呋喃香豆素類化合物地合成及結(jié)構(gòu)修飾

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1、word 呋喃香豆素類化合物的合成與結(jié)構(gòu)修飾 X 忠 古練權(quán)*基金項(xiàng)目 某某大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院第三屆創(chuàng)新化學(xué)實(shí)驗(yàn)基金項(xiàng)目〔批準(zhǔn)號(hào)：021〕資助 第一作者 X忠〔1982年出生〕，男，某某大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院應(yīng)用化學(xué)專業(yè)99級(jí) 指導(dǎo)教師 古練權(quán)〔導(dǎo)師〕 Email：cesglqzsulink.zsu.edu. 某某大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院生物有機(jī)與藥物化學(xué)研究所，某某 510275 摘要合成了一系列香豆素與呋喃香豆素類化合物，并對(duì)其進(jìn)展結(jié)構(gòu)修飾，得到新的呋喃香豆素類化合物與其衍生物，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)展了表征。 關(guān)鍵詞 香豆素 呋喃香豆素 1 前言[1-3]

2、 呋喃香豆素類化合物是一種具有很強(qiáng)的生理活性、藥理活性與生物活性的天然產(chǎn)物。具有抗凝血、抗腫瘤，抗病毒，增強(qiáng)自身免疫能力、抗細(xì)胞增生、抗菌、抗艾滋病、抗疲勞與鈣拮抗性等成效。天然存在呋喃香豆素有線型和角型兩種類型。 在臨床應(yīng)用實(shí)踐中，呋喃香豆素類化合物作為光化療藥物，有比擬好的療效。但是因?yàn)檫秽愣顾仡惢衔锏倪秽h(huán)和內(nèi)酯環(huán)有兩個(gè)活潑雙鍵，它們作為反響位點(diǎn)，很易與DNA鍵合，導(dǎo)致難以識(shí)別宿主細(xì)胞和寄生細(xì)胞，因而表現(xiàn)的副作用也比擬明顯。因此，為了尋找高活性、低副反響的該類光化療藥物，對(duì)其進(jìn)展結(jié)構(gòu)修飾是非常有必要的。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)這方面液做了很多工作，大多停留在保存三環(huán)〔苯環(huán)、呋喃環(huán)、內(nèi)脂環(huán)

3、〕的結(jié)構(gòu)，但對(duì)其環(huán)系的改造不多。鑒于此，本實(shí)驗(yàn)以苯酚類化合物為起始反響物合成了新型呋喃香豆素類化合物與其衍生物。 2 結(jié)果與討論 2.1 化合物結(jié)構(gòu)圖 123 45 2.2 合成路線 圖 1 化合物1的合成路線 圖 2 化合物2，3的合成路線 圖 3 化合物4，5的合成路線 2.3 呋喃香豆素類化合物的合成研究 實(shí)驗(yàn)中的呋喃香豆素類化合物的根本制備方法是：先通過(guò)Pechmann反響[4]由酚類化合物〔本實(shí)驗(yàn)是用間苯二酚〕合成出7-羥基香豆素類化合物，再把7-羥基香豆素類化合物跟氯代化合物縮合后形成醚，然后在堿性條件下環(huán)合形成呋喃環(huán)。 在由合成香豆

4、素類化合物時(shí)，反響中必須嚴(yán)格控制溫度在0℃以下。而將反響物滴加至濃H2SO4的過(guò)程中，反響放出大量的熱，故要在冰水浴甚至冰鹽浴中進(jìn)展。 在合成醚的過(guò)程中，須參加少量KI作催化劑，關(guān)環(huán)的時(shí)必須先充氮?dú)?，以排出反響體系中的氧氣。在整個(gè)反響體系中要保持無(wú)水無(wú)水，故實(shí)驗(yàn)中參加少量K2CO3來(lái)吸收反響過(guò)程中生成的水，用作溶劑的丙酮也應(yīng)為無(wú)水丙酮，是由市售95%丙酮枯燥后再濃縮而得。 實(shí)驗(yàn)中對(duì)呋喃香豆素類化合物進(jìn)展結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果是：在呋喃環(huán)雙鍵上增加了一個(gè)苯環(huán)，保存了內(nèi)酯環(huán)雙鍵C3=C4，從而得到化合物1；在內(nèi)酯環(huán)雙鍵C3=C4上增加了一個(gè)六元環(huán)，保存了呋喃環(huán)雙鍵，從而得到化合物5?；衔?，2，3，

5、5未見文獻(xiàn)報(bào)道，將在后續(xù)工作中進(jìn)一步研究其與DNA作用的機(jī)理、與酶反響的活性位點(diǎn)，并測(cè)定其生理活性。 3 實(shí)驗(yàn)局部 Perkin-Elmer 204Q元素分析儀；BrukerEQUINOX55-型紅外光譜儀；VG ZAB-HS質(zhì)譜儀；Thermo Finnigan LCQ DECA XP 液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。 所用試劑除丙酮為市售95％丙酮枯燥后再濃縮而得外，其余均為市售AR或CP試劑。 3.2 實(shí)驗(yàn)方法 3.2.1 化合物1的合成[5] 稱取間苯二酚11.0g〔0.1mol〕，溶于12ml〔0.1mol〕乙酰乙酸乙酯中，將其滴加至100ml濃H2SO4中，冰鹽浴下攪拌8h；

