T淋巴細(xì)胞及其介導(dǎo)免疫PPT課件

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T淋巴細(xì)胞及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,第一節(jié) T淋巴細(xì)胞 一、T淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞） 胸腺依賴性淋巴細(xì)胞 （thymus- dependent lymphocyte） 外周血：約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的65%～75% 胸導(dǎo)管：高達(dá)95%以上,（一）TCR-CD3復(fù)合物,,TCR： T細(xì)胞抗原受體(T- cell antigen receptor） T細(xì)胞表面特異性識(shí)別抗原的結(jié)構(gòu)。,CD3：傳遞T細(xì)胞活化信號(hào)。,ζ鏈：同質(zhì)二聚體，幫助活化信號(hào)的傳導(dǎo)。,,,,1.TCR （1）分類 TCRαβ 主要分布于外周血 TCRγδ 主要分布于皮膚和粘膜 膜外區(qū)—V區(qū)和C區(qū) 跨膜區(qū) 胞漿區(qū),,,（2）肽鏈構(gòu)成,2.CD3分子 （1）組成 γ鏈(1條)、δ鏈(1條)、ε鏈(2條) 均含Ig樣功能區(qū)和免疫受體酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs， ITAM) 。 （2）功能 ① 參與T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的TCR的膜表面 表達(dá)； ② 介導(dǎo)TCR與抗原接觸后產(chǎn)生的活化信 號(hào)的傳遞； ③ 成熟T細(xì)胞表面的表面標(biāo)志，用于成 熟T細(xì)胞的檢測(cè)。,3.ζ鏈 （1）組成特點(diǎn) 每條ζ鏈含有三個(gè)ITAM序列； 胞外區(qū)較短（9個(gè)氨基酸殘基）， 胞漿區(qū)較長(zhǎng)（113氨基酸殘基）。 （2）功 能 有助于TCR-CD3復(fù)合體啟動(dòng)的信號(hào)的最大轉(zhuǎn)導(dǎo)。,1.CD4分子和CD8分子 (1)CD4：CD4＋T細(xì)胞約占65% 組成：由單體肽鏈組成，胞外部分含有4個(gè)Ig樣 的功能區(qū),(二)T細(xì)胞其它主要表面膜分子,功能 協(xié)同受體 人類免疫缺陷病毒（HIV）的受體 鑒定T細(xì)胞亞群（CD4）的標(biāo)志,,,,協(xié)同受體 ①CD4分子和TCR結(jié)合于同一MHC-Ⅱ-抗原肽 復(fù)合物 — CD4分子與MHC-Ⅱ類分子結(jié) 合，TCR與抗原肽結(jié)合； ②CD4分子增加TCR對(duì)MHC-Ⅱ類分子提呈的 抗原的敏感性； ③促進(jìn)TCR識(shí)別抗原后的TCR-CD3復(fù)合物介導(dǎo) 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。,,(2)CD8：CD8＋T細(xì)胞約占35%,CD8分子與MHC-Ⅰ類分子的α3功能區(qū)結(jié)合，可增加TCRαβ對(duì) MHC-Ⅰ類分子遞呈的抗原的敏感性； 促進(jìn)TCR識(shí)別抗原后的TCR-CD3復(fù)合體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。,組成：由α鏈和β鏈或α鏈和α鏈組成，每 條鏈的胞外部分均含有一個(gè)IgV區(qū)樣的 功能區(qū)。,,功能,,協(xié)同受體,鑒定T細(xì)胞亞群（CD8）的標(biāo)志。,,2.CD2分子 又稱LFA-2 (lymphocyte function associated antigen-2, 淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-2)和E受體 (綿羊紅細(xì)胞受體)。 （1）組成：?jiǎn)我浑逆? （2）分布：成熟T細(xì)胞、雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞、部分雙 陰性胸腺細(xì)胞及NK細(xì)胞?；罨疶細(xì)胞 表達(dá)水平升高。 （3）配體：LFA-3(CD58分子) （4）功能：介導(dǎo)T細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞間的粘附作 用，刺激T細(xì)胞非特異性活化；介導(dǎo)胸 腺細(xì)胞的發(fā)育成熟。,3.LFA-1(淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1) — 整合素家族成員 （1）組成：α鏈1條，β鏈1條 （2）分布：全部白細(xì)胞，活化T細(xì)胞增加表達(dá) （3）配體：ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1,細(xì)胞間粘附分子1，CD54) （4）功能：介導(dǎo)T細(xì)胞的移行；在T細(xì)胞同APC或 靶細(xì)胞間起粘附作用。