藥物化學(xué) 問答題及答案.doc

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1．合理藥物設(shè)計：依據(jù)生物化學(xué)、分子生物學(xué)、酶學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對這些基礎(chǔ)學(xué)科所揭示的包括酶、受體、離子通道及核酸等潛在的藥物作用靶位，再參考其內(nèi)源性的配體或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶位的新藥，這些藥物往往具有活性強，作用專一且副作用低等特點。 2．定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進行分析計算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)-效之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計、指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。 3．藥典是國家控制藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，是管理藥物生產(chǎn)、檢驗、供銷使用的依據(jù)，具有法律的約束力。 1．局部麻醉藥普魯卡因是怎樣發(fā)現(xiàn)的？它給我們什么啟示？ 1855年尼曼(Niemann)從古柯樹葉中首次提取出可卡因。1884年首先用于臨床，具有成癮性及其他一些毒副作用，簡化結(jié)構(gòu)，尋找更好的局部麻醉藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)苯甲酸酯結(jié)構(gòu)對局部麻醉作用有關(guān)鍵作用 。確定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后，便對可卡因母核愛康寧結(jié)構(gòu)進行改造和簡化。發(fā)現(xiàn)愛康寧雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非局部麻醉作用所必須結(jié)構(gòu) 。對苯甲酸酯類化合物進行了大量研究 ，發(fā)現(xiàn)了普魯卡因。啟示：以天然化合物結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥。 2．列舉幾種常用的全身靜脈麻醉藥。依托咪酯、丙泊酚、氯胺酮、羥丁酸鈉、丙泮尼地 3．按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，局麻藥分為哪幾類？各有哪些主要代表藥物？ 芳酸酯類（普魯卡因）、酰胺類（利多卡因）、氨基酮類（達克羅寧）、 氨基醚類（奎尼卡因）、 氨基甲酸酯類（地哌冬、庚卡因） 4．簡述局麻藥的構(gòu)效關(guān)系。 局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)可以概括出此類藥物的基本骨架由三部分構(gòu)成： 親脂性部分(Ⅰ): a.芳烴、芳雜環(huán)、苯環(huán)的作用較強;b.苯環(huán)上引入給電子的氨基、羥基、烷氧基時,局麻作用增強,而吸電子取代基則作用減弱;c.氨基處于羰基的對位最好,苯環(huán)上若再有其它取代基如氯、羥基、烷氧基時,由于位阻作用而延緩了酯的水解,因此,活性增強,作用時間延長氨基上代以烷基可以增強活性,但毒性要增加。 中間連接部分(Ⅱ):羰基部分與烷基部分共同組成;羰基部分:作用時間及作用強度有關(guān),作用時間:酮>酰胺>硫代酯>酯 穩(wěn)定性有關(guān),作用強度:硫代酯>酯>酮>酰胺,硫卡因(2)>普魯卡因(1)>普魯卡因胺(1/100);烷基部分:碳原子數(shù)2-3個,酯鍵的a-碳原子上有烷基取代,由于位阻,使酯鍵較難水解,局麻作用增強,但毒性也增大。 親水性部分(Ⅲ):大多為叔胺,仲胺的刺激性較大,季胺由于表現(xiàn)為箭毒樣作用而不用。氮原子上的取代基碳原子總和以3-5時作用最強。 5．寫出以對硝基甲苯為原料合成Procaine Hydrochloride 的合成路線。 6．寫出以環(huán)戊醇為原料合成Ketamine Hydrochloride的合成路線。 1．簡述苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系。 