《醫(yī)學科研設計》教學課件ppt.ppt

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第四章、醫(yī)學科研設計,概念指為驗證研究假設，對整個研究過程事先作出周密合理的安排。類型1.調查設計客觀反映事物的實際情況，未施加任何干預措施。例如：擬調查了解和比較甲、乙兩地環(huán)境條件對食管癌死亡率水平的影響。（1）研究因素——兩地環(huán)境條件，是客觀存在的。（2）混雜因素——兩地性別、年齡構成等不同，在調查時不能平衡。,2.實驗設計根據(jù)研究目的主動施加干預措施，控制非處理因素。類型(1)以實驗動物為對象的動物實驗設計(2)以患者為對象的臨床試驗設計(3)以某個地區(qū)人群為對象的社區(qū)干預試驗設計。,,實驗設計一、實驗設計的基本要素?處理因素?受試對象?實驗效應1.處理因素是根據(jù)研究目的而施加的特定試驗措施。例如：某種降壓藥的療效試驗。要求:(1)抓住實驗中的主要因素任何實驗效應都是多種因素（包括已知的和未知的）作用結果，我們不能也不必要把所知的一切有關因素多放在一次或幾次實驗之中。,(2)找出非處理因素非處理因素：指與研究目的無關，但能影響實驗結果的各種因素。例如：比較兩種降壓藥對高血壓患者的療效試驗，非處理因素有年齡、性別、病情等。若兩種降壓藥組的患者年齡、性別、病情等構成不同，則可以影響降壓藥的療效，因此，設計時應找出這些非處理因素，并對其進行控制。(3)處理因素必須標準化即如何保證處理因素在整個實驗過程中始終如一，穩(wěn)定不變。,2.受試對象主要是受試對象的選擇問題(1)動物的選擇應注意種類、品系、年齡、性別等。(2)病例的選擇要考慮：1）對處理效應敏感的患者；2）處理措施對患者無害；3）規(guī)定適宜進入試驗的患者（或對象）的標準。,3.實驗效應主要是指標的選擇(1)客觀性(2)精確性準確度：觀察值與真值的接近程度。精密度：觀察值之間的離散程度。(3)靈敏性(4)特異性,二、實驗設計的基本原則1.對照原則意義:(1)鑒別處理因素與非處理因素的差異T+S?e+sO+S?o+sT:處理因素作用;e:處理因素效應;S:非處理因素作用;s:非處理因素效應O:空白(2)減少和消除實驗誤差,對照形式(1)空白對照對照組不施加任何處理因素。例：觀察維生素A的防癌作用，實驗組的石棉礦工每天口服一定劑量的維生素A，對照組的石棉礦工不服追蹤觀察一定時期后，比較兩組工人的癌癥發(fā)生率。,(2)安慰劑對照對照組采用一種無藥理作用的假藥，它在藥物劑型或處置上不能為受試者識別，稱安慰劑。該類對照常用于易受心理因素影響的試驗，如研究鎮(zhèn)靜催眠藥的療效。,(3)實驗對照對照不施加處理因素，但施加某種與處理因素有關的實驗因素。例如：研究食物添加賴氨酸后的營養(yǎng)價值，實驗組兒童的課間餐為加賴氨酸的面包，對照組為不加賴氨酸的面包。這里的實驗因素是什么？處理因素的施加需伴隨其他因素時，若這些因素有可能影響實驗結果，應設立實驗對照，以保證組間的均衡性。,(4)標準對照用現(xiàn)有標準方法或常規(guī)方法做對照。這種對照在臨床試驗中用得較多，因為很多情況下不給病人任何治療是不合醫(yī)德的。另外，還可用于某種新的檢驗方法是否能代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法的研究。,(5)自身對照對照與實驗在同一受試對象進行。,自身對照簡單易行，但若實驗前后某些環(huán)境因素或自身條件發(fā)生變化，并能影響實驗結果，則自身對照就難以說明問題。