脂肪乳與藥物中毒--課件

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1、,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,*,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),*,脂肪乳與藥物中毒,脂肪乳與藥物中毒,主要內(nèi)容,脂肪乳的構(gòu)成與特點(diǎn),脂肪乳解毒作用,主要內(nèi)容脂肪乳的構(gòu)成與特點(diǎn),改進(jìn)的脂肪乳劑中，大豆油含量減少，添加了生物活性脂肪酸，如橄欖油。,Helfrick&Abelson,5 個(gè)月女孩,靜脈輸注 10%橄欖油乳劑,恢復(fù)健康并長(zhǎng)大,Intralip

2、id,100%大豆油,Lipofundin MCT/LCT,物理混合,MCT/LCT,ClinOleic,80%橄欖油,20%大豆油,Structolipid,結(jié)構(gòu)脂肪乳,SMOFlipid,大豆油,/MCT/,魚(yú)油,大豆油,/,MCT/橄欖油/魚(yú)油,Omegaven,魚(yú)油添加劑,1961,1984,1998,1996,1944,2000,2005,脂肪乳劑的發(fā)展,改進(jìn)的脂肪乳劑中，大豆油含量減少，添加了生物活性脂肪酸，如橄,脂肪酸分類(lèi)：鏈長(zhǎng),長(zhǎng)鏈脂肪酸（形成長(zhǎng)鏈甘油三酯,LCT,）,碳原子超過(guò),14,個(gè)的脂肪酸,中鏈脂肪酸（形成中鏈甘油三酯,MCT,）,含,612,個(gè)碳原子的脂肪酸,短鏈脂肪

3、酸,含,24,個(gè)碳原子的脂肪酸,脂肪酸分類(lèi)：鏈長(zhǎng) 長(zhǎng)鏈脂肪酸（形成長(zhǎng)鏈甘油三酯LCT）,脂肪乳的分類(lèi)：,LCT,以大豆油為原料得到的,LCT,自,1964,年問(wèn)世以來(lái),在臨床廣泛應(yīng)用,1424,個(gè)碳原子的甘油三酯,代謝供能需線粒體膜上的生物氧,化酶系統(tǒng)（,肉毒堿,）參與,約,60%,的脂肪酸為必需脂肪酸,脂肪乳的分類(lèi)：LCT,脂肪乳的分類(lèi)：,LCT,供給人體自身不能合成的必需脂肪酸,長(zhǎng)鏈脂肪酸中一些物質(zhì)是炎癥細(xì)胞因子的前體，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、收縮血管和抑制免疫,6,脂肪乳的分類(lèi)：LCT6,脂肪乳的分類(lèi)：,MCT,較少依賴(lài)肉毒堿，可,迅速,進(jìn)入細(xì)胞線粒體氧化,不能提供必需脂肪酸,含的辛酸具有中樞神經(jīng)

4、系統(tǒng)毒性,可產(chǎn)生麻醉樣作用甚至導(dǎo)致昏迷,使用純,MCT,可產(chǎn)生酮體,限制用于糖尿病、酸中毒和酮中毒患者,脂肪乳的分類(lèi)：MCT較少依賴(lài)肉毒堿，可迅速進(jìn)入細(xì)胞線粒體氧化,脂肪乳的分類(lèi)：,SCT,尚未生產(chǎn)，處于動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試用階段,主要由未吸收的膳食纖維在結(jié)腸經(jīng)酵解而成,是結(jié)腸黏膜細(xì)胞的主要能量來(lái)源,用于預(yù)防和治療腸道黏膜的結(jié)構(gòu)和功能損害,靜脈用短鏈脂肪酸制劑具有一定毒性,脂肪乳的分類(lèi)：SCT,脂肪乳的分類(lèi)：,MCT/LCT,中,/,長(zhǎng)鏈脂肪乳劑將,MCT,與,LCT,物理混合,MCT,：,LCT=1,：,1,MCT,位于脂肪微粒的表面,LCT,位于脂肪微粒的核心,MCT-,主要能量來(lái)源,LCT-