l 7位：引入吸電子取代基，活性增強 如-Cl、-Br,、-NO2、-CF3、-CN等 l 6、8、9位：引入上述吸電子基團，則活性降低 l 1位：可引入-CH3、 –CH2CH2N(C2H5)2 l 3位：可引入-OH l 2位羰基氧用硫取代，4,5位雙鍵加氫飽和，則活性降低 l 5位：苯專屬性很高，以其它基團取代，活性降低 苯環(huán)的2位上引入鹵原子（F、Cl、Br)，可增強活性 l 1,2位拼和另一雜環(huán)，增加了藥物對代謝的穩(wěn)定性，并提高與受體的親和力，使鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮活性明顯增加，進一步推動了此類化合物的發(fā)展。三氮唑稠環(huán)和咪唑稠環(huán) 2．巴比妥類藥物的鈉鹽及苯妥英鈉為何常制成粉針劑？ 水溶液與空氣接觸，易吸收二氧化碳二析出沉淀，環(huán)狀內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)，堿性水溶液易發(fā)生水解開環(huán)。故鈉鹽應(yīng)做成粉針劑，現(xiàn)配現(xiàn)用。 3．寫出巴比妥類藥物的合成通法并說明為什么反應(yīng)要采用無水操作。 因為醇鈉與水會反應(yīng)生成醇。 4．寫出苯巴比妥的合成方法。 1．服用氯丙嗪后為什么要減少戶外活動？ 光毒化過敏反應(yīng)——皮膚紅疹：氯丙嗪遇光分解產(chǎn)生自由基，進一步發(fā)生各種氧化反應(yīng)，自由基與各種蛋白質(zhì)作用，發(fā)生過敏反應(yīng)。 2．按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，抗精神失常藥有哪些結(jié)構(gòu)類型？每類各列舉一個代表性藥物。 吩噻嗪類（氯丙嗪） 、 噻噸類（硫雜蒽類）（泰爾登你） 、二苯并氮雜卓類（氯氮平）、丁酰苯類（氟哌啶醇） 、二苯丁基哌啶類 （五氟利多）、苯甲酰胺類（舒托必利） 1． 寫出解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型，各類列舉一種藥物。 解熱鎮(zhèn)痛藥：水楊酸類（阿司匹林）、乙酰苯胺類（撲熱息痛）及吡唑酮類（安乃近） 非甾體消炎藥：吲哚乙酸類（吲哚美辛）鄰氨基苯甲酸衍生物（甲芬那酸）芳基烷酸衍生物 （布洛芬）、1,2-苯并噻嗪類，昔康類（吡羅昔康） 2． 簡述芳基丙酸類的構(gòu)效關(guān)系。 1）羧酸基應(yīng)連接在一個具有平面結(jié)構(gòu)的芳香核上，其間相距一個或一個以上的碳原子； 2）羧酸基的α位應(yīng)引入一個甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋轉(zhuǎn)，使其構(gòu)型適合與受體或有關(guān)酶結(jié)合，以增強其消炎鎮(zhèn)痛作用； 3）由于α甲基的引入，從而產(chǎn)生了不對稱中心，布洛芬的兩個光學(xué)異構(gòu)體活性不同，以S-（+）-構(gòu)型的消炎作用較強； 4）芳環(huán)上的取代基以間位的F、Cl等吸電子基取代，抗炎作用較好。 5）另一個疏水性取代基Ar對于產(chǎn)生抗炎作用較為重要，Ar一般處于α-甲基乙酸基的對位，其結(jié)構(gòu)類型多樣，可以是烷基、芳環(huán)（苯基、雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。 3． 寫出嗎啡的結(jié)構(gòu)式，并說明它的理化性質(zhì)以及在保存過程中應(yīng)注意的問題。 穩(wěn)定性：不穩(wěn)定，易被氧化。穩(wěn)定性與溶液的pH 有關(guān)系，在酸性條件下較穩(wěn)定（pH4時最穩(wěn)定），在中性或堿性條件下極易被氧化，在日光（紫外線）、重金屬離子存在下可催化此反應(yīng)。 所以在保存過程中一般制成鹽酸嗎啡，避免光照。 4． 合成鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型有哪些？ 哌啶類、氨基酮類、嗎啡烴類及苯并嗎喃類、氨基四氫萘類、環(huán)己烷衍生物 5． 內(nèi)源性阿片肽有哪幾類，是哪些受體的的內(nèi)源性配體？ 腦啡肽（δ受體）、內(nèi)啡肽（μδκ受體）、強啡肽（κ受體） 6．以氮芥和芐氰為原料，合成鹽酸哌替啶？P140 1． 