例：1976年某單位報告了果膠驅鉛的療效觀察。30名鉛中毒的工人脫離現(xiàn)場后住院治療，治療前測得尿鉛的均數(shù)為0.116mg/L，血鉛均數(shù)為1.81mg/L。服用20天后再測，尿鉛均數(shù)降為0.087mg/L，血鉛均數(shù)降為0.73mg/L。說明果膠有較好的驅鉛作用。,(6)相互對照幾種處理（或水平）互為對照。,(7)歷史對照以過去的研究結果作對照。歷史對照僅適用于非處理因素影響較小的實驗，一般不宜使用，用時應特別注意資料的可比性。,2.均衡原則(齊同原則）實驗組與對照組的非處理因素要一致。?方法:(1)交叉均衡在實驗單元中設立實驗組和對照組。例：欲研究某藥對腸道傳染病的預防效果，選擇甲、乙兩所幼兒園兒童各100名作為研究對象。該例應如何均衡設置實驗組和對照組。,(2)分層均衡把非處理因素按接近原則分成若干層次，然后將同一層次的觀察對象隨機分配到各組。例:觀察兩種化療對某腫瘤的療效，將患者按腫瘤大小、病理分級、有無轉移等進行分層，然后，將同一層次的對象隨機分到各組。,2.隨機原則即樣本抽樣、觀察對象的分組等要隨機遇而定。?意義:(1)是統(tǒng)計推斷的前提(2)是提高組間均衡性的一個重要手段?方法:(1)隨機抽樣1)單純隨機抽樣即先將調查總體的全部觀察單位編號，再隨機抽取部分觀察單位組成樣本。,2)系統(tǒng)隨機抽樣（又稱等距抽樣或機械抽樣）即先將總體的觀察單位按某一順序號等分成n個部分，再從第一部分隨機抽第k號觀察單位，依次用相等間隔，機械地從每一部分各抽一個觀察單位組成樣本。例：欲了解某單位職工HBsAg陽性率，該單位有職工1000人，試按系統(tǒng)抽樣法，抽取一例數(shù)為100的樣本。該法容易得到一個按比例分配的樣本。一般情況下，其抽樣誤差小于單純隨機抽樣。但有時也會產(chǎn)生明顯偏性。,3)整群隨機抽樣先將總體劃分為n個群，每個群包括若干觀察單位，再隨機抽取k個群，并將被抽取的各個群的全部觀察單位組成樣本。例：某校有80個班級，各班學生50人，現(xiàn)用錫克氏試驗調查該校學生白喉易感率，隨機抽查了8個班的全部學生。整群抽樣的最大優(yōu)點是便于組織，節(jié)省經(jīng)費，容易控制調查質量。缺點是當樣本含量一定時，其抽樣誤差一般大于單純隨機抽樣的誤差。4)分層隨機抽樣該法抽樣誤差最小。,(2)隨機分配隨機排列表使用P.216例1.將10例患者隨機分配到甲、乙兩組,要求兩組例數(shù)相同。將患者編號，隨機指定附表4的第4行，舍掉10~19的隨機數(shù)后排列，并規(guī)定對應偶數(shù)者分入甲組，奇數(shù)者進入乙組，結果如下：患者編號12345678910隨機數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲,例2.將18只動物隨機分成3組，每組6只。先動物編號,取隨機排列表第一行,舍去0、19兩個隨機數(shù)后排列如下，事先規(guī)定1~6為甲組，7~12為乙組，13~18為丙組。動物編號123456789101112131415161718隨機數(shù)字861351812143921714117161510所屬組別乙甲丙甲丙乙甲甲甲乙甲丙丙乙乙丙丙乙問題：現(xiàn)有40只動物，如何隨機分成4組，每組10只？,4.重復原則重復指試驗例數(shù)的大小和重復次數(shù)的多少,要使試驗的結果具有一定的可靠性，應有一定的樣本含量。,三、誤差與控制（一）誤差1.過失誤差(粗差)由觀察者的錯誤所致。此類誤差應堅決消除。2.