NSAIDs所致消化道粘膜損傷的防治

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1、,,,,,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,,,,,,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,*,,*,NSAIDs,概述,,NSAIDs,的不良反應(yīng),,消化道防御機(jī)制,,NSAIDs,消化道損傷機(jī)制,,NSAIDs,所致消化道損傷的防治,1898年，德國拜耳公司合成了阿司匹林，標(biāo)志著NSAIDs時(shí)代的開始,,中國早期的阿司匹林廣告,古希臘、羅馬用柳樹皮葉等,,1860年 合成水楊酸,,1898年 合成阿司匹林,,1950s 保泰松,,1

2、960s 消炎痛,,1970s 布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康,,1980s 舒林酸、阿西美辛,,1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞來昔布,,COX非特異性抑制劑：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑量阿司匹林、尼美舒利等,,COX-2傾向性抑制劑：吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康、依托度酸,,COX-2特異性抑制劑：依托考昔、塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等,,COX-1特異性抑制劑：小劑量阿司匹林,,解熱作用,,鎮(zhèn)痛作用,,消炎作用,創(chuàng)傷,/,過敏原,細(xì)胞膜磷脂,花生四烯酸,內(nèi)過氧化物,白三烯及相關(guān)化合物,前列腺素及其他介質(zhì)合成與釋放,紅

3、腫,瘙癢,疼痛,NSAIDs,,環(huán)氧化酶,,脂氧化酶,,,,,,,,,,磷脂酶,A2,,抑制,NSAIDs,廣泛應(yīng)用于臨床各科室,,風(fēng)濕性疾病,,預(yù)防心血管疾病,,炎性疾?。汗顷P(guān)節(jié)炎,,軟組織疾病和運(yùn)動(dòng)性損傷,,止痛,NSAIDs,概述,,NSAIDs,的不良反應(yīng),,消化道防御機(jī)制,,NSAIDs,消化道損傷機(jī)制,,NSAIDs,所致消化道損傷的防治,消化道不良反應(yīng),,心血管系統(tǒng)不良反應(yīng),,肝臟不良反應(yīng),,泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng),,血液系統(tǒng)不良反應(yīng),,神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),,過敏反應(yīng),消化道損害的主要癥狀,,消化不良,,上腹疼痛,,惡心,,食欲減退,,消化道損害的主要表現(xiàn),,黏膜炎癥或糜爛,,潰瘍,美國

4、長期服用,NSAIDs,藥物的人群中約,25%,出現(xiàn)消化性潰瘍，其中,2-4%,的患者發(fā)生潰瘍穿孔。導(dǎo)致每年約,100000,人次住院，其中致死病例大于,7000,例,,亞太地區(qū),14,個(gè)國家,1826,例患者的內(nèi)鏡檢查中證實(shí)：,NSAIDs,引起的胃腸損害有不同的傾向,,,-,長期使用,NSAIDs,約有,37%,的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損,,,-,同時(shí)有,24%,的患者有明顯的潰瘍,,Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38..,,蔣宗濱,.,非甾體抗炎藥不良反應(yīng)的臨床研究,.,中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,

5、. 2006 12(4),西班牙,26,所醫(yī)院,2001,年資料，,8010,例嚴(yán)重消化道事件，死亡率為,5.7%,,盡管上消化道入院率是下消化道的,6,倍，但死亡率相似，分別為：,5.7%,和,5.3%,（下消化道損傷更加隱匿、危害更大）,,由,NSAIDs,引起的死亡率占總體：,36.3%,,其中,90%,為,60,歲以上的老年人,,在西班牙,2001,年由,NSAIDs,引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)比,AIDS,所致死亡人數(shù)高,50%,Angel LANAS et al.,Chin J Dig Dis. 2006;7(3):127-33.,NSAIDs藥物心血管不良反應(yīng)多發(fā)生于COX-

