T淋巴細胞及其介導免疫PPT課件

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T淋巴細胞及其介導的免疫應(yīng)答,第一節(jié) T淋巴細胞 一、T淋巴細胞（T細胞） 胸腺依賴性淋巴細胞 （thymus- dependent lymphocyte） 外周血：約占淋巴細胞總數(shù)的65%～75% 胸導管：高達95%以上,（一）TCR-CD3復合物,,TCR： T細胞抗原受體(T- cell antigen receptor） T細胞表面特異性識別抗原的結(jié)構(gòu)。,CD3：傳遞T細胞活化信號。,ζ鏈：同質(zhì)二聚體，幫助活化信號的傳導。,,,,1.TCR （1）分類 TCRαβ 主要分布于外周血 TCRγδ 主要分布于皮膚和粘膜 膜外區(qū)—V區(qū)和C區(qū) 跨膜區(qū) 胞漿區(qū),,,（2）肽鏈構(gòu)成,2.CD3分子 （1）組成 γ鏈(1條)、δ鏈(1條)、ε鏈(2條) 均含Ig樣功能區(qū)和免疫受體酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs， ITAM) 。 （2）功能 ① 參與T細胞發(fā)育過程中的TCR的膜表面 表達； ② 介導TCR與抗原接觸后產(chǎn)生的活化信 號的傳遞； ③ 成熟T細胞表面的表面標志，用于成 熟T細胞的檢測。,3.ζ鏈 （1）組成特點 每條ζ鏈含有三個ITAM序列； 胞外區(qū)較短（9個氨基酸殘基）， 胞漿區(qū)較長（113氨基酸殘基）。 （2）功 能 有助于TCR-CD3復合體啟動的信號的最大轉(zhuǎn)導。,1.CD4分子和CD8分子 (1)CD4：CD4＋T細胞約占65% 組成：由單體肽鏈組成，胞外部分含有4個Ig樣 的功能區(qū),(二)T細胞其它主要表面膜分子,功能 協(xié)同受體 人類免疫缺陷病毒（HIV）的受體 鑒定T細胞亞群（CD4）的標志,,,,協(xié)同受體 ①CD4分子和TCR結(jié)合于同一MHC-Ⅱ-抗原肽 復合物 — CD4分子與MHC-Ⅱ類分子結(jié) 合，TCR與抗原肽結(jié)合； ②CD4分子增加TCR對MHC-Ⅱ類分子提呈的 抗原的敏感性； ③促進TCR識別抗原后的TCR-CD3復合物介導 的信號轉(zhuǎn)導作用。,,(2)CD8：CD8＋T細胞約占35%,CD8分子與MHC-Ⅰ類分子的α3功能區(qū)結(jié)合，可增加TCRαβ對 MHC-Ⅰ類分子遞呈的抗原的敏感性； 促進TCR識別抗原后的TCR-CD3復合體介導的信號轉(zhuǎn)導作用。,組成：由α鏈和β鏈或α鏈和α鏈組成，每 條鏈的胞外部分均含有一個IgV區(qū)樣的 功能區(qū)。,,功能,,協(xié)同受體,鑒定T細胞亞群（CD8）的標志。,,2.CD2分子 又稱LFA-2 (lymphocyte function associated antigen-2, 淋巴細胞功能相關(guān)抗原-2)和E受體 (綿羊紅細胞受體)。 （1）組成：單一肽鏈 （2）分布：成熟T細胞、雙陽性胸腺細胞、部分雙 陰性胸腺細胞及NK細胞。活化T細胞 表達水平升高。 （3）配體：LFA-3(CD58分子) （4）功能：介導T細胞與抗原遞呈細胞間的粘附作 用，刺激T細胞非特異性活化；介導胸 腺細胞的發(fā)育成熟。,3.LFA-1(淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1) — 整合素家族成員 （1）組成：α鏈1條，β鏈1條 （2）分布：全部白細胞，活化T細胞增加表達 （3）配體：ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1,細胞間粘附分子1，CD54) （4）功能：介導T細胞的移行；在T細胞同APC或 靶細胞間起粘附作用。