寫出β受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)通式，并簡要說明其構(gòu)效關(guān)系。 2． 寫出鹽酸普萘洛爾的化學(xué)結(jié)構(gòu)，化學(xué)名及其用途。 臨床上用于預(yù)防心絞痛，治療心律失常，一般對室上性心律失常療效較好。還可使血壓下降，對心輸出量高的高血壓治療尤為適宜。 3. 寫出腎上腺素受體激動劑基本結(jié)構(gòu)，并簡述其構(gòu)效關(guān)系 答：⑴具有苯乙胺的結(jié)構(gòu)。 ⑵苯環(huán)上羥基可顯著地增強擬腎上腺素作用，3，4-二羥基化合物比含一個羥基的化合物活性大。 ⑶α激動劑有一定的構(gòu)象和立體化學(xué)要求。 ⑷側(cè)鏈氨基上被非極性烷基取代時，基團的大小對受體的選擇性有密切關(guān)系。 ⑸在乙醇胺側(cè)鏈的α碳原子上引入甲基，有利于β2受激動劑的外周血管擴張作用。 ⑹側(cè)鏈氨基氮原子可構(gòu)成盡可雜環(huán)的一部分。 1． 膽堿能受體有幾種？其受體的拮抗劑各有什么作用？ M受體：M1（大腦）拮抗劑：消化道潰瘍;M2（心臟）拮抗劑：心動徐綏性心律失常;M3（腺體和平滑?。┺卓箘郝宰枞院粑兰膊?，尿失禁 N受體：N1治療高血壓；N2全麻輔助藥 2． 阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿和樟柳堿在結(jié)構(gòu)上有何差異？其中哪個中樞副作用最大？為什么？ 氧橋能增強中樞作用，而羥基則使中樞作用減弱。東莨菪堿僅有氧橋而無羥基，中樞作用最強。 1． 簡述強心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系。 1) 由苷元和糖兩部分組成 2) 環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合 , B-C為反式稠合 3) 分子的形狀是以U型為特征 4)分子中位于C-10和C-13的兩個甲基與3位羥基均為β-構(gòu)型 5) 3位羥基通常與糖相連接 2． ACEI有哪幾類？有效的ACEI應(yīng)具備哪幾個結(jié)構(gòu)部分？為什么？ ⑴含有巰基的ACE抑制劑如卡托普利；⑵含羧基的ACE抑制劑如恩那普利；⑶含磷酰基的ACE抑制劑如福辛普利。有效的ACEI應(yīng)具備羧基陽離子和鋅離子，因為羧基陽離子對結(jié)合酶起著重要作用，鋅離子在適當(dāng)?shù)奈恢檬故芮袛嗟孽０锋I的羰基極化，便于水解，并與ACE抑制劑的巰基結(jié)合。 1． 作用于鈣離子通道的藥物在臨床上的主要作用是什么？有哪幾種結(jié)構(gòu)類型？每類各舉一個藥物。 臨床上鈣拮抗劑可用于高血壓外，還可用于心絞痛，心律失常，腦血管痙攣，心肌缺血等。 異搏定類（維拉帕米）、二氫吡啶類（硝苯地平）、地爾硫卓類（地爾硫卓） 4．簡述抗高血壓藥物按作用機制分類，每類各列舉一個代表性藥物。 目前臨床上使用的抗高血壓藥物主要分為利尿藥（氫氟噻嗪、呋噻米），交感能神經(jīng)抑制劑（莫索尼定），擴血管藥物（肼酞嗪、米諾地爾），鈣通道阻滯劑（鹽酸維拉帕米、硝苯地平）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（卡托普利）等。 1． 經(jīng)典H1受體拮抗劑有哪幾種化學(xué)結(jié)構(gòu)類型？并寫出其代表性藥物。 經(jīng)典的H1受體拮抗劑，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分成乙二胺類（西替利嗪）、氨烷基醚類（鹽酸苯海拉明）、丙胺類（馬來酸氯苯那敏）和三環(huán)類（鹽酸賽庚啶） 2． 抗?jié)兯幱心膸追N類型？ 含柔性連接鏈類二元芳環(huán)或芳雜環(huán)類 3． 寫出奧美拉唑的合成路線。 1． 青蒿素的結(jié)構(gòu)如何？有何特點？以它為原料，可合成哪些有活性的衍生物？ 具有過氧橋的倍半萜內(nèi)酯。可合成二氫青蒿、蒿甲醚和蒿乙醚、青蒿素琥珀酸酯。 1． 簡述磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系和抗菌作用機理。 對-氨基苯磺酰胺是必要基團，鄰位或間位無效：苯環(huán)上其它位置引入任何基團或者苯環(huán)變?yōu)闊N基，聯(lián)苯，萘基，雜環(huán)無效；保持N4為游離氨基或能在體內(nèi)變?yōu)镠2N-的，則有效；N1- 上取代基對藥品的活性和毒性有很大影響。