6、2藥物,,2005年APPROVE和APC研究報(bào)道了COX-2藥物增加心血管不良反應(yīng)發(fā)生概率,有結(jié)直腸腺瘤病史的患者預(yù)防性長期服用羅非昔布,,增加發(fā)生血管栓塞的累患率,兩組間前,18,個(gè)月血管栓塞累患率無明顯差異，后,18,個(gè)月羅非昔布組血管栓塞累患率明顯高于對(duì)照組,,Bresalier RS , Sandler RS et al,. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1092 – 102 .,塞來昔布增加心血管不良反應(yīng)概率，并于其用量呈正相關(guān),三組年均發(fā)病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每,1000,例每年）分別為,11.4,、,7.8,、,3.4,n=2035,Sol

7、omon SD , McMurray JJV et al.N Engl J Med 2005 ; 352 : 1074 – 80 .,NSAIDs,概述,,NSAIDs,的不良反應(yīng),,消化道防御機(jī)制,,NSAIDs,消化道損傷機(jī)制,,NSAIDs,所致消化道損傷的防治,胃粘液-黏膜屏障,,,粘液層,上皮細(xì)胞,pH2,,,pH7,胃腔,上皮細(xì)胞分泌,HCO,3,-,,擴(kuò)散入粘液,中和胃腔中反彌散來的,H,+,, 維持胃腔與黏膜間的,pH,階差,,完整的胃上皮細(xì)胞膜及細(xì)胞間緊密連接構(gòu)成黏膜上皮屏障,,充足的胃黏膜血流是維持該屏障的必需條件,黏膜的血運(yùn)循環(huán)和上皮細(xì)胞更新,,胃、十二指腸黏膜的良好血運(yùn)

8、循環(huán)和上皮細(xì)胞更新是保持黏膜的完整所必須,,正常胃、十二指腸黏膜細(xì)胞周轉(zhuǎn)很快，,3-5,天就更新一次,,在解剖上，胃、十二指腸小彎側(cè)黏膜下血管叢的側(cè)支循環(huán)較大彎側(cè)少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特別發(fā)達(dá)，在收縮時(shí)容易關(guān)閉黏膜下血管，使該處局部黏膜缺血壞死，可能是胃潰瘍好發(fā)于胃角附近的原因之一,表皮生長因子,(EGF),促進(jìn)損傷修復(fù),,表皮生長因子,,EGF,上皮細(xì)胞移行,,分裂,分化,增殖,早期修復(fù):,EGF,促進(jìn)損傷周邊上皮細(xì)胞移行覆蓋損傷部位,迅速恢復(fù)其完整性,又稱整復(fù),(restitution),,發(fā)生于損傷后數(shù)分鐘,,晚期修復(fù):,EGF,強(qiáng)烈促進(jìn)細(xì)胞分裂,分化,增殖,完成最終修復(fù),,

9、前列腺素,（PG,）,對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞的保護(hù)作用,,促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞分泌黏液和,CHO,3,-,,,加強(qiáng)黏膜血運(yùn)循環(huán)和蛋白質(zhì)合成,,,,,因此前列腺素是增強(qiáng)黏膜細(xì)胞上皮更新、維持黏膜完整性的一個(gè)重要保護(hù)因素,NSAIDs,概述,,NSAIDs,的不良反應(yīng),,消化道防御機(jī)制,,NSAIDs,消化道損傷機(jī)制,,NSAIDs,所致消化道損傷的防治,胃黏膜直接毒性作用,,抑制前列腺素合成,,促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放,NSAIDs,進(jìn)入黏膜上皮細(xì)胞, 使細(xì)胞滲透性增加,,NSAIDs,在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的,H,+,, 產(chǎn)生細(xì)胞毒作用,,NSAIDs,在胃腔內(nèi)形成大量的,H,+,,NSAIDs,在胃腔酸性環(huán)境中呈