,4.CD28分子和CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte antigen- 4, CD152) （1）組成：同質(zhì)二聚體，每條鏈含一個IgV樣功能區(qū) (兩者同)。 （2）配體：B7分子(兩者同)。 （3）分布：CD28分子 — 主要表達于人外周T細胞； CTLA-4分子 — 表達于活化T細胞。 （4）功能：CD28分子與表達在APC上的B7分子結(jié) 合，為初始T細胞提供協(xié)同刺激信號，促使 T細胞活化和增殖。 CTLA-4分子同B7分子結(jié)合提供抑制信號 給活化T細胞，阻止T細胞的增殖，限制T 細胞分泌IL-2。,5.CD40L(CD40 ligand，又稱gp39分子) （1）分布：活化T細胞表面的糖蛋白。 （2）功能 CD40L同APC表面的CD40結(jié)合， 信號給活化B細胞； 活化APC表達B7分子； T細胞表面的CD40L與B細胞表面 的CD40相互作用,產(chǎn)生Ig類轉(zhuǎn)換。,,6.絲裂原受體 如刀豆蛋白A(ConA)受體，植物血凝素(PHA)受體。,7.其它表面分子 包括細胞因子受體(IL-1R,IL-2R,IL-4R,IL 6R,IL-7R)和誘導凋亡的FasL(CD95L)，分別與相 應(yīng)的細胞因子和Fas(CD95)相結(jié)合。,（三）T細胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育 發(fā)育過程 胸腺細胞（來自骨髓的淋巴樣干細胞）? 被膜下區(qū) ? 皮質(zhì)區(qū)? 髓質(zhì)的移行成熟過程 （1）細胞表面分子的變化 “雙陰性”(CD4- CD8-）胸腺細胞 — 胸腺被膜下區(qū)和皮質(zhì)邊緣區(qū) “雙陽性”（CD4+ CD8+）胸腺細胞 — 主要存在于皮質(zhì)深區(qū) “單陽性”(CD4+或CD8+ )TCRαβ T細胞 — 皮質(zhì)和髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū),(2)TCR基因的重排,人TCR基因片段,（3）陽性選擇與陰性選擇 ① 陽性選擇（positive selection） 指發(fā)育中的雙陽性(CD4+CD8+)胸腺細胞表達的TCR同胸腺上皮細胞表達的自身MHC分子相互作用，導致大部分胸腺細胞死亡，少部分胸腺細胞存活繼續(xù)發(fā)育為CD4+或CD8+的單陽性細胞的過程。決定T細胞對抗原應(yīng)答的MHC限制性。,② 陰性選擇 經(jīng)過陽性選擇的胸腺細胞表達的TCR與樹突狀細胞和巨噬細胞表面的自身抗原肽-MHCⅡ或Ⅰ類分子復合物結(jié)合，導致自身反應(yīng)性T細胞克隆清除或形成克隆不應(yīng)答狀態(tài)。決定T細胞自身耐受性。,發(fā)育部位 表面標志 細胞類型 被膜下區(qū) CD4- CD8- “雙陰性” 皮質(zhì)區(qū) CD4+ CD8+ “雙陽性” 皮質(zhì)、髓質(zhì) CD4+或CD8+ “單陽性” 交界處 髓質(zhì)區(qū) 成熟T細胞,T細胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育,細胞主要表面 標志的變化,陽性選擇 陰性選擇,,,,,,,,（四）T細胞亞群及其功能 按表達TCR類型不同 按對抗原應(yīng)答所處狀態(tài)不同：初始T細 胞、活化T細胞和記憶性T細胞,1.