以五元環(huán)或六元雜環(huán)取代的衍生物有很好的活性和較小的毒性。N1，N4上均有取代物時，如果N4上的取代基在體內(nèi)能分解出游離H2N-，則仍有活性。N1變?yōu)楸交螂s環(huán)，形成砜有活性。但變?yōu)閬嗧?，硫化物，二硫化物則活性很差。 磺胺類藥物的抗菌作用機理是與 PABA競爭拮抗使微生物的DNA,RNA及蛋白質(zhì)的合成受干擾影響細(xì)菌的繁殖 2． 以對乙酰氨基苯磺酰氯為原料合成磺胺甲惡唑。 3． 簡述喹諾酮類藥物的作用機理和構(gòu)效關(guān)系。 通過抑制細(xì)菌內(nèi)DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性對細(xì)菌細(xì)胞壁的強大滲透性表現(xiàn)較強的殺菌作用。 （1）1位取代基的立體摩爾長度對抗菌作用其關(guān)鍵作用，其最佳值為0.417nm。 （2）2位的結(jié)構(gòu)修飾研究的較少。（3）3位 與羧酸和酮基相聯(lián)的3位和4位被認(rèn)為是喹諾酮與DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合是必不可少的。對3位羧基的較大修飾可使抗菌活性消失。 （4）4位 4位尚未進行廣泛的探索。迄今為止，4-酮基用其它基團取代都形成無活性的化合物。 （5）5位 對C5位取代的研究也較有限。目前，已合成了硝基、氨基、鹵素或烷基等小基團衍生物。 C5位氨基取代可提高吸收或組織分布。 （6）6位 在各種C6位取代基（H, F, Cl, Br, CH3, SCH3, COCH3, CN和NO2)中，氟原子的引入可導(dǎo)致其抗菌活性產(chǎn)生戲劇性的增加， （7）7位 有一個哌嗪基團， 一般說來， C7位上的H被一些小基團或線性取代基取代的喹諾酮僅有中等或較弱的生物活性。（具有取代基或無取代基的）五、六元雜環(huán)的喹諾酮（如：吡咯烷基、吡咯基、噻唑基和哌嗪基等）均有很好的抗菌活性。 （8）8位 可被氮原子取代或鹵原子取代得到具有臨床應(yīng)用價值的喹諾酮藥物。一般說來，C8位氟代或氯代衍生物與在8位無取代基的類似物比較，由于它們有更好的口服吸收，因此體內(nèi)活性更強。 4．臨床上常用的抗結(jié)核病藥有哪些？ 硫酸鏈霉素，利福霉素，異煙肼，鹽酸乙胺丁醇 1． 何謂抗代謝物？說明其在抗腫瘤藥研究中的應(yīng)用。 抗代謝原理（代謝拮抗原理）就是設(shè)計與生物體內(nèi)源性代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與內(nèi)源性代謝物競爭性或非競爭性地與體內(nèi)特定的酶作用，從而抑制酶的催化作用或干擾內(nèi)源性代謝物的被利用，或滲入到生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致“致死合成”，從而影響細(xì)胞的生長。根據(jù)抗代謝原理而設(shè)計的藥物稱為抗代謝藥物?？勾x藥干擾核酸合成所需要的葉酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的存活和復(fù)制必不可少的代謝途徑，而起作用。 2． 以氯乙酸乙酯為原料合成氟脲嘧啶，寫出反應(yīng)式，注明主要反應(yīng)條件。 3．抗腫瘤藥物主要分哪幾類？各舉一例。 抗腫瘤藥物主要分為烷化劑（環(huán)磷酰胺），抗代謝物（氟脲嘧啶），抗腫瘤抗生素（柔紅霉素），抗腫瘤植物藥有效成分及其衍生物（長春堿），抗腫瘤金屬化合物（順鉑），激素。 1． 簡述抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，每類各列舉一個藥物。 .抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類:β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素）,四環(huán)類抗生素（金霉素）,氨基糖苷類抗生素（鏈霉素）,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素）多烯/多肽類抗生素（萬古霉素）和其它（氯霉素）。 2． 寫出青霉素G的結(jié)構(gòu)，指出其結(jié)構(gòu)中哪部分不穩(wěn)定，并解釋。 β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，環(huán)中羰基和氮的孤對電子不能共軛，易受親核或親電試劑的進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂。 