鹽酸金剛乙胺

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鹽酸金剛乙胺糖漿 廣東澤盛藥業(yè)有限公司沈陽津昌制藥有限公司 金剛烷胺最初在日本的用途 帕金森疾病的治療1966年美國批準作為亞洲感冒流行預防藥1998年 金剛烷胺被批準用于流感病毒A型感染性疾病的治療1976年在預防藥的基礎上確認其為治療藥 另外還研制出其他許多衍生物 但療效并未優(yōu)于上述兩種藥物 金剛乙胺是金剛烷胺的同位體 兩者的性質(zhì)基本相同 鹽酸金剛乙胺是金剛烷胺的衍生物 1993年獲FDA批準在美國上市 2001年由國家食品藥品監(jiān)督管理局 SFDA 批準在我國上市鹽酸金剛乙胺糖漿沈陽津昌藥業(yè)有限公司生產(chǎn) 鹽酸金剛乙胺在我國的上市情況 鹽酸金剛乙胺 FDA批準用于預防和治療甲型流感的藥物 作用機制 改變宿主細胞的表面電荷 抑制病毒穿入敏感細胞和釋放核酸的過程 抑制病毒的增殖 金剛乙胺口服吸收很好 但達峰濃度稍慢 一次口服100mg后為2 6h 金剛乙胺lOOmS bid 穩(wěn)態(tài)血峰濃度和谷值濃度分別為O 4 O 5ug ml和0 2 O 4ug m1 與金剛乙胺相比 健康老年人和兒童等量用藥 血漿水平無明顯差異 金剛乙胺分布容量較金剛烷胺太得多 鼻粘液平均濃度比血漿高50 口服本品至少9O 可代謝掉 血漿半衰期24 36h 慢性肝病和腎臟疾病患者 金剛乙胺的藥物動力學不受影響 僅晚期腎功能衰竭的患者應減少用量 藥代動力學 適應癥 預防和治療成人A型流感病毒感染 預防兒童A型流感病毒感染 用法和用量本品為口服制劑規(guī)格100ml 1 0g 50ml 0 5g 1 預防用藥 成年人 本品推薦給成年人的劑量是100mg 即10ml 每日二次 對于嚴重的肝功能不全 腎衰竭 Crcl 10ml min 患者及中老年家庭護理者 推薦劑量為每日100mg 即10ml 兒童 對于10歲以下兒童 本品每日一次 每次5mg kg 但總量不超過150mg 即15ml 對于10歲或以上的兒童 用量與成人一樣 2 成年人的治療用藥鹽酸金剛乙胺對于成年人的推薦劑量100mg 即10ml 每日二次 在出現(xiàn)A型流行性感冒的癥狀和體征時 服用本品越早越好 在48小時內(nèi)服用本品治療效果更好 從癥狀開始連續(xù)治療7天 應避免不必要的長期給藥 療程最長為1周 不良反應 推薦劑量下 一般耐受良好 無嚴重的肝 腎和血液學方面的毒性 多數(shù)不良事件為輕度消化系統(tǒng)和偶有的神經(jīng)系統(tǒng)反應 如最常見的副作用的癥狀 食欲減退和惡心 金剛烷胺神經(jīng)性反應相對多一些 失眠 疲勞 口干神經(jīng)質(zhì) 頭痛 頭昏 注意力不集中 定向喪失 倦怠 嗜睡 共濟失調(diào) 與劑量有關 劑量大于800mg d可致抽搐 與抗組織胺和抗膽堿藥聯(lián)用 副作用增加 因此 駕駛員 孕婦 腦動脈硬化及癲癇患者忌用 金剛乙胺 200 300mg d 引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用少見 但胃腸道副作用發(fā)生率與金剛烷胺相似 甲氰咪胍可使金剛乙胺血濃度增加15 20 阿斯匹林和撲熱息痛不影響金剛乙胺的清除率 有關流感預防和治療方法 1 流行性感冒是一種由流感病毒引起的感染性疾病 