5、,提供必需脂肪酸,9,脂肪乳的分類(lèi)：MCT/LCT 9,傳統(tǒng)脂肪乳的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì),10,傳統(tǒng)脂肪乳的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)10,如何保持優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)減少缺點(diǎn),把,MCFA,和,LCFA,放置在同一個(gè)甘油分子上，降低,MCFA,的水解速度，提高,LCFA,的水解速度使之成為：,結(jié)構(gòu)脂肪乳,如何保持優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)減少缺點(diǎn) 把MCFA和LCFA放置在同一,不同脂肪乳，水解供能模式圖,能量釋放,時(shí)間,LCT,MCT,STG,正常,生理需求,不同脂肪乳，水解供能模式圖能量釋放時(shí)間LCTMCTSTG正常,脂肪乳的分類(lèi)：,STG,MCT,和,LCT,在高溫和催化劑的作用下水解再酯化，在同一個(gè)甘油分子上再結(jié)合,MCFA,和,LC

6、FA,特點(diǎn)：,脂肪乳劑的,均一性,優(yōu)于物理混合的中,/,長(zhǎng)鏈脂肪乳劑，有益于作為更穩(wěn)定的能量來(lái)源,STG,水解比,LCT,快,但慢于物理混合的中,/,長(zhǎng)鏈脂肪乳劑,將,LCFA,和,MCFA,結(jié)合于同一甘油分子,減少了,MCT,的含量,有效降低了,MCT,的神經(jīng)毒性,脂肪乳的分類(lèi)：STGMCT和LCT在高溫和催化劑的作用下水解,英脫利匹特,物理混合MCT/LCT,結(jié)構(gòu)脂肪乳(STG),+,+,+,+,LCFA,MCFA,甘油三酯結(jié)構(gòu)示意圖,英脫利匹特物理混合MCT/LCT結(jié)構(gòu)脂肪乳(STG)+,MCT,LCT,乳糜微粒示意圖,Structured TG,MCT/LCT,LCT,STG,MCTL

7、CT乳糜微粒示意圖Structured TGMCT/,脂肪酸分類(lèi)：飽和度,飽和脂肪酸,(SFAs):,碳鏈中無(wú)雙鍵,單不飽和脂肪酸,(MUFAs):,碳鏈中有一個(gè)雙鍵,多不飽和脂肪酸,(PUFAs):,碳鏈中有兩個(gè)或兩個(gè)以上雙鍵,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H

8、,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,H,脂肪酸分類(lèi)：飽和度飽和脂肪酸(SFAs):碳鏈中無(wú)雙鍵C,脂肪酸分類(lèi)：飽和度,脂肪酸分類(lèi)：飽和度,脂肪酸分類(lèi)：,w,命名法,-3:,從,端算起，第一個(gè)雙鍵出現(xiàn)在第,3,位碳原子上,-6:,從,端算起，第一個(gè)雙鍵出現(xiàn)在第,6,位碳原子上,-9:,從,端算起，雙鍵出現(xiàn)在第,9,位碳原子上,命名法按照距碳鏈,(,非羧酸,),端

9、第一個(gè)雙鍵的位置分類(lèi),a,-Linolenic acid:,-3,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,H,C,C,H,H,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,Oleic acid:,-9,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,end,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,H,H,H,

10、H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,H,O,C,O,-,H,Linoleic acid:,-6,end,end,-,亞麻酸：,-3,端,端,端,亞油酸：,-6,油酸：,-9,脂肪酸分類(lèi)：w命名法-3:從 端算起，第一個(gè)雙鍵出現(xiàn),-,3,多不飽和脂肪酸,抑制炎癥反應(yīng),代謝過(guò)程中和,-6,多不飽和脂肪酸競(jìng)爭(zhēng)同一種代謝酶。當(dāng),-3,代謝占主導(dǎo)時(shí)，生成促炎性較低的類(lèi)二十烷酸。,抑制免疫,體外研究顯示,DHA,和,EPA,抑制了有絲分裂原及抗原激活,T,細(xì)胞的增殖反應(yīng),研究顯示，腸外,-3,多不飽和脂肪酸可以延長(zhǎng)動(dòng)物移植模型中移植組織的

