脂肪乳與藥物中毒--課件

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1、,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,單擊此處編輯母版標題樣式,*,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,*,脂肪乳與藥物中毒,脂肪乳與藥物中毒,主要內(nèi)容,脂肪乳的構(gòu)成與特點,脂肪乳解毒作用,主要內(nèi)容脂肪乳的構(gòu)成與特點,改進的脂肪乳劑中，大豆油含量減少，添加了生物活性脂肪酸，如橄欖油。,Helfrick&Abelson,5 個月女孩,靜脈輸注 10%橄欖油乳劑,恢復健康并長大,Intralip

2、id,100%大豆油,Lipofundin MCT/LCT,物理混合,MCT/LCT,ClinOleic,80%橄欖油,20%大豆油,Structolipid,結(jié)構(gòu)脂肪乳,SMOFlipid,大豆油,/MCT/,魚油,大豆油,/,MCT/橄欖油/魚油,Omegaven,魚油添加劑,1961,1984,1998,1996,1944,2000,2005,脂肪乳劑的發(fā)展,改進的脂肪乳劑中，大豆油含量減少，添加了生物活性脂肪酸，如橄,脂肪酸分類：鏈長,長鏈脂肪酸（形成長鏈甘油三酯,LCT,）,碳原子超過,14,個的脂肪酸,中鏈脂肪酸（形成中鏈甘油三酯,MCT,）,含,612,個碳原子的脂肪酸,短鏈脂肪

3、酸,含,24,個碳原子的脂肪酸,脂肪酸分類：鏈長 長鏈脂肪酸（形成長鏈甘油三酯LCT）,脂肪乳的分類：,LCT,以大豆油為原料得到的,LCT,自,1964,年問世以來,在臨床廣泛應(yīng)用,1424,個碳原子的甘油三酯,代謝供能需線粒體膜上的生物氧,化酶系統(tǒng)（,肉毒堿,）參與,約,60%,的脂肪酸為必需脂肪酸,脂肪乳的分類：LCT,脂肪乳的分類：,LCT,供給人體自身不能合成的必需脂肪酸,長鏈脂肪酸中一些物質(zhì)是炎癥細胞因子的前體，促進炎癥反應(yīng)、收縮血管和抑制免疫,6,脂肪乳的分類：LCT6,脂肪乳的分類：,MCT,較少依賴肉毒堿，可,迅速,進入細胞線粒體氧化,不能提供必需脂肪酸,含的辛酸具有中樞神經(jīng)

4、系統(tǒng)毒性,可產(chǎn)生麻醉樣作用甚至導致昏迷,使用純,MCT,可產(chǎn)生酮體,限制用于糖尿病、酸中毒和酮中毒患者,脂肪乳的分類：MCT較少依賴肉毒堿，可迅速進入細胞線粒體氧化,脂肪乳的分類：,SCT,尚未生產(chǎn)，處于動物試驗和臨床試用階段,主要由未吸收的膳食纖維在結(jié)腸經(jīng)酵解而成,是結(jié)腸黏膜細胞的主要能量來源,用于預防和治療腸道黏膜的結(jié)構(gòu)和功能損害,靜脈用短鏈脂肪酸制劑具有一定毒性,脂肪乳的分類：SCT,脂肪乳的分類：,MCT/LCT,中,/,長鏈脂肪乳劑將,MCT,與,LCT,物理混合,MCT,：,LCT=1,：,1,MCT,位于脂肪微粒的表面,LCT,位于脂肪微粒的核心,MCT-,主要能量來源,LCT-

5、,提供必需脂肪酸,9,脂肪乳的分類：MCT/LCT 9,傳統(tǒng)脂肪乳的優(yōu)勢和劣勢,10,傳統(tǒng)脂肪乳的優(yōu)勢和劣勢10,如何保持優(yōu)點，同時減少缺點,把,MCFA,和,LCFA,放置在同一個甘油分子上，降低,MCFA,的水解速度，提高,LCFA,的水解速度使之成為：,結(jié)構(gòu)脂肪乳,如何保持優(yōu)點，同時減少缺點 把MCFA和LCFA放置在同一,不同脂肪乳，水解供能模式圖,能量釋放,時間,LCT,MCT,STG,正常,生理需求,不同脂肪乳，水解供能模式圖能量釋放時間LCTMCTSTG正常,脂肪乳的分類：,STG,MCT,和,LCT,在高溫和催化劑的作用下水解再酯化，在同一個甘油分子上再結(jié)合,MCFA,和,LC