幾乎每年在世界范圍內(nèi)發(fā)生 或者是局部爆發(fā) 或者是大規(guī)模流行 流行性感冒 流感病毒可分為 甲 A型 乙 B型 丙 C型 導致人類疾病的為A型和B型 A型病毒根據(jù)表面抗原又可分成3個亞型 血細胞凝集素H和神經(jīng)氨酸酶N 從1997年起 A型 H1N1和H3N2 和B型流感病毒開始在全球傳播 流感病毒的生物學性質(zhì) 流感的進展與危害 病情可迅速進展 來勢兇猛突然高熱 體溫超過 甚至繼發(fā)嚴重肺炎 急性呼吸窘迫綜合征 肺出血 胸腔積液 全血細胞減少 腎功能衰竭 敗血癥 休克及 綜合征 呼吸衰竭及多器官損傷 導致死亡流感還和腦膜炎 心肌炎 心包炎等疾病有關 患者合并肺炎時肺內(nèi)可見片狀影像 嚴重病例片狀影像范圍廣泛 藥物治療流感 疫苗是預防和控制流感的最好方法 但是流感疫苗也存在不良反應 一般有發(fā)熱 不適 肌肉酸疼 急性過敏反應 蕁麻疹 血管神經(jīng)性水腫 過敏性哮喘 很少出現(xiàn) 抗流感病毒藥物有助于治療和預防暴發(fā)性流感抗病毒治療 應在發(fā)病48小時內(nèi)試用 金剛烷胺Amantadine金剛乙胺Rimantadine扎那米韋神經(jīng)氨酸酶抑制劑NIs奧司他韋OseltamivirNIs 已經(jīng)上市的藥物 離子通道M2阻滯劑 金剛烷胺和金剛乙胺 作用機制 改變宿主細胞的表面電荷 抑制病毒穿入敏感細胞和釋放核酸的過程 抑制病毒的增殖 金剛乙胺可在病毒進入感染細胞后 抑制M蛋白的離子通道活性 進而阻止病毒脫殼 可降低病毒的感染力 鹽酸金剛乙胺可有效抑制所有自然發(fā)生的人和動物甲型流感病毒株 包括禽流感H5N1 H5N2 豬流感H1N1 的復制 金剛乙胺 成人劑量每日100mg 兒童每日5mg kg 分2次口服 療程7天 腎功能受損者酌減劑量 治療過程中應注意神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道副作用 老年患者及孕婦應慎用 神經(jīng)氨酸酶抑制劑 扎那米韋 奧司他韋 達菲 成人劑量每日150mg 兒童劑量每日3mg kg 分2次口服 療程5天 作用機制 抑制子代病毒從宿主細胞中釋放 扎那米韋 口服生物效應較差 通過呼吸道上皮細胞吸收 在1h內(nèi)達血漿高峰 吸入后24h 氣管和支氣管都有較高濃度 血漿半衰期為5h 只有10 一20 的藥物經(jīng)腎排出 服用方法受限制 發(fā)熱 頭痛 肌痛 咳嗽或喉痛明顯消失為主 可縮短癥狀中位時間約1d 約30h 恢復正常活動時間提前1 3d 2d 在5 12歲兒童的服用效果觀察結果 癥狀減輕時間提前12h 流感陽性人群提前30h 缺點 但是受扎那米韋服用方法的限制 沒有關于幼兒服用后的觀察報道 最常見的副作用是暫時性喘鳴 或使有高敏性呼吸道疾病患者的肺功能降低 因此 對于有呼吸道系統(tǒng)疾病的患者不建議使用扎那米韋 主要通過消化系統(tǒng)吸收 由肝酯酶代謝成奧司米韋羧酸鹽 這是目前僅知有活性的衍生代謝物 服藥后 30min內(nèi)在血漿中可以測得 3 4h達血漿高峰 終末消除半衰期為6 10h 由腎臟排出 無論是自然感染還是人體試驗病毒感染 奧塞他韋均可降低病毒數(shù)量及脫落時間 奧司他韋 達菲 體外細胞試驗及小鼠體內(nèi)試驗證明 奧司他韋對禽流感病毒和有抑制作用 能夠治療禽流感H5N1和H9N2 