,4.CD28分子和CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte antigen- 4, CD152) （1）組成：同質(zhì)二聚體，每條鏈含一個(gè)IgV樣功能區(qū) (兩者同)。 （2）配體：B7分子(兩者同)。 （3）分布：CD28分子 — 主要表達(dá)于人外周T細(xì)胞； CTLA-4分子 — 表達(dá)于活化T細(xì)胞。 （4）功能：CD28分子與表達(dá)在APC上的B7分子結(jié) 合，為初始T細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號(hào)，促使 T細(xì)胞活化和增殖。 CTLA-4分子同B7分子結(jié)合提供抑制信號(hào) 給活化T細(xì)胞，阻止T細(xì)胞的增殖，限制T 細(xì)胞分泌IL-2。,5.CD40L(CD40 ligand，又稱gp39分子) （1）分布：活化T細(xì)胞表面的糖蛋白。 （2）功能 CD40L同APC表面的CD40結(jié)合， 信號(hào)給活化B細(xì)胞； 活化APC表達(dá)B7分子； T細(xì)胞表面的CD40L與B細(xì)胞表面 的CD40相互作用,產(chǎn)生Ig類轉(zhuǎn)換。,,6.絲裂原受體 如刀豆蛋白A(ConA)受體，植物血凝素(PHA)受體。,7.其它表面分子 包括細(xì)胞因子受體(IL-1R,IL-2R,IL-4R,IL 6R,IL-7R)和誘導(dǎo)凋亡的FasL(CD95L)，分別與相 應(yīng)的細(xì)胞因子和Fas(CD95)相結(jié)合。,（三）T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育 發(fā)育過(guò)程 胸腺細(xì)胞（來(lái)自骨髓的淋巴樣干細(xì)胞）? 被膜下區(qū) ? 皮質(zhì)區(qū)? 髓質(zhì)的移行成熟過(guò)程 （1）細(xì)胞表面分子的變化 “雙陰性”(CD4- CD8-）胸腺細(xì)胞 — 胸腺被膜下區(qū)和皮質(zhì)邊緣區(qū) “雙陽(yáng)性”（CD4+ CD8+）胸腺細(xì)胞 — 主要存在于皮質(zhì)深區(qū) “單陽(yáng)性”(CD4+或CD8+ )TCRαβ T細(xì)胞 — 皮質(zhì)和髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū),(2)TCR基因的重排,人TCR基因片段,（3）陽(yáng)性選擇與陰性選擇 ① 陽(yáng)性選擇（positive selection） 指發(fā)育中的雙陽(yáng)性(CD4+CD8+)胸腺細(xì)胞表達(dá)的TCR同胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的自身MHC分子相互作用，導(dǎo)致大部分胸腺細(xì)胞死亡，少部分胸腺細(xì)胞存活繼續(xù)發(fā)育為CD4+或CD8+的單陽(yáng)性細(xì)胞的過(guò)程。決定T細(xì)胞對(duì)抗原應(yīng)答的MHC限制性。,② 陰性選擇 經(jīng)過(guò)陽(yáng)性選擇的胸腺細(xì)胞表達(dá)的TCR與樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的自身抗原肽-MHCⅡ或Ⅰ類分子復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆清除或形成克隆不應(yīng)答狀態(tài)。決定T細(xì)胞自身耐受性。,發(fā)育部位 表面標(biāo)志 細(xì)胞類型 被膜下區(qū) CD4- CD8- “雙陰性” 皮質(zhì)區(qū) CD4+ CD8+ “雙陽(yáng)性” 皮質(zhì)、髓質(zhì) CD4+或CD8+ “單陽(yáng)性” 交界處 髓質(zhì)區(qū) 成熟T細(xì)胞,T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育,細(xì)胞主要表面 標(biāo)志的變化,陽(yáng)性選擇 陰性選擇,,,,,,,,（四）T細(xì)胞亞群及其功能 按表達(dá)TCR類型不同 按對(duì)抗原應(yīng)答所處狀態(tài)不同：初始T細(xì) 胞、活化T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞,1.分類,,γδT細(xì)胞,,αβT細(xì)胞,按CD分子不同,按功能不同,αβT細(xì)胞,CD4＋T細(xì)胞,CD8＋T細(xì)胞,輔助性T細(xì)胞(Th),細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL或Tc),抑制性T細(xì)胞(Treg),,,,γδT細(xì)胞 分布：大部分分布于粘膜伴隨淋巴組織；,,生物學(xué)功能,細(xì)胞毒作用：介導(dǎo)粘膜局部細(xì)胞性免疫應(yīng)答 免疫調(diào)節(jié)作用：釋放細(xì)胞因子（IL-2、IL-3、 IL-4、INF-γ、GM-CSF等） ? 