《醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)》教學(xué)課件ppt.ppt

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第四章、醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì),概念指為驗(yàn)證研究假設(shè)，對(duì)整個(gè)研究過(guò)程事先作出周密合理的安排。類型1.調(diào)查設(shè)計(jì)客觀反映事物的實(shí)際情況，未施加任何干預(yù)措施。例如：擬調(diào)查了解和比較甲、乙兩地環(huán)境條件對(duì)食管癌死亡率水平的影響。（1）研究因素——兩地環(huán)境條件，是客觀存在的。（2）混雜因素——兩地性別、年齡構(gòu)成等不同，在調(diào)查時(shí)不能平衡。,2.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)研究目的主動(dòng)施加干預(yù)措施，控制非處理因素。類型(1)以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為對(duì)象的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(2)以患者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(3)以某個(gè)地區(qū)人群為對(duì)象的社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。,,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)一、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素?處理因素?受試對(duì)象?實(shí)驗(yàn)效應(yīng)1.處理因素是根據(jù)研究目的而施加的特定試驗(yàn)措施。例如：某種降壓藥的療效試驗(yàn)。要求:(1)抓住實(shí)驗(yàn)中的主要因素任何實(shí)驗(yàn)效應(yīng)都是多種因素（包括已知的和未知的）作用結(jié)果，我們不能也不必要把所知的一切有關(guān)因素多放在一次或幾次實(shí)驗(yàn)之中。,(2)找出非處理因素非處理因素：指與研究目的無(wú)關(guān)，但能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的各種因素。例如：比較兩種降壓藥對(duì)高血壓患者的療效試驗(yàn)，非處理因素有年齡、性別、病情等。若兩種降壓藥組的患者年齡、性別、病情等構(gòu)成不同，則可以影響降壓藥的療效，因此，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)找出這些非處理因素，并對(duì)其進(jìn)行控制。(3)處理因素必須標(biāo)準(zhǔn)化即如何保證處理因素在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中始終如一，穩(wěn)定不變。,2.受試對(duì)象主要是受試對(duì)象的選擇問(wèn)題(1)動(dòng)物的選擇應(yīng)注意種類、品系、年齡、性別等。(2)病例的選擇要考慮：1）對(duì)處理效應(yīng)敏感的患者；2）處理措施對(duì)患者無(wú)害；3）規(guī)定適宜進(jìn)入試驗(yàn)的患者（或?qū)ο螅┑臉?biāo)準(zhǔn)。,3.實(shí)驗(yàn)效應(yīng)主要是指標(biāo)的選擇(1)客觀性(2)精確性準(zhǔn)確度：觀察值與真值的接近程度。精密度：觀察值之間的離散程度。(3)靈敏性(4)特異性,二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則1.對(duì)照原則意義:(1)鑒別處理因素與非處理因素的差異T+S?e+sO+S?o+sT:處理因素作用;e:處理因素效應(yīng);S:非處理因素作用;s:非處理因素效應(yīng)O:空白(2)減少和消除實(shí)驗(yàn)誤差,對(duì)照形式(1)空白對(duì)照對(duì)照組不施加任何處理因素。