11、存活時(shí)間,研究顯示，魚(yú)油能減少動(dòng)物模型和人體中的自身免疫性疾病,脂肪酸分類(lèi)：,命名法,-3多不飽和脂肪酸 抑制炎癥反應(yīng) 抑制免疫脂肪酸分類(lèi)：,-6,多不飽和脂肪酸,促進(jìn)炎癥反應(yīng),代謝過(guò)程產(chǎn)生大量促炎介質(zhì),抑制免疫,抑制,中性粒細(xì)胞的趨化作用和吞噬作用,抑制淋巴細(xì)胞增殖和活性抑制自然殺傷細(xì)胞,(NK),以及淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞活性,抑制單核細(xì)胞趨化性和增殖,脂肪酸分類(lèi)：,命名法,-6多不飽和脂肪酸 促進(jìn)炎癥反應(yīng) 抑制免疫脂肪酸分類(lèi),-,9,單不飽和脂肪酸,抑制炎癥反應(yīng),代謝過(guò)程中不產(chǎn)生類(lèi)二十烷酸前體,通過(guò)防止某些趨化分子（細(xì)胞間粘附分子,ICAM-1,）的釋,放，顯示抗炎作用,支持正常免疫,與

12、,-6,多不飽和脂肪酸的抑制作用相比，對(duì)體外或來(lái)自體內(nèi)的淋巴細(xì)胞增殖或自然殺傷（,NK,）細(xì)胞活性無(wú)影響,與大豆油和中鏈甘油三酯相比，對(duì)體外及來(lái)自體內(nèi)的中性粒細(xì)胞反應(yīng)無(wú)影響,脂肪酸分類(lèi)：,命名法,-9單不飽和脂肪酸 抑制炎癥反應(yīng) 支持正常免疫脂,保留正常的免疫功能對(duì)接受腸外脂肪乳劑的病人來(lái)說(shuō)是一個(gè)重要考慮因素。,-6,多不飽和脂肪酸抑制免疫功能，其含量應(yīng)限制在脂肪酸能保留或支持正常免疫功能的范圍內(nèi)。,-9,單不飽和脂肪酸呈現(xiàn)中性的免疫作用，支持患者正常的免疫功能,-3,多不飽和脂肪酸具炎癥和免疫抑制作用,脂肪酸分類(lèi)：,命名法,保留正常的免疫功能對(duì)接受腸外脂肪乳劑的病人來(lái)說(shuō)是一個(gè)重要考慮,脂肪酸

13、分類(lèi)：,w,命名法,脂肪酸分類(lèi)：w命名法,脂肪乳的作用,供給能量、節(jié)氮,供能：,1g,9 kcal,需要量：,1-1.5g/kgd1,提供必需脂肪酸,-,亞麻酸、,亞油酸,免疫調(diào)控,藥理作用,解毒作用,脂肪乳的作用供給能量、節(jié)氮,脂肪乳的解毒作用,近年來(lái)，各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床病例報(bào)道拓展性地發(fā)現(xiàn)了脂肪乳的新作用：,脂溶性藥物急性中毒的新型解毒劑,。靜注脂肪乳（,intravenous lipid emulsion,）復(fù)蘇也成為臨床急性藥物中毒推薦使用的治療方法。,25,脂肪乳的解毒作用 近年來(lái)，各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與,脂肪乳劑可以作為脂溶性藥物急性中毒的新型解毒劑，這一新用途的首次發(fā)現(xiàn)是,1998,年，

