議實(shí)驗(yàn)室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測(cè)報(bào)告注明所用試劑特征。13.2 樣本：采集時(shí)間要求、與用藥的先后順序或用藥后時(shí)間間隔等；對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。14.【標(biāo)識(shí)的解釋】產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及包裝標(biāo)簽如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。 （可參考 YY/T 0466.1-2009）15.【參考文獻(xiàn)】注明引用參考文獻(xiàn)，其書(shū)寫(xiě)應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。—— 20 —16.【基本信息】16.1 注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，應(yīng)注明以下基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號(hào)。16.2 委托生產(chǎn)的應(yīng)注明以下基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號(hào)。17.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】注明該產(chǎn)品的注冊(cè)證書(shū)編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。18.【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。（十二）標(biāo)簽樣稿1.外包裝標(biāo)簽1.1 申請(qǐng)人名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號(hào)、醫(yī)療器械注冊(cè)證/ 技術(shù)要求編號(hào)。 1.2 試劑名稱。1.3 批號(hào)，如試劑包含不同批號(hào)的組件，外包裝的批號(hào)應(yīng)能保證每個(gè)組件的批號(hào)可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源。1.4 生產(chǎn)日期和失效期/使用期限。1.5 規(guī)格型號(hào)，應(yīng)明確條卡筆等不同載體形式。1.6 體外診斷用途。1.7 儲(chǔ)存條件，應(yīng)提供在未開(kāi)封狀態(tài)下可保證試劑的穩(wěn)定狀態(tài)的必要儲(chǔ)存條件?！?21 ——1.8 注意事項(xiàng)，應(yīng)明示試劑預(yù)期為一次性使用。1.9“其他內(nèi)容詳見(jiàn)說(shuō) 明書(shū)” 。2.初始包裝標(biāo)簽如初始包裝同時(shí)也是外包裝，則外包裝標(biāo)簽的要求也適用。2.1 生產(chǎn)企業(yè)名稱或等同的商標(biāo)或標(biāo)志。2.2 產(chǎn)品通用名稱或其縮寫(xiě)。2.3 批號(hào)。2.4 生產(chǎn)日期。2.5 規(guī)格型號(hào)。2.6 體外診斷用途。2.7 儲(chǔ)存條件（參見(jiàn)外包裝標(biāo)簽要求）。2.8 失效期或使用期限。2.9 注意事項(xiàng)。應(yīng)明示試劑預(yù)期為一次性使用。三、審查關(guān)注點(diǎn)（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 9 號(hào)）的相關(guān)規(guī)定。（二）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的編寫(xiě)內(nèi)容及格式是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號(hào)）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 6號(hào)）中對(duì)說(shuō)明書(shū)的要求。（三）分析性能評(píng)估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求?！?22 —（四）陽(yáng)性判斷值確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說(shuō)明書(shū)聲稱一致。（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說(shuō)明書(shū)聲稱一致。（六）臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對(duì)比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫(xiě)的格式等是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號(hào)）對(duì)相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。（七）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料的撰寫(xiě)是否符合 YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。四、編寫(xiě)單位北京市食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。