分類,,γδT細胞,,αβT細胞,按CD分子不同,按功能不同,αβT細胞,CD4＋T細胞,CD8＋T細胞,輔助性T細胞(Th),細胞毒性T細胞(CTL或Tc),抑制性T細胞(Treg),,,,γδT細胞 分布：大部分分布于粘膜伴隨淋巴組織；,,生物學功能,細胞毒作用：介導粘膜局部細胞性免疫應(yīng)答 免疫調(diào)節(jié)作用：釋放細胞因子（IL-2、IL-3、 IL-4、INF-γ、GM-CSF等） ? 促B細胞分化、產(chǎn)生抗體； 活化單核-巨噬細胞； 損傷粘膜的修復作用：NKG2D與MIC-A和 MIC- B（損傷粘膜細 胞）結(jié)合?受損粘膜 細胞凋亡，被正常細 胞代替。,,αβT細胞和γδT細胞的比較,① CD4＋T細胞 CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要為Th細胞亞群,,識別抗原時受MHC-Ⅱ類分子限制 通過分泌細胞因子發(fā)揮效應(yīng)功能 CD4＋T細胞(部分)也具有細胞殺傷功能,,作用特點,② CD8＋T細胞 CD表型：CD3+CD8+CD4-，主要為CTL細胞亞群,,識別抗原時受MHC- Ⅰ類分子限制 免疫調(diào)節(jié)作用, 如釋放IFN-γ、TNF-α和TNF-β等細胞因子 具有細胞殺傷功能,,作用特點,①Th細胞 依據(jù)產(chǎn)生細胞因子的不同區(qū)分為Th1 和Th2,Th1細胞,主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β,Th2細胞,主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,,,功能,,功能,主要輔助細胞免疫效應(yīng) a.活化巨噬細胞，抗胞內(nèi)寄生微生物 b.誘導 B細胞活化,分泌調(diào)理性抗體 c.活化CTL 免疫調(diào)節(jié)作用 如IFN-γ可促進Th0細胞向Th1細胞分化,主要輔助體液免疫效應(yīng) a.誘導B細胞活化、分泌中和性抗體 b.通過活化補體等方式抗胞外寄生微生物 免疫調(diào)節(jié)作用 如IL-4可促進Th0細胞向Th2細胞分化,功能,Th1細胞,,Th2細胞,,Th17,Treg,固有 免疫,免疫負 調(diào)控,IL-17,TGF-β IL-10,細胞因子對Th細胞的分化調(diào)節(jié)作用,②CTL(TC)細胞,特點：具有MHC-Ⅰ類分子的限制性,功能：細胞毒作用，免疫調(diào)節(jié),機制,,CD8+CTL,CD4+CTL,主要通過自身表達的FasL介導殺傷表達Fas分子的靶細胞,,清除分泌自身抗體的B細胞,,③ Treg 細胞（regulated T cell）,一些CD4+T細胞高表達IL-2受體的α鏈（CD25）分子，胞質(zhì)中表達Foxp3分子，具有負調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答作用的細胞。 自然條件性T細胞（nTreg） 適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞（iThreg細胞）,自然條件性T細胞（nTreg）和適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細胞（iThreg細胞）的比較,初始T細胞、活化T細胞和記憶性T細胞,初始T細胞是沒有接受過抗原刺激的成熟T細胞,活化T細胞是執(zhí)行機體免疫效應(yīng)功能的細胞,記憶性T細胞維持機體免疫記憶功能,初始T細胞與記憶性T細胞的特性比較,2.NK1.1+ T細胞 （1）表面分子：NK1.1分子、TCR-CD3復合體 （2）分布：骨髓、肝和胸腺 （3）組成：CD4-CD8-T細胞（多數(shù)），CD4+T細胞（少數(shù)） （4）識別抗原特點：識別由CD1分子遞呈的脂類和糖脂類 抗原，不受MHC限制。 （5）生物學功能： ①免疫調(diào)節(jié)作用,,分泌,,IL-4,IFN-γ： Th0 Th1,②細胞毒作用 — 殺傷腫瘤細胞,,Th0 Th2,,參與體液免疫應(yīng)答,IgE類轉(zhuǎn)換,,趨化因子：MCP-1α,MIP-1β,NKT細胞是聯(lián)系固有免疫和獲得性免疫的橋梁,固有免疫,,IL-2,,活化,IFN-γ,,IFN-γ,第二節(jié) 適應(yīng)性免疫應(yīng)答,適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點： 1）特異性 2）多樣性 3）記憶性 類型： 體液免疫和細胞免疫 初次應(yīng)答和二次應(yīng)答 主動免疫和被動免疫 被動免疫：機體被抗原致敏后，將其免疫細胞或血清過繼性地轉(zhuǎn)移到另一個未接觸過相同抗原的個體，使之產(chǎn)生對該抗原的特異性應(yīng)答能力。,一、T細胞介導的細胞免疫應(yīng)答,（一）概念 細胞免疫應(yīng)答是從初始T細胞接受抗原刺激到分化成效應(yīng)T細胞并將抗原清除的過程。 （二）活化階段 抗原識別階段 T細胞活化、增殖、分化階段 免疫效應(yīng)階段,,1 T細胞的抗原識別 （1） T細胞的抗原識別方式及特點 識別方式 初始?? T細胞TCR與APC表面提呈的MHC-肽復合物結(jié)合。 識別特點 ?? T細胞識別抗原具有MHC限制性。 CD4+ ??T細胞識別APC遞呈的MHC II-肽復合物； CD8+ ??T細胞識別APC遞呈的MHC I-肽復合物。,,（2）??T細胞識別抗原的種類 內(nèi)源性抗原 特點 A.由MHC I類分子提呈； B.存在于胞漿（cytosol）內(nèi)的抗原。 來源 A.病毒和一些細菌感染細胞后，于胞漿內(nèi)及胞核內(nèi)合成的抗原； B.腫瘤細胞合成的腫瘤抗原。,外源性抗原 特點 A.由MHC II類分子遞呈； B. 存在于囊泡系統(tǒng)內(nèi)的抗原。 來源 A. 巨噬細胞攝取到內(nèi)體(endosome)中的顆粒成分 (如細菌、細胞等)及細菌增殖中新合成的抗原 成分。 B. APC通過吞噬和吞飲作用攝取內(nèi)化的細菌代謝產(chǎn)物和其它可溶性蛋白質(zhì)抗原。,2. T細胞的活化 是一個包括接受信號刺激、轉(zhuǎn)導信號、細胞 內(nèi)酶活化，基因轉(zhuǎn)錄表達及細胞擴增等在內(nèi)的復 雜過程。 (1)T細胞活化的信號刺激 T細胞活化的雙信號刺激,,,CD40L,CD40,（2） T細胞活化中細胞的黏附分子及其輔助作用 A.黏附分子 T細胞 APC （a） LFA-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) 4-1BBL （b） CD40L(活化) CD40(活化) B.輔助作用 （a）維持抗原特異T細胞與APC的結(jié)合時間，有益于T細 胞活化、增殖、分化成效應(yīng)T細胞。 （b）傳送活化信號給T細胞，進一步刺激T細胞克隆增 殖?；罨腁PC表達B7分子增加。,,,,,（3）T細胞活化中IL-2的作用 A.作用 促進T細胞增殖，分化。 B.機制 T細胞（啟動后進入G1期）? 分泌IL-2，表達IL-2R ? 自分泌作用 ? 細胞增殖周期繼續(xù)進行，促進T細胞分化。 C.特點 CD8+T細胞的活化較CD4+T細胞需要更強的協(xié)同刺激信號，IL-2 對此起重要作用。