系統(tǒng)誤差(偏倚)指由于某種偏因所致(1)來自受試者:抽樣不均勻、分布不均，觀察單位本身的變化等(2)來自觀察者：如不同觀察者感覺或操作上的差異引起的誤差,(3)來自儀器：如因儀器未校正、故障或使用不當?shù)?4)來自外環(huán)境的非實驗因素：如觀察時外界環(huán)境條件不同引起的誤差(5)來自研究或計算方法等有關理論上的不完善：如四格表卡方檢驗例數(shù)較少時，不校正則卡方值偏高，校正則卡方值又略偏底。,3.隨機誤差由于各種偶然因素的影響，使同一或同質對象多次測定結果不完全一樣。特點:(1)不可避免(2)沒有固定傾向(3)可以通過各種措施使其在允許范圍內(nèi)4.抽樣誤差是抽樣引起的誤差，實際上是隨機誤差的一種。,（二）控制可通過正確的實驗設計、嚴格的技術措施等手段盡力消除或減少誤差。如用隨機化、對照、均衡等手段。,四、確定樣本含量1.意義:樣本含量大則浪費，過小，則檢驗效能偏底2.確定樣本含量時應具備的條件:(1)檢驗水準(?)通常?=0.05,要注明單側或雙側。,(2)檢驗效能(1-?)即在特定的?水準下，若總體間確實存在著差別,此時，該次試驗所能發(fā)現(xiàn)此差異的概率。通常取?=0.2或0.1,單側,(1-?)不宜低于0.75,否則檢驗的結果很可能反映不出總體的真實差異,出現(xiàn)非真實的陰性結果(假陰性)。,(3)總體參數(shù)間差值(?)(?=?1－?2,或?=?1－?2)可用:1)預試驗的結果；2)查閱相關文獻的結果；3)專業(yè)上認為有意義的差別；4)0.25倍或0.5倍的標準差代替；(4)總體標準差(?),根據(jù)上述條件確定的樣本含量的意義為：若總體參數(shù)間確實相差?，標準差為?，則預期有1－?的概率，按檢驗水準?得出顯著性的結論。,3.常用樣本含量估計方法（1）估計總體均數(shù)的樣本含量,例4.13某醫(yī)師擬用抽樣方法了解該地區(qū)成年男子血紅蛋白的平均水平，希望誤差不超過2g/L。根據(jù)文獻，血紅蛋白的標準差約為25g/L，如取?=0.05（雙側），問需調查多少病人？,按第一類錯誤的概率為?，誤差不超過?，估計總體均數(shù)所需的樣本含量為N。,當?未知，用s代替，而初步估計的樣本含量N較小時，則用償試法。,(2)樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較,例4.9已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為90g/L，標準差為25g/L，現(xiàn)欲觀察呋喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加。規(guī)定治療后血紅蛋白增加至少10g/L以上為有效，?=0.05（雙側），?=0.10，問應治療多少病人？,(3)配對設計或交叉設計兩均數(shù)的比較,例4.8研究碳酸鋁對白細胞減少癥的治療效果，已知患者白細胞數(shù)治療后比治療前增加了1109/L，規(guī)定?=0.05（雙側），?=0.10，求樣本含量。,(4)隨機兩樣本均數(shù)的比較（n1=n2）,例4.6用新藥降低高血脂患者的膽固醇，研究者規(guī)定試驗組與對照組（安慰劑）相比，血膽固醇平均降低0.5mmol/L以上，才有推廣價值。引用文獻中膽固醇的標準差為0.8mmol/L，規(guī)定單側?=0.05，?=0.10，要求估計樣本含量（n1=n2）。,,即每組需要44例。