可以迅速降低小鼠體內(nèi)禽流感病毒和的病毒滴度 防止病毒向腦部擴散 如果在流感癥狀發(fā)作前12h內(nèi)服用奧塞米韋 可至少縮短病程3d 1 12歲兒童服用此藥后 癥狀減輕時間也可提前 奧塞他韋最常見的副作用是胃腸道作用 但如進餐時服用 則較少發(fā)生副作用 不同抗流感藥物的比較 研究進展 此外 美國弗吉尼亞大學和紐約羅切斯特大學的研究人員研制出一種名為普洛米韋RWJ 270201的藥物 亦同屬NIs 已經(jīng)完成了臨床試驗 研究對象為名成年志愿者因該藥尚未批準上市 在此不予評述 中國 阿比朵爾 我國科學家目前已經(jīng)合成出一種能夠治療甲型H1N1流感等經(jīng)呼吸道傳播的病毒性疾病的新藥 名為阿比朵爾類似物 武漢大學醫(yī)學病毒學研究所所長楊占秋教授帶領課題組完成的研究 最早有望在明年用于甲流病毒感染者的早期治療 從而打破達菲的市場壟斷 該藥在動物體內(nèi)具有抗甲流病毒等呼吸道病毒的作用 來源ArchVirol 2007 152 1447 1455 目前 只有部分國家頒布治療流感的指導原則原則最明確的是英國原則建議 有流感癥狀的高危成年人和1歲以上的高危兒童可在48h內(nèi)分別給予扎那米韋和奧塞米韋 并不建議健康成人或兒童使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑 病毒藥物治療流感的指導原則 瑞典并不推薦廣泛使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑 但認為對個別發(fā)生流感的個體可以酌情使用 對明確是流感病毒B的患者 瑞典政府依據(jù)藥物體內(nèi) 體外敏感性試驗結果 建議使用扎那米韋 而不是奧塞他韋 鹽酸金剛乙胺 FDA批準用于預防和治療甲型流感的藥物 臨床研究表明 金剛烷胺能有效預防不同株的甲型流感病毒所引起的感染 特別是當病毒的變異株引起的大流行 流感疫苗尚不能大量生產(chǎn)應用時 價值更大 專家認為 金剛烷胺對甲型H1N1流感的預防效率平均為70 80 與流感疫苗的效率幾乎相同 中國疾病預防控制中心首席科學家曾光教授 2009 5月 流感病例診斷及治療 2 甲型H1N1流感 SARS與禽流感的比較 禽流感是禽流行性感冒的簡稱 是由甲型流感病毒引起的禽類傳染性疾病 被國際獸疫局定為 類傳染病 1878年意大利 歐洲雞瘟 1955年確定AHV 禽流感病毒可分為高致病性 低致病性和非致病性三大類非致病性禽流感 無癥狀 僅產(chǎn)生H Ab 低致病性禽流感H9N2 H7N7 呼吸道癥狀輕 食量 產(chǎn)蛋 零星死亡 高致病性禽流感H5N1 最嚴重 發(fā)病率和死亡率 高致病性禽流感病毒可以直接感染人類 禽流感 是指人感染禽流感病毒后所致的呼吸道傳染疾病 至今發(fā)現(xiàn)能直接感染人的禽流感病毒有 H5N1 H7N1 H7N2 H7N3 H7N7和H9N2亞型毒株 而其中最引人關注的是H5N1亞型禽流感病毒 呼吸衰竭是最常見的并發(fā)癥 許多患者的病情迅速進展至急性呼吸窘迫綜合征 ARDS 甚至多器官功能衰竭 發(fā)現(xiàn)晚 病情重 進展快 死亡率高是現(xiàn)階段人感染高致病性禽流感的特點 人禽流感 1997年香港禽流感流行時出現(xiàn)了人間禽流感 當年5月1例3歲兒童死于不明原因的多器官功能衰竭 