促B細(xì)胞分化、產(chǎn)生抗體； 活化單核-巨噬細(xì)胞； 損傷粘膜的修復(fù)作用：NKG2D與MIC-A和 MIC- B（損傷粘膜細(xì) 胞）結(jié)合?受損粘膜 細(xì)胞凋亡，被正常細(xì) 胞代替。,,αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞的比較,① CD4＋T細(xì)胞 CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要為Th細(xì)胞亞群,,識(shí)別抗原時(shí)受MHC-Ⅱ類分子限制 通過(guò)分泌細(xì)胞因子發(fā)揮效應(yīng)功能 CD4＋T細(xì)胞(部分)也具有細(xì)胞殺傷功能,,作用特點(diǎn),② CD8＋T細(xì)胞 CD表型：CD3+CD8+CD4-，主要為CTL細(xì)胞亞群,,識(shí)別抗原時(shí)受MHC- Ⅰ類分子限制 免疫調(diào)節(jié)作用, 如釋放IFN-γ、TNF-α和TNF-β等細(xì)胞因子 具有細(xì)胞殺傷功能,,作用特點(diǎn),①Th細(xì)胞 依據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的不同區(qū)分為Th1 和Th2,Th1細(xì)胞,主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β,Th2細(xì)胞,主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,,,功能,,功能,主要輔助細(xì)胞免疫效應(yīng) a.活化巨噬細(xì)胞，抗胞內(nèi)寄生微生物 b.誘導(dǎo) B細(xì)胞活化,分泌調(diào)理性抗體 c.活化CTL 免疫調(diào)節(jié)作用 如IFN-γ可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化,主要輔助體液免疫效應(yīng) a.誘導(dǎo)B細(xì)胞活化、分泌中和性抗體 b.通過(guò)活化補(bǔ)體等方式抗胞外寄生微生物 免疫調(diào)節(jié)作用 如IL-4可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化,功能,Th1細(xì)胞,,Th2細(xì)胞,,Th17,Treg,固有 免疫,免疫負(fù) 調(diào)控,IL-17,TGF-β IL-10,細(xì)胞因子對(duì)Th細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)作用,②CTL(TC)細(xì)胞,特點(diǎn)：具有MHC-Ⅰ類分子的限制性,功能：細(xì)胞毒作用，免疫調(diào)節(jié),機(jī)制,,CD8+CTL,CD4+CTL,主要通過(guò)自身表達(dá)的FasL介導(dǎo)殺傷表達(dá)Fas分子的靶細(xì)胞,,清除分泌自身抗體的B細(xì)胞,,③ Treg 細(xì)胞（regulated T cell）,一些CD4+T細(xì)胞高表達(dá)IL-2受體的α鏈（CD25）分子，胞質(zhì)中表達(dá)Foxp3分子，具有負(fù)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答作用的細(xì)胞。 自然條件性T細(xì)胞（nTreg） 適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（iThreg細(xì)胞）,自然條件性T細(xì)胞（nTreg）和適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（iThreg細(xì)胞）的比較,初始T細(xì)胞、活化T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞,初始T細(xì)胞是沒(méi)有接受過(guò)抗原刺激的成熟T細(xì)胞,活化T細(xì)胞是執(zhí)行機(jī)體免疫效應(yīng)功能的細(xì)胞,記憶性T細(xì)胞維持機(jī)體免疫記憶功能,初始T細(xì)胞與記憶性T細(xì)胞的特性比較,2.NK1.1+ T細(xì)胞 （1）表面分子：NK1.1分子、TCR-CD3復(fù)合體 （2）分布：骨髓、肝和胸腺 （3）組成：CD4-CD8-T細(xì)胞（多數(shù)），CD4+T細(xì)胞（少數(shù)） （4）識(shí)別抗原特點(diǎn)：識(shí)別由CD1分子遞呈的脂類和糖脂類 抗原，不受MHC限制。 （5）生物學(xué)功能： ①免疫調(diào)節(jié)作用,,分泌,,IL-4,IFN-γ： Th0 Th1,②細(xì)胞毒作用 — 殺傷腫瘤細(xì)胞,,Th0 Th2,,參與體液免疫應(yīng)答,IgE類轉(zhuǎn)換,,趨化因子：MCP-1α,MIP-1β,NKT細(xì)胞是聯(lián)系固有免疫和獲得性免疫的橋梁,固有免疫,,IL-2,,活化,IFN-γ,,IFN-γ,第二節(jié) 適應(yīng)性免疫應(yīng)答,適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)： 1）特異性 2）多樣性 3）記憶性 類型： 體液免疫和細(xì)胞免疫 初次應(yīng)答和二次應(yīng)答 主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫 被動(dòng)免疫：機(jī)體被抗原致敏后，將其免疫細(xì)胞或血清過(guò)繼性地轉(zhuǎn)移到另一個(gè)未接觸過(guò)相同抗原的個(gè)體，使之產(chǎn)生對(duì)該抗原的特異性應(yīng)答能力。,一、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答,（一）概念 細(xì)胞免疫應(yīng)答是從初始T細(xì)胞接受抗原刺激到分化成效應(yīng)T細(xì)胞并將抗原清除的過(guò)程。 （二）活化階段 抗原識(shí)別階段 T細(xì)胞活化、增殖、分化階段 免疫效應(yīng)階段,,1 T細(xì)胞的抗原識(shí)別 （1） T細(xì)胞的抗原識(shí)別方式及特點(diǎn) 識(shí)別方式 初始?? T細(xì)胞TCR與APC表面提呈的MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。 識(shí)別特點(diǎn) ?? T細(xì)胞識(shí)別抗原具有MHC限制性。 CD4+ ??T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHC II-肽復(fù)合物； CD8+ ??T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHC I-肽復(fù)合物。,,（2）??T細(xì)胞識(shí)別抗原的種類 內(nèi)源性抗原 特點(diǎn) A.由MHC I類分子提呈； B.存在于胞漿（cytosol）內(nèi)的抗原。 來(lái)源 A.病毒和一些細(xì)菌感染細(xì)胞后，于胞漿內(nèi)及胞核內(nèi)合成的抗原； B.腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤抗原。,外源性抗原 特點(diǎn) A.由MHC II類分子遞呈； B. 存在于囊泡系統(tǒng)內(nèi)的抗原。 來(lái)源 A. 巨噬細(xì)胞攝取到內(nèi)體(endosome)中的顆粒成分 (如細(xì)菌、細(xì)胞等)及細(xì)菌增殖中新合成的抗原 成分。 B. APC通過(guò)吞噬和吞飲作用攝取內(nèi)化的細(xì)菌代謝產(chǎn)物和其它可溶性蛋白質(zhì)抗原。,2. T細(xì)胞的活化 是一個(gè)包括接受信號(hào)刺激、轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)、細(xì)胞 內(nèi)酶活化，基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)及細(xì)胞擴(kuò)增等在內(nèi)的復(fù) 雜過(guò)程。 (1)T細(xì)胞活化的信號(hào)刺激 T細(xì)胞活化的雙信號(hào)刺激,,,CD40L,CD40,（2） T細(xì)胞活化中細(xì)胞的黏附分子及其輔助作用 A.黏附分子 T細(xì)胞 APC （a） LFA-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) 4-1BBL （b） CD40L(活化) CD40(活化) B.輔助作用 （a）維持抗原特異T細(xì)胞與APC的結(jié)合時(shí)間，有益于T細(xì) 胞活化、增殖、分化成效應(yīng)T細(xì)胞。 （b）傳送活化信號(hào)給T細(xì)胞，進(jìn)一步刺激T細(xì)胞克隆增 殖?；罨腁PC表達(dá)B7分子增加。,,,,,（3）T細(xì)胞活化中IL-2的作用 A.作用 促進(jìn)T細(xì)胞增殖，分化。 B.機(jī)制 T細(xì)胞（啟動(dòng)后進(jìn)入G1期）? 分泌IL-2，表達(dá)IL-2R ? 自分泌作用 ? 細(xì)胞增殖周期繼續(xù)進(jìn)行，促進(jìn)T細(xì)胞分化。 C.特點(diǎn) CD8+T細(xì)胞的活化較CD4+T細(xì)胞需要更強(qiáng)的協(xié)同刺激信號(hào)，IL-2 對(duì)此起重要作用。,,,靜止T細(xì)胞,活化T細(xì)胞,T細(xì)胞增殖、分化,(4)T細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)及基因表達(dá) 信號(hào)傳導(dǎo)（signal transduction）： 將細(xì)胞膜表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)通過(guò)受體蛋白或其它跨膜分子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)至細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成生物化學(xué)形式。