,取n1=n2，s1=s2，則：,,（5）估計總體率的樣本含量,例4.14高血壓的患病率為8%，研究者欲了解某地高血壓的患病率，并希望誤差不超過2%，取?=0.05（雙側），問需調查多少人？,(6)樣本率與總體率的比較,(7)隨機兩樣本率的比較（n1=n2）,例4.10用舊藥治療慢性腎炎的近控率為30%，現(xiàn)試驗新藥療效，要求新藥的近控率須達到50%才能推廣使用，兩者合計率為40%，?=0.05（雙側），?=0.10，問每組需要多少病例？,每組取103例,4.估計檢驗效能在一次已知的試驗中，根據(jù)已知的樣本含量、總體差值來估計這次試驗的檢驗效能（1-?）是否夠大。一般認為檢驗效能不宜低于0.75，否則檢驗的結果很可能反映不出總體的真實差異，出現(xiàn)非真實的陰性結果。,五、臨床實驗中常用的設計方法1.隨機對照設計（完全隨機設計）例2.17某醫(yī)生隨機測得18例慢性支氣管炎患者及16例健康人的尿17酮類固醇排出量（mg/dl）分別為X1和X2，試問兩足組的均數(shù)有無不同。X1：3.145.837.354.624.055.084.984.224.352.352.892.165.555.944.405.353.804.12X2：4.127.893.246.363.486.744.677.384.954.085.344.276.544.625.925.18,2.配對設計同源配對異源配對,3.交叉設計特殊的自身對照設計，首先將條件相近的觀察對象配對，再用隨機分配的方法決定其中之一先采用處理方法A，然后是處理B；另一研究對象秩序則相反。,?優(yōu)點:(1)節(jié)約樣本含量(2)能夠控制時間因素及個體差異時處理方式的影響(3)每個試驗對象同時接受試驗因素和對照，比較合理?注意(1)兩種處理互不影響,合理間隔(2)不適用急性病治療效果的研究(3)應采用盲法,4.配伍組設計可看作配對設計的擴大下例把24名貧血患兒按年齡及貧血程度分成8個區(qū)組。,5.2?2析因設計是將兩個或多個因素的各個水平進行排列組合，交叉分組進行試驗，檢驗各因素各水平之間是差異有無統(tǒng)計學意義，而且可以檢驗因素間的交互作用。什么是交互作用？在研究中，許多試驗因素之間往往是相互聯(lián)系、相互制約的，有時當一種因素的質和量改變時，另一種現(xiàn)象的質和量也隨之改變。即存在協(xié)同作用或拮抗作用問題，在統(tǒng)計學上則稱之為交互作用。,最簡單的析因設計為2?2析因設計，其設計模型為：B因素不用用,不用A因素用,1234a1b1a1b2a2b1a2b2均不用b用a用均用,2-1=a1b2-a1b1=b2-b1-）4-3=a2b2-a2b1=b2-b1>>0或<<0,有交互作用接近0,無交互作用,6.歷史對照試驗7.拉丁方設計8.正交設計,例、欲比較A、B兩藥抗高血壓是療效，把用藥后舒張壓下降程度作為療效的觀察指標。請你完成下列步驟：1、進行樣本含量的估計。取α=0.05（雙側），β=0.10（單側），δ及σ或其估計值可從下列資料中根據(jù)自己的理解作出適宜的選擇。1）查閱相關專業(yè)文獻，（XA–XB）波動在5-8mmHg之間，SA或SB波動在3-5mmHg范圍內(nèi)。2）進行預試驗，得XA=10mmHg，XB=16mmHg，S=5mmHg。3）從專業(yè)角度而言，兩藥降壓作用若有差別，至少相差要≥5mmHg，通常S=4mmHg。2、在作出樣本含量估計后，隨機均衡地把所需的高血壓患者分到各組（要求利用隨機排列表，并列出隨機數(shù)字）。3、對上述試驗結果進行統(tǒng)計分析，宜選用何種統(tǒng)計檢驗方法？,,,