同年8月經(jīng)美國CDC以及WHO荷蘭鹿特丹國家流感中心鑒定為禽甲型流感病毒A H5N1 引起的人類流感 18人發(fā)病 其中6人死亡 2003年2月香港第二次發(fā)生人間禽流感 一個家庭內(nèi)出現(xiàn)2例病人 1例死亡 2003年 月荷蘭發(fā)生禽流感病毒H7N7流行 出現(xiàn)輕癥病人83例 名獸醫(yī)死亡 2003年12月5日禽流感在韓國暴發(fā) 至今該病毒已經(jīng)在亞洲10個國家和地區(qū)出現(xiàn)過不同程度的流行 至少52人因感染該病毒死亡 人類禽流感歷史回顧 衛(wèi)生部2008年2月26日通報 患者張某 女 44歲 廣東省汕尾市海豐縣外來務工人員 2月16日發(fā)病 月22日病情加重后入院治療 月24日 廣東省疾病預防控制中心對患者呼吸道標本檢測 結果為禽流感病毒 H5N1 核酸陽性 月25日 患者病情迅速惡化 經(jīng)全力救治無效死亡 廣東省人禽流感病例 流感病毒屬于正粘病毒 Orthomyxovirus 大多呈球形顆粒狀 正 副粘病毒的區(qū)別是以其核酸是否分節(jié)段為標準 分節(jié)段者為正粘病毒 不分節(jié)段者為副粘病毒 事實上 正粘病毒只有流行性感冒病毒一種 流感病毒 結構 病毒的直徑為80 120nm 內(nèi)有一直徑約為70nm的電子致密核心 是病毒的核衣殼 流感病毒的結構主要包括內(nèi)部的核心 即核衣殼 和外面的包膜 即病毒囊膜 兩部分 核酸為單股負鏈RNA 甲 乙型流感病毒為8個節(jié)段 丙型為7個節(jié)段 每一個節(jié)段就是一個基因 決定流感病毒的遺傳特性 根據(jù)核蛋白抗原性的不同 可把感染人的流感病毒分為甲 乙 丙三型 分型 病毒囊膜由內(nèi)向外可分為內(nèi)膜蛋白 類脂和糖蛋白三層 其中糖蛋白層由兩種糖蛋白刺突組成 一種是神經(jīng)氨酸酶 Neuraminidase A 一種是血凝素 Hemagglutinin HA 神經(jīng)氨酸酶是由4條相同的糖基化多肽所組成的蘑菇狀四聚體 具有酶活性 可水解宿主細胞表面糖蛋白末端的N 乙酰神經(jīng)氨酸 有利于成熟病毒的釋放 抗神經(jīng)氨酸酶抗體能抑制病毒從細胞釋放 但沒有中和作用 HA有15個 NA有9個血清型 可以組合成150多個病毒亞型 流感病毒 禽流感病毒圖解 命名 1 病毒亞型命名 根據(jù)病毒HA和NA組合 H1N1 人 H5N1 H7N7 禽 2 同一株不同實驗室的發(fā)現(xiàn) 由5個部分組成 型 感染動物 發(fā)現(xiàn)地 首次流行地 流行株序號 分離年限和病毒亞型表示方法如 A 雞 廣東 174 04 H5N3 流感病毒 滅活 經(jīng)過56 30分鐘 60 10分鐘處理均會喪失活性 加熱到65 70 時只要2分鐘即失活 對紫外線敏感 用紫外線直接照射病毒可以依次破壞其感染力 血凝素活性和神經(jīng)氨酸酶活性 在陽光直射下流感病毒40 48小時即失活 禽流感病毒攻擊健康細胞照片 照片中的藍色部分就是H5N1禽流感病毒 下面的紅色部分則是健康人體細胞 照片顯示H5N1禽流感病毒正在攻擊健康的細胞 禽流感傳播圖解 如果廣義地看待禽流感的問題 可以理解為歷史上任何一次的流感暴發(fā)都源于禽流感 而且無論是人流感病毒 還是其人禽流感病毒 都是甲型流感病毒 不難理解 如果禽流感傳播到人 也就是一個新型人流感的誕生 