,,,靜止T細胞,活化T細胞,T細胞增殖、分化,(4)T細胞活化信號的傳導及基因表達 信號傳導（signal transduction）： 將細胞膜表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的信號通過受體蛋白或其它跨膜分子從細胞外轉(zhuǎn)至細胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成生物化學形式。,,3.T細胞介導的特異性免疫效應(yīng),介導特異性免疫效應(yīng)的T細胞,,,Th1細胞,CTL細胞,1)CTL介導的特異性免疫效應(yīng) 殺傷表達同MHC I類分子結(jié)合的特異性抗原的靶細胞。 （1）特異性細胞毒效應(yīng) A.靶細胞特點 (a) 病原體在感染細胞內(nèi)增殖 不被所感染的細胞破壞； 不能接觸細胞外的抗體。 (b) MHC I類分子表達下降,B.CTL殺傷靶細胞機制（兩種） (a)穿孔素依賴性機制：破壞細胞膜。 CD8＋CTL?特異識別MHC I-肽復合物(靶細胞 表面)?釋放活性溶解顆粒 ? 毒性蛋白質(zhì)（穿孔 素）?形成膜孔道 ? 細胞死亡。 顆粒酶(顆粒酶B)? 進入靶細胞(通過膜孔 道)? 胱門蛋白酶（caspases, CPP- 32）活化 ? CAD活化 ? 降解DNA。 注：CAD --- caspase activatable deoxy- ribonuclease,,,(b) 穿孔素非依賴性機制 FasL(CTL)與Fas(靶細胞)結(jié)合 ? Fas的死亡功能區(qū)與效應(yīng)器蛋白FADD結(jié)合? caspases（caspase 8，caspases 3）的級聯(lián)反應(yīng) ? 核酸酶 CAD活化(去除I-CAD的抑制) ? 降解DNA ?誘導細胞凋亡 注:I-CAD —— CAD抑制蛋白，同CAD結(jié)合，抑制其活性。,(2)分泌細胞因子的效應(yīng) A. IFN-? （a）直接抑制病毒復制； （b）誘導MHC I類分子表達； （c）活化巨噬細胞等。 B. TNF-?和TNF-? （a）協(xié)同IFN- ?活化巨噬細胞； （b）與其受體TNFR-1結(jié)合誘導殺傷靶細胞。,2)Th1細胞介導的特異性免疫效應(yīng) 主要免疫效應(yīng)功能 活化巨噬細胞 介導遲發(fā)型超敏反應(yīng) 誘導活化B細胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體,（1）誘導巨噬細胞活化的作用 A.活化的兩個信號 B.Th1細胞募集巨噬細胞到感染部位 （1） 分泌IL-3和GM-CSF ：刺激骨髓內(nèi)新單核細胞的產(chǎn)生； （2） 分泌TNF-?和TNF-? ：擴張血管和改變血管內(nèi)皮細胞粘附分子(如ICAM-1)的表達,分泌MCP-1 ? 吸引聚集巨噬細胞。,,,,（2）導致炎癥反應(yīng) ——介導遲發(fā)型超敏反應(yīng)(即IV型超敏反應(yīng)) A.遲發(fā)型超敏反應(yīng)概念 效應(yīng)T細胞同特異性抗原作用后，引起的以單 個核細胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。 B.特點 （1）參與的效應(yīng)T細胞：CD4Th1（主要）和CTL細胞； （2）以單個核細胞浸潤為主要的炎癥反應(yīng)； （3）發(fā)生較慢，常需24～72小時； （4）無抗體和補體參與。,分泌的細胞因子及誘導炎癥作用,,（3）輔助B細胞產(chǎn)生調(diào)理抗體 CD4＋Th1細胞 ? IFN-?和IL-2?B細胞 ? 調(diào)理性抗體(IgG1和IgG3亞類)+ 靶細胞 ? 結(jié)合CR或Fc?R(吞噬細胞和NK細胞) ? 破壞、清除靶抗原。,