藥理學第十一章抗腎上腺素藥

第 十一 章抗 腎 上 腺 素 藥,本章的學習要求：1熟悉酚妥拉明、普萘洛爾的作用、臨床用途及不良反應。2了解受體阻滯藥的作用和分類。,抗腎上腺素藥（antiadrenergic drugs）又稱腎上腺素受體阻滯藥（adrenoceptor blocking drugs）。該類藥物與腎上腺素受體結(jié)合后阻礙神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥與受體結(jié)合，產(chǎn)生拮抗神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥的作用。根據(jù)藥物對和受體選擇性的不同受體阻滯藥受體阻滯藥和受體阻滯藥。,概述,能選擇性地與受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥與受體的結(jié)合，產(chǎn)生抗腎上腺素作用。反轉(zhuǎn)興奮、受體的AD的升壓作用（見第八章第三節(jié)）對主要作用于受體的NA，僅能取消或減弱其升壓作用而無翻轉(zhuǎn)作用主要作用于 受體的ISO的降壓效應無影響,第一節(jié) -receptor antagonists（-receptor blockers）,分類,根據(jù)對受體的選擇性不同可分為1、2 受體阻滯藥如酚妥拉明1 受體阻滯藥如哌唑嗪2 受體阻滯藥如育亨賓。,根據(jù)作用時間的長短可分為短效類。與受體結(jié)合力弱，容易解離，所以作用維持時間短暫，又稱為競爭性受體阻滯藥，如酚妥拉明（phentolamine）長效類。與受體結(jié)合牢固，且不易被兒茶酚胺競爭，所以又稱為非競爭性受體阻滯藥，如酚芐明（phenoxybenzamine）,屬短效類 受體阻滯藥，是人工合成品，藥用其磺酸鹽?！倔w內(nèi)過程】口服生物利用度低，僅為注射給藥的20%。常作肌內(nèi)或靜脈注射，體內(nèi)迅速代謝和排泄，靜脈注射后25min 起效，作用維持1015min，口服30min 后血藥濃度達到高峰，作用維持1.5h。,酚妥拉明（phentolamine，立其丁，regitine）,1心血管系統(tǒng)（1）血管與血壓：阻斷1受體，并可直接擴張血管平滑肌，導致血管舒張，血壓，肺動脈壓和外周阻力。（2）心臟：由于血管擴張、血壓下降，反射性興奮心臟，還由于其阻斷了突觸前膜2受體，使NA釋放，心率，心輸出量。偶致心律失常。2其他 擬膽堿作用，使胃腸平滑肌張力增加；擬組胺樣作用，使胃酸分泌增加，皮膚潮紅等。,【藥理作用】,1外周血管痙攣性疾病 如肢端動脈痙攣性疾病（雷諾病，Raynauds disease）及血栓閉塞性脈管炎。2防止組織壞死 當靜脈滴注NA發(fā)生外漏時，可用該藥10mg 溶于1020ml生理鹽水中，做局部浸潤注射，防止組織壞死。3嗜鉻細胞瘤 用于嗜鉻細胞瘤的診斷、手術(shù)前的準備以及手術(shù)過程中由于大量AD釋放，而驟發(fā)的高血壓危象。,【臨床應用】,4抗休克 擴張小動脈和小靜脈，外周阻力，心輸出量，可改善休克時的內(nèi)臟血液灌注，解除微循環(huán)障礙，肺循環(huán)阻力，防止肺水腫的發(fā)生。注意：用藥前必須補足血容量，防止血壓過低；也可同時使用NA，防止血管過度擴張，保留心臟的興奮性，增加心輸出量。,【臨床應用】,5急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭 解除心功能不全時小動脈和小靜脈的反射性收縮，使外周血管阻力、心臟前、后負荷和左心室充盈壓，心輸出量，使肺水腫和全身性水腫得以改善。6.藥物引起的高血壓,【臨床應用】,常見的不良反應有低血壓，胃腸道平滑肌興奮所致的腹痛、腹瀉、嘔吐等擬膽堿樣作用以及胃酸過多誘發(fā)潰瘍病。由于靜脈給藥劑量過大可引起心率加快、心律失常、心絞痛和體位性低血壓，須緩慢注射或滴注。胃炎、胃十二指腸潰瘍病、冠心病患者慎用。