因此其臨床特征應該是相似的 臨床特征 潛伏期 1 3天 數(shù)小時至4天 癥狀 急性高熱 全身癥狀較重 呼吸道癥狀不嚴重 表現(xiàn)為畏寒 發(fā)熱 頭痛 乏力 全身酸痛等 體溫可高達39 40 一般持續(xù)2 3天后減退 全身癥狀逐漸好轉 但鼻塞 流涕 咽痛 干咳等上呼吸道癥狀仍較顯著 少數(shù)患者可有鼻衄 納差 惡心 腹瀉 便秘等輕度胃腸癥狀 體征 疾病面容 面頰潮紅 眼結膜輕度充血和眼球壓痛 眼充血 口腔黏膜可有皰疹 肺部聽診呼吸音粗糙 偶聞及胸膜摩擦音 人類流感的臨床特征 一般表現(xiàn) 臨床特征 單純型 最常見 熱程3 4天 上呼吸道癥狀持續(xù)1 2周 輕癥者類似普通感冒 肺炎型 病變沿上呼吸道向下蔓延累及肺實質(zhì) 發(fā)熱持續(xù)時間較長 咳嗽 胸痛較劇烈 可持續(xù)干咳 也可有淡灰色痰 嚴重者有劇咳 血痰 氣急紫紺 肺部影像學檢查見散在云片狀因影 病程長達3 4周 注意 肺炎型和并發(fā)肺部細菌或真菌感染是兩回事 中毒型 高熱 循環(huán)衰竭 可出現(xiàn)休克 DIC ALI ARDS 病死率很高 臨床特征 人類流感的臨床特征 分型 臨床癥狀 重癥患者一般均為H5N1亞型病毒感染 患者呈急性起病 早期表現(xiàn)類似普通型流感 主要為發(fā)熱 體溫大多持續(xù)在39 以上 熱程1 7天 一般為3 4天 可伴有流涕 鼻塞 咳嗽 咽痛 頭痛 肌肉酸痛和全身不適 臨床特征 人禽流感的主要臨床表現(xiàn)和特征 人禽流感的主要臨床表現(xiàn)和特征 部分患者可有惡心 腹痛 腹瀉 稀水樣便等消化道癥狀 重癥患者病情發(fā)展迅速 可出現(xiàn)肺炎 急性呼吸窘迫綜合征 肺出血 胸腔積液 全血細胞減少 腎功能衰竭 敗血癥 休克及Reye綜合征等多種并發(fā)癥 臨床特征 治療 3 臥床休息 營養(yǎng)支持 降溫 補足液體量 維持水電和酸堿平衡 鎮(zhèn)咳 祛痰 有咯血者積極止血治療 胸腔積液影響呼吸時積極處理 并發(fā)癥 繼發(fā)細菌感染 治療 合并癥治療合并心臟病 糖尿病 慢性肝病等其他慢性疾病時 應積極治療 必要時要進行心理治療 對癥和支持治療 目前WHO對于人禽流感病毒感染的治療推薦意見 達菲 推薦抗病毒首選藥物 早期使用能降低H5N1病毒感染的病死率 而且由于H5N1病毒復制持續(xù)的時間較長 在病程后期同樣應該使用達菲 遵循個體化治療的原則 可考慮采納達菲改良治療方案 包括雙倍劑量 延長用藥時間 有可能的情況下與金剛烷胺或金剛乙胺聯(lián)合用藥 目前WHO對于人禽流感病毒感染的治療推薦意見 常規(guī)不推薦使用糖皮質(zhì)激素 但對于可疑腎上腺功能不全的患者在出現(xiàn)敗血癥休克需要使用血管升壓藥物時 可以考慮使用 在H5N1病毒感染的患者長時間或高劑量使用糖皮質(zhì)激素會導致嚴重的不良反應 其中包括機會性感染 不應預防性使用抗生素 如果可行 應將微生物檢驗結果用于指導H5N1患者抗生素的使用 感染控制 人禽流感病例病人管理 對人禽流感疑似病例 臨床診斷和確診病例應盡早采取住院隔離 確診病例可置同一房間 其余的應置單間隔離 限制病人只在病室內(nèi)活動 原則上禁止探視 不設陪護 與病人相關的診療活動盡量在病區(qū)內(nèi)進行 重癥患者的治療 重癥患者應當送入ICU病房進行救治 對于低氧血癥的患者應積極進行氧療 保證患者血氧分壓 