,,3.T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng),介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T細(xì)胞,,,Th1細(xì)胞,CTL細(xì)胞,1)CTL介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng) 殺傷表達(dá)同MHC I類分子結(jié)合的特異性抗原的靶細(xì)胞。 （1）特異性細(xì)胞毒效應(yīng) A.靶細(xì)胞特點(diǎn) (a) 病原體在感染細(xì)胞內(nèi)增殖 不被所感染的細(xì)胞破壞； 不能接觸細(xì)胞外的抗體。 (b) MHC I類分子表達(dá)下降,B.CTL殺傷靶細(xì)胞機(jī)制（兩種） (a)穿孔素依賴性機(jī)制：破壞細(xì)胞膜。 CD8＋CTL?特異識(shí)別MHC I-肽復(fù)合物(靶細(xì)胞 表面)?釋放活性溶解顆粒 ? 毒性蛋白質(zhì)（穿孔 素）?形成膜孔道 ? 細(xì)胞死亡。 顆粒酶(顆粒酶B)? 進(jìn)入靶細(xì)胞(通過(guò)膜孔 道)? 胱門蛋白酶（caspases, CPP- 32）活化 ? CAD活化 ? 降解DNA。 注：CAD --- caspase activatable deoxy- ribonuclease,,,(b) 穿孔素非依賴性機(jī)制 FasL(CTL)與Fas(靶細(xì)胞)結(jié)合 ? Fas的死亡功能區(qū)與效應(yīng)器蛋白FADD結(jié)合? caspases（caspase 8，caspases 3）的級(jí)聯(lián)反應(yīng) ? 核酸酶 CAD活化(去除I-CAD的抑制) ? 降解DNA ?誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 注:I-CAD —— CAD抑制蛋白，同CAD結(jié)合，抑制其活性。,(2)分泌細(xì)胞因子的效應(yīng) A. IFN-? （a）直接抑制病毒復(fù)制； （b）誘導(dǎo)MHC I類分子表達(dá)； （c）活化巨噬細(xì)胞等。 B. TNF-?和TNF-? （a）協(xié)同IFN- ?活化巨噬細(xì)胞； （b）與其受體TNFR-1結(jié)合誘導(dǎo)殺傷靶細(xì)胞。,2)Th1細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng) 主要免疫效應(yīng)功能 活化巨噬細(xì)胞 介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng) 誘導(dǎo)活化B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體,（1）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化的作用 A.活化的兩個(gè)信號(hào) B.Th1細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞到感染部位 （1） 分泌IL-3和GM-CSF ：刺激骨髓內(nèi)新單核細(xì)胞的產(chǎn)生； （2） 分泌TNF-?和TNF-? ：擴(kuò)張血管和改變血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(如ICAM-1)的表達(dá),分泌MCP-1 ? 吸引聚集巨噬細(xì)胞。,,,,（2）導(dǎo)致炎癥反應(yīng) ——介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)(即IV型超敏反應(yīng)) A.遲發(fā)型超敏反應(yīng)概念 效應(yīng)T細(xì)胞同特異性抗原作用后，引起的以單 個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。 B.特點(diǎn) （1）參與的效應(yīng)T細(xì)胞：CD4Th1（主要）和CTL細(xì)胞； （2）以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主要的炎癥反應(yīng)； （3）發(fā)生較慢，常需24～72小時(shí)； （4）無(wú)抗體和補(bǔ)體參與。,分泌的細(xì)胞因子及誘導(dǎo)炎癥作用,,（3）輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理抗體 CD4＋Th1細(xì)胞 ? IFN-?和IL-2?B細(xì)胞 ? 調(diào)理性抗體(IgG1和IgG3亞類)+ 靶細(xì)胞 ? 結(jié)合CR或Fc?R(吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞) ? 破壞、清除靶抗原。,