6、FA,特點：,脂肪乳劑的,均一性,優(yōu)于物理混合的中,/,長鏈脂肪乳劑，有益于作為更穩(wěn)定的能量來源,STG,水解比,LCT,快,但慢于物理混合的中,/,長鏈脂肪乳劑,將,LCFA,和,MCFA,結(jié)合于同一甘油分子,減少了,MCT,的含量,有效降低了,MCT,的神經(jīng)毒性,脂肪乳的分類：STGMCT和LCT在高溫和催化劑的作用下水解,英脫利匹特,物理混合MCT/LCT,結(jié)構(gòu)脂肪乳(STG),+,+,+,+,LCFA,MCFA,甘油三酯結(jié)構(gòu)示意圖,英脫利匹特物理混合MCT/LCT結(jié)構(gòu)脂肪乳(STG)+,MCT,LCT,乳糜微粒示意圖,Structured TG,MCT/LCT,LCT,STG,MCTL

7、CT乳糜微粒示意圖Structured TGMCT/,脂肪酸分類：飽和度,飽和脂肪酸,(SFAs):,碳鏈中無雙鍵,單不飽和脂肪酸,(MUFAs):,碳鏈中有一個雙鍵,多不飽和脂肪酸,(PUFAs):,碳鏈中有兩個或兩個以上雙鍵,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H

8、,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,H,脂肪酸分類：飽和度飽和脂肪酸(SFAs):碳鏈中無雙鍵C,脂肪酸分類：飽和度,脂肪酸分類：飽和度,脂肪酸分類：,w,命名法,-3:,從,端算起，第一個雙鍵出現(xiàn)在第,3,位碳原子上,-6:,從,端算起，第一個雙鍵出現(xiàn)在第,6,位碳原子上,-9:,從,端算起，雙鍵出現(xiàn)在第,9,位碳原子上,命名法按照距碳鏈,(,非羧酸,),端

9、第一個雙鍵的位置分類,a,-Linolenic acid:,-3,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,H,C,C,H,H,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,Oleic acid:,-9,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,end,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,

10、H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,H,Linoleic acid:,-6,end,end,-,亞麻酸：,-3,端,端,端,亞油酸：,-6,油酸：,-9,脂肪酸分類：w命名法-3:從 端算起，第一個雙鍵出現(xiàn),-,3,多不飽和脂肪酸,抑制炎癥反應(yīng),代謝過程中和,-6,多不飽和脂肪酸競爭同一種代謝酶。當,-3,代謝占主導時，生成促炎性較低的類二十烷酸。,抑制免疫,體外研究顯示,DHA,和,EPA,抑制了有絲分裂原及抗原激活,T,細胞的增殖反應(yīng),研究顯示，腸外,-3,多不飽和脂肪酸可以延長動物移植模型中移植組織的

11、存活時間,研究顯示，魚油能減少動物模型和人體中的自身免疫性疾病,脂肪酸分類：,命名法,-3多不飽和脂肪酸 抑制炎癥反應(yīng) 抑制免疫脂肪酸分類：,-6,多不飽和脂肪酸,促進炎癥反應(yīng),代謝過程產(chǎn)生大量促炎介質(zhì),抑制免疫,抑制,中性粒細胞的趨化作用和吞噬作用,抑制淋巴細胞增殖和活性抑制自然殺傷細胞,(NK),以及淋巴因子激活的殺傷細胞活性,抑制單核細胞趨化性和增殖,脂肪酸分類：,命名法,-6多不飽和脂肪酸 促進炎癥反應(yīng) 抑制免疫脂肪酸分類,-,9,單不飽和脂肪酸,抑制炎癥反應(yīng),代謝過程中不產(chǎn)生類二十烷酸前體,通過防止某些趨化分子（細胞間粘附分子,ICAM-1,）的釋,放，顯示抗炎作用,支持正常免疫,與

12、,-6,多不飽和脂肪酸的抑制作用相比，對體外或來自體內(nèi)的淋巴細胞增殖或自然殺傷（,NK,）細胞活性無影響,與大豆油和中鏈甘油三酯相比，對體外及來自體內(nèi)的中性粒細胞反應(yīng)無影響,脂肪酸分類：,命名法,-9單不飽和脂肪酸 抑制炎癥反應(yīng) 支持正常免疫脂,保留正常的免疫功能對接受腸外脂肪乳劑的病人來說是一個重要考慮因素。,-6,多不飽和脂肪酸抑制免疫功能，其含量應(yīng)限制在脂肪酸能保留或支持正常免疫功能的范圍內(nèi)。,-9,單不飽和脂肪酸呈現(xiàn)中性的免疫作用，支持患者正常的免疫功能,-3,多不飽和脂肪酸具炎癥和免疫抑制作用,脂肪酸分類：,命名法,保留正常的免疫功能對接受腸外脂肪乳劑的病人來說是一個重要考慮,脂肪酸