例：觀察維生素A的防癌作用，實(shí)驗(yàn)組的石棉礦工每天口服一定劑量的維生素A，對(duì)照組的石棉礦工不服追蹤觀察一定時(shí)期后，比較兩組工人的癌癥發(fā)生率。,(2)安慰劑對(duì)照對(duì)照組采用一種無(wú)藥理作用的假藥，它在藥物劑型或處置上不能為受試者識(shí)別，稱安慰劑。該類對(duì)照常用于易受心理因素影響的試驗(yàn)，如研究鎮(zhèn)靜催眠藥的療效。,(3)實(shí)驗(yàn)對(duì)照對(duì)照不施加處理因素，但施加某種與處理因素有關(guān)的實(shí)驗(yàn)因素。例如：研究食物添加賴氨酸后的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，實(shí)驗(yàn)組兒童的課間餐為加賴氨酸的面包，對(duì)照組為不加賴氨酸的面包。這里的實(shí)驗(yàn)因素是什么？處理因素的施加需伴隨其他因素時(shí)，若這些因素有可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)設(shè)立實(shí)驗(yàn)對(duì)照，以保證組間的均衡性。,(4)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方法或常規(guī)方法做對(duì)照。這種對(duì)照在臨床試驗(yàn)中用得較多，因?yàn)楹芏嗲闆r下不給病人任何治療是不合醫(yī)德的。另外，還可用于某種新的檢驗(yàn)方法是否能代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法的研究。,(5)自身對(duì)照對(duì)照與實(shí)驗(yàn)在同一受試對(duì)象進(jìn)行。,自身對(duì)照簡(jiǎn)單易行，但若實(shí)驗(yàn)前后某些環(huán)境因素或自身?xiàng)l件發(fā)生變化，并能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，則自身對(duì)照就難以說(shuō)明問(wèn)題。例：1976年某單位報(bào)告了果膠驅(qū)鉛的療效觀察。30名鉛中毒的工人脫離現(xiàn)場(chǎng)后住院治療，治療前測(cè)得尿鉛的均數(shù)為0.116mg/L，血鉛均數(shù)為1.81mg/L。服用20天后再測(cè)，尿鉛均數(shù)降為0.087mg/L，血鉛均數(shù)降為0.73mg/L。說(shuō)明果膠有較好的驅(qū)鉛作用。,(6)相互對(duì)照幾種處理（或水平）互為對(duì)照。,(7)歷史對(duì)照以過(guò)去的研究結(jié)果作對(duì)照。歷史對(duì)照僅適用于非處理因素影響較小的實(shí)驗(yàn)，一般不宜使用，用時(shí)應(yīng)特別注意資料的可比性。,2.均衡原則(齊同原則）實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的非處理因素要一致。?方法:(1)交叉均衡在實(shí)驗(yàn)單元中設(shè)立實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。例：欲研究某藥對(duì)腸道傳染病的預(yù)防效果，選擇甲、乙兩所幼兒園兒童各100名作為研究對(duì)象。該例應(yīng)如何均衡設(shè)置實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。,(2)分層均衡把非處理因素按接近原則分成若干層次，然后將同一層次的觀察對(duì)象隨機(jī)分配到各組。例:觀察兩種化療對(duì)某腫瘤的療效，將患者按腫瘤大小、病理分級(jí)、有無(wú)轉(zhuǎn)移等進(jìn)行分層，然后，將同一層次的對(duì)象隨機(jī)分到各組。,2.隨機(jī)原則即樣本抽樣、觀察對(duì)象的分組等要隨機(jī)遇而定。?意義:(1)是統(tǒng)計(jì)推斷的前提(2)是提高組間均衡性的一個(gè)重要手段?方法:(1)隨機(jī)抽樣1)單純隨機(jī)抽樣即先將調(diào)查總體的全部觀察單位編號(hào)，再隨機(jī)抽取部分觀察單位組成樣本。