10、脂溶性，透過胃黏膜屏障到達(dá)胃黏膜表面,,NSAIDs,在胃黏膜表面電離，產(chǎn)生,H,+,,干擾胃黏膜上皮正常代謝和修復(fù),,消化道損傷,NSAIDs,在胃腔內(nèi)電離，產(chǎn)生,H,+,消耗粘液,-,碳酸氫鹽屏障中的,HCO,-,,,,COX-1(,生理性,),,COX-2,（炎癥誘導(dǎo)）,,NSAIDs,,,細(xì)胞保護(hù)作用,,,血小板活性,,前列腺素,,前列腺素,,花生四烯酸,?,?,,COX-2,選擇性,NSAIDs,?,Vane JR, Bottling RM.Thromb Res 2003; 110: 255-258.,PG,合成減少，使胃壁細(xì)胞分泌粘液及碳酸氫根減少,,胃黏膜上皮細(xì)胞缺乏粘液-碳酸

11、氫根屏障保護(hù)易受胃酸侵蝕,,,花生四烯酸,COX,途徑抑制,LOX,途徑增強(qiáng),NSAIDs,白三烯生成增多,NSAIDs,抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶,（,COX,）,代謝途徑脂加氧酶,（,LOX,）,代謝途徑,中性粒細(xì)胞趨化,,黏附血管內(nèi)皮,黏膜血流灌注減少,白三烯引起細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤脫氧酶氧化成次黃嘌呤產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基O,2-,,,對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞不飽和脂肪酸產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化，破壞了胃微循環(huán)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整,,欒好波，齊魯要事，,2007 26,（,5,）：,297-299,黏膜防御屏障,,NSAIDs損傷機(jī)制,,粘液－,,碳酸氫鹽層,,,,對(duì)細(xì)胞的毒性作用，破壞細(xì)胞的分泌功能，損害粘液

12、－碳酸氫鹽屏障,上皮細(xì)胞層,,多重因素破壞上皮細(xì)胞及腺體,胃黏膜血流,,抑制PG合成,,炎性介質(zhì)釋放,,中性粒細(xì)胞黏附,,,NSAIDs,概述,,NSAIDs,的不良反應(yīng),,消化道防御機(jī)制,,NSAIDs,消化道損傷機(jī)制,,NSAIDs,所致消化道損傷的防治,評(píng)估患者,NSAIDs,致消化道損傷危險(xiǎn)度,,合理運(yùn)用藥物防治NSAIDs,相關(guān)潰瘍,ACG,《,NSAIDs,相關(guān)潰瘍指南》指出：,NSAIDs,相關(guān)潰瘍高危人群有：,,既往的潰瘍病史,,高齡,(,>65,歲),,持續(xù)小劑量阿司匹林（展開）,,NSAIDs,藥物劑量使用過大,,與抗凝劑的聯(lián)合使用,,與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合使用,,心血管系統(tǒng)疾

13、病史,,嗜煙酒史,Lanza FL, Chan FK et al. Am J Gastroenterol. 2009 Mar;104(3):728-38.,ACG,指南指出,,布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)較小,,舒林酸、吡羅昔康和酮咯酸致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)較大,,高危因素,相對(duì)危險(xiǎn)度,年齡≥60–75歲,2.0–5.5,有上消化道疾病史,1.2–5.3,有消化性潰瘍病史,2.3–3.1,有過消化道出血史,2.6–13.5,大劑量NSAIDs,7.0,中等劑量NSAIDs,9.0,持續(xù)小劑量阿司匹林,1.5–12.7,持續(xù)抗凝治療,6.4–19.3,長期服用皮質(zhì)類固醇激素,1

14、.6–2.2,長期服用選擇性5羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）,6.3,嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,2.3,心臟病史,1.3–1.8,幽門螺桿菌陽性,1.8–2.4,Rostom A, Moayyedi P et al. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Mar 1;29(5):481-96.,一項(xiàng)包括2,747名類風(fēng)關(guān)患者及1,091名骨關(guān)節(jié)炎患者的研究顯示,,治療期間，每年類風(fēng)關(guān)患者因服用,NSAIDs,藥物而住院的比率約為,1.58%,,服用,NSAIDs,藥物的患者較之未服用的患者，發(fā)生不良反應(yīng)的比率高出,5.2,倍,,Fries JF, Williams CA et