6、攪拌下參加冰水混合物500g，抽濾，沉淀用冰水洗滌三次。將其溶于500ml5%的NaOH溶液中，過(guò)濾，在攪拌下于濾液中參加1：10的濃H2SO4調(diào)節(jié)pH＝3，過(guò)濾，用冰水混合物洗滌沉淀，用乙醇重結(jié)晶得化合物7[4]。取0.02mol化合物70溶于500ml丙酮中，參加2-氯環(huán)己酮3.975g，K2CO330g，用KI作催化劑，回流24h，過(guò)濾，丙酮洗滌3次，收集濾液，蒸發(fā)溶劑，用甲醇重結(jié)晶，得化合物8；將其參加100ml1M的NaOH溶液中，用N2保護(hù)，在黑暗中反響，回流4h；冷卻，用2M的HCl溶液調(diào)節(jié)pH＝3，得棕褐色沉淀，用甲醇重結(jié)晶，得化合物11[5]。取0.74g〔2.90mmol〕

7、化合物9，1.32g DDQ,在300ml甲苯中反響20h，別離純化后得化合物10為0.257g；稱取0.126g〔5mmol〕化合物10，以二甲苯作溶劑，用SeO2氧化，別離后得化合物1為0.028g，產(chǎn)率21.1%。 3.2.2 化合物2，3的合成[6] 稱取0.02mol化合物7溶于500ml丙酮中，參加氯丙酮10ml，K2CO330g，用KI作催化劑，反響回流48h，溶液變?yōu)槟G色；過(guò)濾，丙酮洗滌3次，收集濾液，蒸發(fā)溶劑，用甲醇重結(jié)晶，得化合物11。將其參加100ml0.1M的NaOH溶液中，用N2保護(hù)，在黑暗中回流2h。冷卻，用2M的HCl溶液調(diào)節(jié)至pH＝3，得棕褐色沉淀，用甲醇

8、重結(jié)晶，得化合物12。取1.50g〔0.007mol〕化合物12，參加等量的BDH，以過(guò)氧苯甲酰作引發(fā)劑，反響12h，溶液用水洗滌1次，再用氯仿萃取2次，濃縮，別離純化產(chǎn)物，得化合物2為0.530g，產(chǎn)率26.0%；稱取0.30g〔0.001mol〕化合物2，0.17g〔0.001〕molAgNO3，以丙酮作溶劑，回流12h，別離得產(chǎn)物得化合物3為0.041g，產(chǎn)率16.2%。 3.2.3 化合物4的合成 稱取化合物6〔間苯二酚〕11.0g〔0.1mol〕，將其溶于100ml環(huán)己酮乙酸乙酯中，將其滴加至50ml濃H2SO4中，冰鹽浴下攪拌8h；攪拌下參加冰水混合物500g，抽濾，沉淀用冰水

9、洗滌三次后溶于500ml5%的NaOH溶液中，過(guò)濾，在攪拌下于濾液中參加1：10的濃H2SO4調(diào)節(jié)pH＝3，過(guò)濾，用乙醇作溶劑重結(jié)晶得化合物4為10.430g，產(chǎn)率48.3%。 3.2.4 化合物5的合成 稱取4.32g(0.02mol)化合物4溶于500ml丙酮中，參加氯丙酮10ml，K2CO330g，用KI作催化劑，反響回流48h；過(guò)濾，沉淀用丙酮洗滌3次，收集濾液，濃縮，用甲醇重結(jié)晶，得化合物13。將其參加100ml1M的NaOH溶液中，用N2保護(hù)，在黑暗中反響，回流4h；室溫下用2M的HCl溶液調(diào)節(jié)pH＝3，得棕褐色沉淀，用甲醇重結(jié)晶，得化合物5為1.34g，產(chǎn)率26.6%。 致

10、謝衷心感謝古練權(quán)教師、馬林教師、黃志紓教師和沈瓊師姐在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中給予的耐心指導(dǎo)和熱情幫助！感謝創(chuàng)新化學(xué)研究基金項(xiàng)目對(duì)本實(shí)驗(yàn)提供的資助！ 參 考 文 獻(xiàn) 1 Lewis R.J, Singh O.M.P., Smith C.V. et al. The nature of inhibition of DNA gyrase by the eoumarins and the cyclothiatidines revealed by X ray crystallography. EMBOJ,1996,15(6):1412 2 Junko Maruyana. Studies o

11、n Stable Diazoalkanes as Potential Fluorogenic Reagents. I. 7-Substituted 4-Diazomethylocoumarins. Chem. Pharm. Bull. 21(9)3014-2023(1983) 3 Li Huang, Yoshiki Kashiwada, L.Mark Cosentino. et al. Anti-AIDS Agents.15. Synthesis and Anti-HIV Activity of dihydroseselins and Related Analogs. J.Med. Che

12、m. 1994,37,3947-3955. 4 Pechmann V., Duisberg c., Ber., 1883,16,2119. 5 A. Chilin, G. Pastorini, A. Castellin. et al. Synthesis of Benzopsoralenquinone Deribatives. 1995, p1190 6 Lan Xie, Yasuo Takeuchi, L.Mark Cosentino et al. Anti-AIDS Agents. 42. Synthesis and Anti-HIV Activity of Disubstit

13、uted (3’R,4’R)-3’,4’-Di-O-(S)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone Analogues. J.Med. Chem.2001.44.664-671. The Synthesis and Structural Modification of Furocoumarins Liu,zhong Gu,lianquan* School of Chemistry and Chemical Engineering, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510275 AbstractA series of coumarinsand furocoumarins have been synthesized, new furocoumarins and their derivaties have been prepared by modifying their structures. Structures of these pounds have been established on the basis of IR, 1HNMR,MS and elementalanalysis. Keywordscoumarins, furocoumarins 112 / 4