,2)系統(tǒng)隨機(jī)抽樣（又稱等距抽樣或機(jī)械抽樣）即先將總體的觀察單位按某一順序號(hào)等分成n個(gè)部分，再?gòu)牡谝徊糠蛛S機(jī)抽第k號(hào)觀察單位，依次用相等間隔，機(jī)械地從每一部分各抽一個(gè)觀察單位組成樣本。例：欲了解某單位職工HBsAg陽(yáng)性率，該單位有職工1000人，試按系統(tǒng)抽樣法，抽取一例數(shù)為100的樣本。該法容易得到一個(gè)按比例分配的樣本。一般情況下，其抽樣誤差小于單純隨機(jī)抽樣。但有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生明顯偏性。,3)整群隨機(jī)抽樣先將總體劃分為n個(gè)群，每個(gè)群包括若干觀察單位，再隨機(jī)抽取k個(gè)群，并將被抽取的各個(gè)群的全部觀察單位組成樣本。例：某校有80個(gè)班級(jí)，各班學(xué)生50人，現(xiàn)用錫克氏試驗(yàn)調(diào)查該校學(xué)生白喉易感率，隨機(jī)抽查了8個(gè)班的全部學(xué)生。整群抽樣的最大優(yōu)點(diǎn)是便于組織，節(jié)省經(jīng)費(fèi)，容易控制調(diào)查質(zhì)量。缺點(diǎn)是當(dāng)樣本含量一定時(shí)，其抽樣誤差一般大于單純隨機(jī)抽樣的誤差。4)分層隨機(jī)抽樣該法抽樣誤差最小。,(2)隨機(jī)分配隨機(jī)排列表使用P.216例1.將10例患者隨機(jī)分配到甲、乙兩組,要求兩組例數(shù)相同。將患者編號(hào)，隨機(jī)指定附表4的第4行，舍掉10~19的隨機(jī)數(shù)后排列，并規(guī)定對(duì)應(yīng)偶數(shù)者分入甲組，奇數(shù)者進(jìn)入乙組，結(jié)果如下：患者編號(hào)12345678910隨機(jī)數(shù)字6154078392所屬組別甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲,例2.將18只動(dòng)物隨機(jī)分成3組，每組6只。先動(dòng)物編號(hào),取隨機(jī)排列表第一行,舍去0、19兩個(gè)隨機(jī)數(shù)后排列如下，事先規(guī)定1~6為甲組，7~12為乙組，13~18為丙組。動(dòng)物編號(hào)123456789101112131415161718隨機(jī)數(shù)字861351812143921714117161510所屬組別乙甲丙甲丙乙甲甲甲乙甲丙丙乙乙丙丙乙問(wèn)題：現(xiàn)有40只動(dòng)物，如何隨機(jī)分成4組，每組10只？,4.重復(fù)原則重復(fù)指試驗(yàn)例數(shù)的大小和重復(fù)次數(shù)的多少,要使試驗(yàn)的結(jié)果具有一定的可靠性，應(yīng)有一定的樣本含量。,三、誤差與控制（一）誤差1.過(guò)失誤差(粗差)由觀察者的錯(cuò)誤所致。此類誤差應(yīng)堅(jiān)決消除。2.系統(tǒng)誤差(偏倚)指由于某種偏因所致(1)來(lái)自受試者:抽樣不均勻、分布不均，觀察單位本身的變化等(2)來(lái)自觀察者：如不同觀察者感覺(jué)或操作上的差異引起的誤差,(3)來(lái)自儀器：如因儀器未校正、故障或使用不當(dāng)?shù)?4)來(lái)自外環(huán)境的非實(shí)驗(yàn)因素：如觀察時(shí)外界環(huán)境條件不同引起的誤差(5)來(lái)自研究或計(jì)算方法等有關(guān)理論上的不完善：如四格表卡方檢驗(yàn)例數(shù)較少時(shí)，不校正則卡方值偏高，校正則卡方值又略偏底。,3.隨機(jī)誤差由于各種偶然因素的影響，使同一或同質(zhì)對(duì)象多次測(cè)定結(jié)果不完全一樣。特點(diǎn):(1)不可避免(2)沒(méi)有固定傾向(3)可以通過(guò)各種措施使其在允許范圍內(nèi)4.抽樣誤差是抽樣引起的誤差，實(shí)際上是隨機(jī)誤差的一種。,（二）控制可通過(guò)正確的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、嚴(yán)格的技術(shù)措施等手段盡力消除或減少誤差。如用隨機(jī)化、對(duì)照、均衡等手段。,四、確定樣本含量1.意義:樣本含量大則浪費(fèi)，過(guò)小，則檢驗(yàn)效能偏底2.