,【不良反應】,口服僅20%30%吸收，脂溶性高，大量分布于脂肪組織中貯存，靜脈注射1h 后達最大效應，12h 排泄50%，故起效慢，但作用持久，能維持34 天。基本作用同酚妥拉明。常見的副作用有體位性低血壓、反射性心動過速、心律失常及鼻塞；口服可引起惡心、嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀如嗜睡、疲乏等。,酚芐明（phenoxybenzamine，苯芐胺，dibenzyline）,哌唑嗪（prazosin）為人工合成品，選擇性阻滯1受體，對腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜2 受體的阻滯作用很弱，降壓的同時不會引起NA 的釋放增加而導致心率過快的現(xiàn)象，臨床用于治療高血壓（見第二十二章）。育亨賓（yohimbine）選擇性阻滯外周突觸前膜2受體，無臨床使用價值，僅作為實驗研究藥。,是一類能選擇地與受體結(jié)合，從而拮抗 受體效應的藥物。根據(jù)對受體選擇性的不同，分為非選擇性1、2 受體阻滯藥1 受體阻滯藥按照有無內(nèi)在擬交感活性，分為有內(nèi)在擬交感活性藥物無內(nèi)在擬交感活性藥物,第二節(jié) -receptor antagonists（ -adrenoceptor blocking drugs）,口服自小腸吸收，由于脂溶性高低不同及通過肝臟時的首關(guān)消除等原因，生物利用度差異較大。如普萘洛爾、美托洛爾等口服容易吸收，而生物利用度低；吲哚洛爾、阿替諾爾生物利用度相對較高。脂溶性高的主要在肝內(nèi)代謝，少量以原形從尿中排泄；而脂溶性小的主要以原形從腎臟排泄，如阿替洛爾、納多洛爾等。該類藥物的半衰期多數(shù)為36h，納多洛爾等少數(shù)藥物的半衰期可達1020h。肝、腎功能不良者在應用該類藥物時要調(diào)整劑量。 口服同劑量普萘洛爾的患者血藥濃度可相差4 倍25 倍，故臨床應用普萘洛爾必須注意劑量個體化，從小劑量開始選擇,【體內(nèi)過程】,1 受體阻滯作用（1）心血管系統(tǒng)：阻斷心臟1受體心率，心收縮力，心輸出量，心肌耗氧量，心腔容積，但不能對抗Ca2+、洋地黃和茶堿引起的心臟興奮對正常人休息狀態(tài)時心臟的抑制作用較弱，但當心臟交感神經(jīng)張力增高時（如運動或病理情況），則對心臟的抑制作用明顯。受體阻滯藥還能延緩心房和房室結(jié)的傳導，延長心電圖的P-R間期，延長心房和房室結(jié)傳導時間,【藥理作用】,阻斷血管2 受體，加上心臟功能受到抑制，反射性興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮和外周阻力增加，肝、腎和骨骼肌等血流量減少，但外周血壓基本不變。長期應用受體阻滯藥，收縮壓和舒張壓則可明顯降低（見第二十二章）。,【藥理作用】,【藥理作用】,（2）支氣管平滑?。鹤钄?受體，使支氣管平滑肌收縮，呼吸道阻力增加。這種作用對正常人表現(xiàn)較弱，而對支氣管哮喘的患者，可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。（3）代謝：抑制交感神經(jīng)興奮所引起的脂肪分解。普萘洛爾不影響正常人的血糖水平和胰島素降低血糖的作用，但能延緩使用胰島素后血糖水平的恢復，受體阻滯藥往往還會掩蓋低血糖癥狀如心悸等，對某些有低血糖或有低血糖傾向的患者應慎用或選用選擇性1受體阻滯藥。（4）腎素：阻滯腎小球旁器細胞的1受體，抑制腎素的釋放。,【藥理作用】,2內(nèi)在擬交感活性 有的受體阻滯藥與受體結(jié)合后還有激動交感神經(jīng)的效應，這種現(xiàn)象稱為intrinsic sympathomimetic activity（ ISA）。該類藥物的內(nèi)在擬交感活性效應通常較弱，被受體阻滯作用掩蓋。當臨床應用ISA 較強的藥物時，其抑制心臟和收縮支氣管作用一般較不具ISA 的藥物弱。3膜穩(wěn)定作用 有些受體阻滯藥具有降低細胞膜對離子的通透性的作用。