60mmHg 如常規(guī)氧療患者低氧血癥不能糾正 應盡早進行無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣治療 治療應按照急性呼吸窘迫綜合征的治療原則 可采取低潮氣量 6ml kg 并加用適當呼氣末正壓 PEEP 的保護性肺通氣策略 出現(xiàn)多臟器功能衰竭時 應當采取相應的治療措施 1資料與方法1 1臨床資料流感樣疾病住院患兒69例 男37例 女32例 年齡5 15歲 所有入選患兒就診前病程均 48h 均有高熱 體溫39 0 40 7 畏寒 全身酸痛 乏力 眼結膜充血 流淚等表現(xiàn) 將69例患兒分為治療組40例和對照組29例 兩組患兒在性別 年齡 病情嚴重程度上比較差異無顯著性 1 2治療方法兩組患兒均給予對癥治療 給藥前均給予血查 治療組 按年齡 體重差異給予不同劑量的金剛乙胺 醫(yī)藥導報 2006年3月第25卷第3期 金剛乙胺治療流感樣疾病40例 病例 本研究顯示 治療組和對照組相比 患兒退熱時間 癥狀緩解時間 病程均有明顯縮短P 0 01 在治療期間 有3例患兒出現(xiàn)輕微胃腸道反應 對癥處理后消失 無需停藥 未見其他明顯不良反應 臨床資料體溫 37 8 的13歲至16歲患兒 至少有下列兩個癥狀 鼻卡 鼻塞 咽痛 咳嗽 肌痛 乏力 頭痛 寒戰(zhàn) 出汗且上述癥狀不超過36h用鹽酸金剛乙胺組22例 200mg kg 對照組23例用對乙酰氨基酚溶液3mg kg po qid 療程均為5d比較治療組和對照組在不同治療時間的發(fā)熱病例數(shù)可見在治療后36 48 60 72 84h治療組的比例明顯低于對照組 鹽酸金剛乙胺治療兒童流感22例 病例 金剛乙胺治療流行性腮腺炎 2004年9月一2006年7月共收治小兒流行性腮腺炎42例 按彭文偉主編 傳染病學 中流行性腮腺炎診斷標準 病例3 兩組療效比較 病例的選擇有一定局限性 不能代表金剛乙胺治療腮腺炎的全部患者情況 不能用于所有腮腺炎患者 但在退熱 腮腺腫痛消除時間方面 金剛乙胺均明顯優(yōu)于利巴韋林組 治療過程中金剛乙胺組未見有并發(fā)癥發(fā)生 而利巴韋林組有4例出現(xiàn)并發(fā)癥 結論 金剛乙胺治療流行性腮腺炎有良好的療效 早期應用金剛乙胺有阻止并發(fā)癥發(fā)生的作用 由于口服用藥 治療方便 費用低廉 且治療過程未見不良反應 使用安全 鄭州市兒童醫(yī)院藥事委員會根據(jù)藥品的藥理作用和手足口病病毒病原學特點 以及國家衛(wèi)生部2008年版手足口病防治用藥指南 遴選并備足18種藥品 金剛乙胺口服顆粒排首位用法用量 10歲以下兒童 每日一次 每次5mg kg 但總量不超過0 15g 對于10歲或以上的兒童 用量與成年人一樣 其他應用 一 河南新鄉(xiāng)醫(yī)學院附屬醫(yī)院小兒康復科 對小兒具體為嬰幼兒感冒的治療中 長期采用金剛乙胺口服液作為常規(guī)用藥 用法用量 金剛烷乙胺片3mg kg 每日2次 口服 連用5日 有細菌感染時加用復方磺胺甲基異唑片 復方新諾明片 50mg kg 分2次口服 首次劑量加倍 連用5日 其他應用 二 鹽酸金剛乙胺糖漿 口服糖漿 劑型獨特 生物利用度好M通道阻滯劑 有效防治甲型病毒引發(fā)的流感金剛烷胺同系物 抗病毒活性更強 不良反應更少可用于手足口病 流行性腮腺炎的治療有效治療嬰幼兒感冒 可作常規(guī)用藥備選 謝謝