確定樣本含量時(shí)應(yīng)具備的條件:(1)檢驗(yàn)水準(zhǔn)(?)通常?=0.05,要注明單側(cè)或雙側(cè)。,(2)檢驗(yàn)效能(1-?)即在特定的?水準(zhǔn)下，若總體間確實(shí)存在著差別,此時(shí)，該次試驗(yàn)所能發(fā)現(xiàn)此差異的概率。通常取?=0.2或0.1,單側(cè),(1-?)不宜低于0.75,否則檢驗(yàn)的結(jié)果很可能反映不出總體的真實(shí)差異,出現(xiàn)非真實(shí)的陰性結(jié)果(假陰性)。,(3)總體參數(shù)間差值(?)(?=?1－?2,或?=?1－?2)可用:1)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果；2)查閱相關(guān)文獻(xiàn)的結(jié)果；3)專業(yè)上認(rèn)為有意義的差別；4)0.25倍或0.5倍的標(biāo)準(zhǔn)差代替；(4)總體標(biāo)準(zhǔn)差(?),根據(jù)上述條件確定的樣本含量的意義為：若總體參數(shù)間確實(shí)相差?，標(biāo)準(zhǔn)差為?，則預(yù)期有1－?的概率，按檢驗(yàn)水準(zhǔn)?得出顯著性的結(jié)論。,3.常用樣本含量估計(jì)方法（1）估計(jì)總體均數(shù)的樣本含量,例4.13某醫(yī)師擬用抽樣方法了解該地區(qū)成年男子血紅蛋白的平均水平，希望誤差不超過(guò)2g/L。根據(jù)文獻(xiàn)，血紅蛋白的標(biāo)準(zhǔn)差約為25g/L，如取?=0.05（雙側(cè)），問(wèn)需調(diào)查多少病人？,按第一類錯(cuò)誤的概率為?，誤差不超過(guò)?，估計(jì)總體均數(shù)所需的樣本含量為N。,當(dāng)?未知，用s代替，而初步估計(jì)的樣本含量N較小時(shí)，則用償試法。,(2)樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較,例4.9已知血吸蟲(chóng)病人血紅蛋白平均含量為90g/L，標(biāo)準(zhǔn)差為25g/L，現(xiàn)欲觀察呋喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加。規(guī)定治療后血紅蛋白增加至少10g/L以上為有效，?=0.05（雙側(cè)），?=0.10，問(wèn)應(yīng)治療多少病人？,(3)配對(duì)設(shè)計(jì)或交叉設(shè)計(jì)兩均數(shù)的比較,例4.8研究碳酸鋁對(duì)白細(xì)胞減少癥的治療效果，已知患者白細(xì)胞數(shù)治療后比治療前增加了1109/L，規(guī)定?=0.05（雙側(cè)），?=0.10，求樣本含量。,(4)隨機(jī)兩樣本均數(shù)的比較（n1=n2）,例4.6用新藥降低高血脂患者的膽固醇，研究者規(guī)定試驗(yàn)組與對(duì)照組（安慰劑）相比，血膽固醇平均降低0.5mmol/L以上，才有推廣價(jià)值。引用文獻(xiàn)中膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)差為0.8mmol/L，規(guī)定單側(cè)?=0.05，?=0.10，要求估計(jì)樣本含量（n1=n2）。,,即每組需要44例。,取n1=n2，s1=s2，則：,,（5）估計(jì)總體率的樣本含量,例4.14高血壓的患病率為8%，研究者欲了解某地高血壓的患病率，并希望誤差不超過(guò)2%，取?=0.05（雙側(cè)），問(wèn)需調(diào)查多少人？,(6)樣本率與總體率的比較,(7)隨機(jī)兩樣本率的比較（n1=n2）,例4.10用舊藥治療慢性腎炎的近控率為30%，現(xiàn)試驗(yàn)新藥療效，要求新藥的近控率須達(dá)到50%才能推廣使用，兩者合計(jì)率為40%，?=0.05（雙側(cè)），?=0.10，問(wèn)每組需要多少病例？,每組取103例,4.估計(jì)檢驗(yàn)效能在一次已知的試驗(yàn)中，根據(jù)已知的樣本含量、總體差值來(lái)估計(jì)這次試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能（1-?）是否夠大。