有資料證實，受體阻滯藥對離體心肌細胞的膜穩(wěn)定作用在高于臨床有效濃度幾十倍時才能發(fā)揮，因此認為這一作用在常用量時與其治療作用的關(guān)系不大。,1心律失常 對竇性心動過速、全身麻醉藥或擬腎上腺素引起的過速型心律失常有效。2心絞痛和心肌梗死 對心絞痛有良好的療效。對心肌梗死，長期應用可降低復發(fā)和猝死率，用量比抗心律失常的劑量要大。3高血壓 對高血壓有良好的療效，伴有心率減慢。4其他 用于甲狀腺功能亢進及甲狀腺危象時的激動不安、心動過速和心律失常等。普萘洛爾還可試用于偏頭痛、肌震顫、肝硬化的上消化道出血等的治療。噻嗎洛爾降低眼內(nèi)壓，可用于青光眼。,【臨床應用】,一般的不良反應有惡心、嘔吐和輕度腹瀉等消化道癥狀，停藥后迅速消失。偶見過敏、皮疹和血小板減少。1心血管反應 為嚴重的不良反應，主要表現(xiàn)為心臟抑制，如心肌收縮力，心率，心輸出量，冠脈血流量，心肌耗氧量、血壓等。2誘發(fā)和加劇支氣管哮喘 由于非選擇性受體阻滯藥阻斷支氣管平滑肌上的2受體，使支氣管痙攣，呼吸道阻力增加，可誘發(fā)或加重支氣管哮喘。而選擇性1受體阻滯藥及具有內(nèi)在擬交感活性的藥物，一般不引起上述不良反應，但對哮喘的患者仍應慎用。,【不良反應】,3反跳現(xiàn)象 長期應用受體阻滯藥可使受體上調(diào)，如突然停藥，可引起原病情加重，長期用藥者應逐漸減量后停藥。4其他 偶見眼-皮膚黏膜綜合征、幻覺、失眠和抑郁癥狀。 【禁忌癥】禁用于嚴重左室心功能不全、竇性心動過緩、重度房室傳導阻滯和支氣管哮喘的患者。肝功能不良及心肌梗死患者慎用。,【不良反應】,等量的左旋和右旋異構(gòu)體的消旋品，僅左旋體有阻滯 受體的活性。,一、1、2 受體阻滯藥普萘洛爾（propranolol，心得安）,【體內(nèi)過程】口服首關(guān)消除率為60%70%?？诜笱獫{高峰時間為13h，t1/2 為25h，血漿蛋白結(jié)合率高達90%，易于透過血腦屏障和胎盤，也可分泌于乳汁中。主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物90%以上從腎臟排泄。不同個體口服相同劑量的普萘洛爾，血漿濃度相差可達20倍之多，因此，臨床用藥必須劑量個體化。,具有較強的 受體阻斷作用，對1 和2 受體的選擇性很低，沒有內(nèi)在擬交感活性。用藥后使心率減慢，心肌收縮力和排出量減低，冠脈血流量下降，心肌耗氧量明顯減少,【藥理作用】,【臨床應用】用于心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進等,是已知作用最強的 受體阻滯藥，無內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用。能減少房水的生成，降低眼內(nèi)壓，可用于青光眼。,噻嗎洛爾（timolol，噻嗎心安）,對1 受體有較強的選擇性阻滯作用，對2 受體阻滯作用較弱，所以增加呼吸道阻力作用較輕，但對哮喘患者仍需謹慎。阿替洛爾的t1/2 和作用維持時間均較普萘洛爾和美托洛爾長，臨床應用每日口服1 次普萘洛爾和美托洛爾每日需23 次。,二、選擇性1 受體阻滯藥阿替洛爾（atenolol，氨酰心安）和美托洛爾（metoprolol，美多心安）,口服個體差異大，容易受胃腸道內(nèi)容物的影響，血漿t1/2 為46h，血漿蛋白結(jié)合率為50%。在肝內(nèi)迅速代謝，少量以原形從腎臟排泄。,三、 受體阻滯藥拉貝洛爾（labetalol，柳胺芐心定）,對、受體有明顯的阻斷作用。對1受體的阻滯作用是普萘洛爾的1/4，對2受體的阻滯作用是普萘洛爾的1/171/11；對受體的阻滯作用是酚妥拉明的1/101/6，對受體的阻滯作用是受體阻滯作用的510 倍。,拉貝洛爾（labetalol，柳胺芐心定）,主要用于中度和重度高血壓、心絞痛。與單純 受體阻滯藥相比，能降低臥位血壓和外周阻力，不減少心排出量，不引起體位性低血壓。一般不良反應有眩暈、乏力、惡心等。心功能不全及哮喘患者禁用。,拉貝洛爾（labetalol，柳胺芐心定）,