14、,Weinberg,等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明，布比卡因過(guò)量中毒可導(dǎo)致嚴(yán)重心血管功能衰竭，復(fù)蘇時(shí)應(yīng)用脂肪乳劑可降低,50%,大鼠,LD50,。,脂肪乳劑可以作為脂溶性藥物急性中毒的新,2006,年，,Rosenblatt,等首次進(jìn)行,臨床病例報(bào)道,：在局麻藥物（布比卡因）過(guò)量后的,CPR,中應(yīng)用脂肪乳靜注可治療心臟驟停。同年，,Litz,等也對(duì)應(yīng)用脂肪乳劑治療局麻藥物（羅哌卡因）中毒的臨床病例進(jìn)行了報(bào)道。,實(shí)現(xiàn)了基礎(chǔ)向臨床的完美轉(zhuǎn)化！,27,2006年，Rosenblatt等首次進(jìn)行臨床病例報(bào),臨床實(shí)例,2006,年，,Rosenblatt,報(bào)道了一則以肌間溝阻滯法對(duì),1,例,58,歲的患者進(jìn)行肩袖修

15、補(bǔ)的臨床案例。在利用神經(jīng)刺激法對(duì)患者的肩部血管淋巴系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)識(shí)別后，按照劑量遞增的方式對(duì)患者使用,20mL,濃度為,0.5,的丁哌卡因和,20mL,濃度為,1.5,的馬比佛卡因。在最后一次注射的,3s,過(guò)后，患者失去知覺(jué)，隨即出現(xiàn)強(qiáng)直,-,陣攣性發(fā)作。通過(guò)調(diào)節(jié)氧氣供給量并注射,50 mg,異丙酚，強(qiáng)直,-,陣攣性發(fā)作逐漸緩解直到停止。當(dāng)患者再次發(fā)作后，對(duì)異丙酚的注射劑量進(jìn)行二次調(diào)節(jié)。隨著無(wú)脈電活動(dòng)出現(xiàn)，開(kāi)始實(shí)施心肺復(fù)蘇。經(jīng)過(guò)將近,20 min,的恢復(fù)治療，對(duì)患者使用,3 mg,腎上腺素、,2 mg,阿托品、,300 mg,胺碘達(dá)隆、,40 U,后葉加壓素并進(jìn)行,4,次心臟除顫。在實(shí)施心肺分流

16、（體外循環(huán)）前，使用了,100mL,的脂肪乳,。經(jīng)過(guò)一次附加心臟除顫后，馬上出現(xiàn)了可識(shí)別的心律現(xiàn)象。使用,1mg,的阿托品和腎上腺素后的,15 s,內(nèi)，恢復(fù)了竇性心律。自開(kāi)始對(duì)患者注射脂肪乳并拔管,2 h,后，患者完成了神經(jīng)恢復(fù)過(guò)程。,28,臨床實(shí)例 2006年，,臨床報(bào)道用脂肪乳解毒有效的藥物有：,Na,通道拮抗劑,局麻藥,三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥,多塞平,丙咪嗪,阿米替林,度硫平,氟卡尼,丙胺苯丙酮,可卡因,Ca,通道阻滯劑,維拉帕米,地爾硫卓,受體阻滯劑,心得安,卡維地洛,其他,氟哌啶醇,29,臨床報(bào)道用脂肪乳解毒有效的藥物有：Na通道拮抗劑Ca通道阻滯,理論依據(jù),(,局麻藥中毒,),1.,脂質(zhì)沉積理論,脂肪乳會(huì)對(duì)脂溶性藥物產(chǎn)生一種藥理性沉積效應(yīng)。脂肪乳能提取組織中的局部麻醉藥物到脂質(zhì)相中，導(dǎo)致組織中藥物濃度下降，從而達(dá)到減輕藥物毒性的目的。,30,理論依據(jù)(局麻藥中毒)1.脂質(zhì)沉積理論30,有研究選用了兩種親脂性染料酸性藍(lán),25,和維多利亞藍(lán)，兩者的脂水分配系數(shù)分別與利多卡因和布比卡因相同，兩種染料溶液分別和脂肪乳相混合。充分混勻后，超速離心樣品分為脂質(zhì)豐富的上層液和脂質(zhì)稀少的下層液，觀