一般認(rèn)為檢驗(yàn)效能不宜低于0.75，否則檢驗(yàn)的結(jié)果很可能反映不出總體的真實(shí)差異，出現(xiàn)非真實(shí)的陰性結(jié)果。,五、臨床實(shí)驗(yàn)中常用的設(shè)計(jì)方法1.隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)（完全隨機(jī)設(shè)計(jì)）例2.17某醫(yī)生隨機(jī)測(cè)得18例慢性支氣管炎患者及16例健康人的尿17酮類固醇排出量（mg/dl）分別為X1和X2，試問(wèn)兩足組的均數(shù)有無(wú)不同。X1：3.145.837.354.624.055.084.984.224.352.352.892.165.555.944.405.353.804.12X2：4.127.893.246.363.486.744.677.384.954.085.344.276.544.625.925.18,2.配對(duì)設(shè)計(jì)同源配對(duì)異源配對(duì),3.交叉設(shè)計(jì)特殊的自身對(duì)照設(shè)計(jì)，首先將條件相近的觀察對(duì)象配對(duì)，再用隨機(jī)分配的方法決定其中之一先采用處理方法A，然后是處理B；另一研究對(duì)象秩序則相反。,?優(yōu)點(diǎn):(1)節(jié)約樣本含量(2)能夠控制時(shí)間因素及個(gè)體差異時(shí)處理方式的影響(3)每個(gè)試驗(yàn)對(duì)象同時(shí)接受試驗(yàn)因素和對(duì)照，比較合理?注意(1)兩種處理互不影響,合理間隔(2)不適用急性病治療效果的研究(3)應(yīng)采用盲法,4.配伍組設(shè)計(jì)可看作配對(duì)設(shè)計(jì)的擴(kuò)大下例把24名貧血患兒按年齡及貧血程度分成8個(gè)區(qū)組。,5.2?2析因設(shè)計(jì)是將兩個(gè)或多個(gè)因素的各個(gè)水平進(jìn)行排列組合，交叉分組進(jìn)行試驗(yàn)，檢驗(yàn)各因素各水平之間是差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且可以檢驗(yàn)因素間的交互作用。什么是交互作用？在研究中，許多試驗(yàn)因素之間往往是相互聯(lián)系、相互制約的，有時(shí)當(dāng)一種因素的質(zhì)和量改變時(shí)，另一種現(xiàn)象的質(zhì)和量也隨之改變。即存在協(xié)同作用或拮抗作用問(wèn)題，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上則稱之為交互作用。,最簡(jiǎn)單的析因設(shè)計(jì)為2?2析因設(shè)計(jì)，其設(shè)計(jì)模型為：B因素不用用,不用A因素用,1234a1b1a1b2a2b1a2b2均不用b用a用均用,2-1=a1b2-a1b1=b2-b1-）4-3=a2b2-a2b1=b2-b1>>0或<<0,有交互作用接近0,無(wú)交互作用,6.歷史對(duì)照試驗(yàn)7.拉丁方設(shè)計(jì)8.正交設(shè)計(jì),例、欲比較A、B兩藥抗高血壓是療效，把用藥后舒張壓下降程度作為療效的觀察指標(biāo)。請(qǐng)你完成下列步驟：1、進(jìn)行樣本含量的估計(jì)。取α=0.05（雙側(cè)），β=0.10（單側(cè)），δ及σ或其估計(jì)值可從下列資料中根據(jù)自己的理解作出適宜的選擇。1）查閱相關(guān)專業(yè)文獻(xiàn)，（XA–XB）波動(dòng)在5-8mmHg之間，SA或SB波動(dòng)在3-5mmHg范圍內(nèi)。2）進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，得XA=10mmHg，XB=16mmHg，S=5mmHg。3）從專業(yè)角度而言，兩藥降壓作用若有差別，至少相差要≥5mmHg，通常S=4mmHg。2、在作出樣本含量估計(jì)后，隨機(jī)均衡地把所需的高血壓患者分到各組（要求利用隨機(jī)排列表，并列出隨機(jī)數(shù)字）。3、對(duì)上述試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，宜選用何種統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法？,,,