3． 試說明耐酸、耐酶、廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)特點，并舉例。 耐酸青霉素：疊氮西林（青毒素酰胺側(cè)鏈α-碳具有吸電子基）、耐酶青霉素：美西林（青毒素酰胺側(cè)鏈有較大的空間位阻）、廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林（α-碳上有親水基團）。 4． 6-APA和7-ADCA的結(jié)構(gòu)式如何？如何得到它們？ 6-APA從青霉素發(fā)酵液中分離得到 7-ADCA現(xiàn)多用青霉素G為原料合成 1． 維生素的分類依據(jù)是什么？每類各有什么代表性藥物？ 按溶解度不同分為脂溶性維生素和水溶性維生素。水溶性維生素：B族維生素和維生素C 脂溶性維生素：維生素A 、維生素D、維生素 E 、維生素K 2．寫出維生素C的結(jié)構(gòu)式，簡述其理化性質(zhì)。 不穩(wěn)定有還原性和酸性 3．維生素D3和阿法骨化醇哪個更適用于老年人補鈣？為什么？ 維生素D的25位羥基化在肝臟中進行，1位羥基化在腎臟中進行，骨化三醇是維生素D中活性最強的物質(zhì)。由于老年人的腎臟功能衰退，因此在體內(nèi)合成骨化三醇非常困難，所以先在體外導(dǎo)入1位羥基，即阿法骨化醇更適用于老年人。 1． 甾體藥物按結(jié)構(gòu)特征可分為哪幾類？腎上腺皮質(zhì)激素按結(jié)構(gòu)特點應(yīng)屬于哪一類？ 包括性激素和腎上腺皮質(zhì)激素；腎上腺皮質(zhì)激素屬于孕甾烷。 1． 前藥用化學(xué)方法使有活性原藥變成無活性衍生物，它在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶解作用釋放出原藥而發(fā)揮療效。 2．軟藥是本身具有活性，在體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用后可按預(yù)知方式和可控速率經(jīng)一步代謝轉(zhuǎn)化成無活性的產(chǎn)物，降低毒性。 3．生物電子等排:經(jīng)典的生物電子等排體：指價鍵的等效性。非經(jīng)典的生物電子等排體：1）可替代性基團2）環(huán)與非環(huán)的替換 4．先導(dǎo)化合物:從眾多新藥研究的物質(zhì)來源中發(fā)現(xiàn)具有生物活性并值得進一步研究開發(fā)的化合物。先導(dǎo)化合物來源：⑴天然有效成分；⑵改進現(xiàn)有藥物；⑶隨機篩選和偶然發(fā)現(xiàn)；⑷組合化學(xué)。 5．藥效構(gòu)象受體只能與柔性藥物分子多種構(gòu)象中的一種結(jié)合，這種構(gòu)像稱為藥效構(gòu)象。 6．拼合原理：將作用相同或不同藥效的兩種分子連接在一起，希望增強或產(chǎn)生新的藥效，或者提高藥物的選擇性。 7．定量構(gòu)效關(guān)系是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)與生物活性進行分析計算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)-效之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計、指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)。 1.何謂先導(dǎo)化合物？其主要來源途徑有哪些？ 先導(dǎo)化合物:從眾多新藥研究的物質(zhì)來源中發(fā)現(xiàn)具有生物活性并值得進一步研究開發(fā)的化合物。先導(dǎo)化合物來源：⑴天然有效成分；⑵改進現(xiàn)有藥物；⑶隨機篩選和偶然發(fā)現(xiàn)；⑷組合化學(xué)。 2.影響藥物生物活性的立體化學(xué)因素主要有哪些？選擇其中一個因素舉例加以說明。 旋光異構(gòu)、幾何異構(gòu)、構(gòu)象異構(gòu)。例如：抗精神病藥反式泰爾登比順式異構(gòu)體作用約強5-10倍。 更多藥物化學(xué)練習(xí)題下載： 藥物化學(xué)習(xí)題集大匯總 包含各大學(xué)校的考試題，模擬題和練習(xí)題 http://www.yaojia.org/forum-viewthread-tid-18681-fromuid-617.html