13、分類：,w,命名法,脂肪酸分類：w命名法,脂肪乳的作用,供給能量、節(jié)氮,供能：,1g,9 kcal,需要量：,1-1.5g/kgd1,提供必需脂肪酸,-,亞麻酸、,亞油酸,免疫調(diào)控,藥理作用,解毒作用,脂肪乳的作用供給能量、節(jié)氮,脂肪乳的解毒作用,近年來，各種動物實驗與臨床病例報道拓展性地發(fā)現(xiàn)了脂肪乳的新作用：,脂溶性藥物急性中毒的新型解毒劑,。靜注脂肪乳（,intravenous lipid emulsion,）復蘇也成為臨床急性藥物中毒推薦使用的治療方法。,25,脂肪乳的解毒作用 近年來，各種動物實驗與,脂肪乳劑可以作為脂溶性藥物急性中毒的新型解毒劑，這一新用途的首次發(fā)現(xiàn)是,1998,年，

14、,Weinberg,等在動物實驗中證明，布比卡因過量中毒可導致嚴重心血管功能衰竭，復蘇時應(yīng)用脂肪乳劑可降低,50%,大鼠,LD50,。,脂肪乳劑可以作為脂溶性藥物急性中毒的新,2006,年，,Rosenblatt,等首次進行,臨床病例報道,：在局麻藥物（布比卡因）過量后的,CPR,中應(yīng)用脂肪乳靜注可治療心臟驟停。同年，,Litz,等也對應(yīng)用脂肪乳劑治療局麻藥物（羅哌卡因）中毒的臨床病例進行了報道。,實現(xiàn)了基礎(chǔ)向臨床的完美轉(zhuǎn)化！,27,2006年，Rosenblatt等首次進行臨床病例報,臨床實例,2006,年，,Rosenblatt,報道了一則以肌間溝阻滯法對,1,例,58,歲的患者進行肩袖修

15、補的臨床案例。在利用神經(jīng)刺激法對患者的肩部血管淋巴系統(tǒng)進行確認識別后，按照劑量遞增的方式對患者使用,20mL,濃度為,0.5,的丁哌卡因和,20mL,濃度為,1.5,的馬比佛卡因。在最后一次注射的,3s,過后，患者失去知覺，隨即出現(xiàn)強直,-,陣攣性發(fā)作。通過調(diào)節(jié)氧氣供給量并注射,50 mg,異丙酚，強直,-,陣攣性發(fā)作逐漸緩解直到停止。當患者再次發(fā)作后，對異丙酚的注射劑量進行二次調(diào)節(jié)。隨著無脈電活動出現(xiàn)，開始實施心肺復蘇。經(jīng)過將近,20 min,的恢復治療，對患者使用,3 mg,腎上腺素、,2 mg,阿托品、,300 mg,胺碘達隆、,40 U,后葉加壓素并進行,4,次心臟除顫。在實施心肺分流

16、（體外循環(huán)）前，使用了,100mL,的脂肪乳,。經(jīng)過一次附加心臟除顫后，馬上出現(xiàn)了可識別的心律現(xiàn)象。使用,1mg,的阿托品和腎上腺素后的,15 s,內(nèi)，恢復了竇性心律。自開始對患者注射脂肪乳并拔管,2 h,后，患者完成了神經(jīng)恢復過程。,28,臨床實例 2006年，,臨床報道用脂肪乳解毒有效的藥物有：,Na,通道拮抗劑,局麻藥,三環(huán)類抗抑郁藥,多塞平,丙咪嗪,阿米替林,度硫平,氟卡尼,丙胺苯丙酮,可卡因,Ca,通道阻滯劑,維拉帕米,地爾硫卓,受體阻滯劑,心得安,卡維地洛,其他,氟哌啶醇,29,臨床報道用脂肪乳解毒有效的藥物有：Na通道拮抗劑Ca通道阻滯,理論依據(jù),(,局麻藥中毒,),1.,脂質(zhì)沉積理論,脂肪乳會對脂溶性藥物產(chǎn)生一種藥理性沉積效應(yīng)。脂肪乳能提取組織中的局部麻醉藥物到脂質(zhì)相中，導致組織中藥物濃度下降，從而達到減輕藥物毒性的目的。,30,理論依據(jù)(局麻藥中毒)1.脂質(zhì)沉積理論30,有研究選用了兩種親脂性染料酸性藍,25,和維多利亞藍，兩者的脂水分配系數(shù)分別與利多卡因和布比卡因相同，兩種染料溶液分別和脂肪乳相混合。充分混勻后，超速離心樣品分為脂質(zhì)豐富的上層液和脂質(zhì)稀少的下層液，觀