15、al.Am J Med. 1991 Sep;91(3):213-22.,高危,,History of a previously complicated ulcer, especially recent,,大于,2,個(gè)危險(xiǎn)因素,,中等危險(xiǎn),,(1 – 2 危險(xiǎn)因素),,年齡,>65,歲,,大劑量,NSAIDs,治療,,有潰瘍病史,,長期服用阿司匹林（包括小劑量）、抗抑郁藥,,低位,,無危險(xiǎn)因素,ACG,指南指出-,,,幽門螺桿菌,H. pylori,是NSAIDs致消化道損傷獨(dú)立危險(xiǎn)因素,,該研究包括了,2002,年前,16,項(xiàng)病例對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn),,NSAIDs,是致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)最高的因素

16、，其比值比,（OR）,為,4.85,,HP,感染輕微增加消化道損傷概率，其比值比,（OR）,為,1.79,,但,NSAIDs,與,HP,感染同時(shí)存在時(shí)，其比值比,（OR）,為,6.13,，幾乎是兩者單獨(dú)比值比之和,Huang JQ , Sridhar S,. Lancet 2002 ; 359 : 14 – 22 .,消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議（,2008,,黃山）指出,,胃黏膜保護(hù)劑可增加前列腺素合成、清除并抑制自由基作用，對(duì),NSAIDs,潰瘍有治療作用,中華消化雜志編委會(huì)，,2008 28(7) 447-450,,達(dá)喜作為胃黏膜保護(hù)劑的代表藥物，形成保護(hù)層并上調(diào)防御修復(fù)因子，多種機(jī)制

17、對(duì)抗NSAIDs所致消化道損傷,達(dá)喜胃黏膜表面形成保護(hù)層，即刻中和胃酸，維持胃腔,ph3-5,正常范圍,,Miederer SE ,et al. 2003 4(3): 140-146(7),機(jī)制一：達(dá)喜保護(hù)胃黏膜免受,NSAIDs,直接侵襲，與,PPI,協(xié)同保護(hù)胃黏膜,,機(jī)制二：達(dá)喜促進(jìn)前列腺素生成，多重機(jī)制對(duì)抗,NSAIDs,所致消化道損傷,,機(jī)制三：達(dá)喜促進(jìn),EGF,生成，促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞更新，加速,NSAIDs,所致消化道損傷修復(fù),,PPI,抑制胃壁細(xì)胞,Na+-K+-ATP,酶活性,,胃酸分泌減少,保護(hù)胃黏膜免受,H,+,侵襲,達(dá)喜于胃黏膜表面,,層狀網(wǎng)絡(luò)晶格沉積,及時(shí)中和胃酸,形

18、成保護(hù)膜及,HCO3-,儲(chǔ)池,,中和,NSAIDs,電離出的,H,+,，減少,NSAIDs,對(duì)胃黏膜的直接刺激,,,,,,,孫波 李兆申,,,世界華人消化雜志,, 2000?8(3),NSAIDs,減少內(nèi)源性前列腺素生成,改善胃黏膜血流,,胃黏膜血供不足,胃黏膜上皮細(xì)胞,保護(hù),損傷,,促碳酸氫鹽分泌,,保護(hù),,達(dá)喜促進(jìn)前列腺素合成,,,張,金章，黃裕新．世界華人消化雜志，,1999,，,7(5),：,410—411,．,達(dá)喜促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞,EGF,與,EGFR,表達(dá),,胃黏膜上皮細(xì)胞,修復(fù),NSAIDs,致胃黏膜上皮,,細(xì)胞膜凋亡,,PPI,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,,Tarnanski AS, et

19、 al.JPhysiol Paris 2000; 94: 93-98,,G1期,G2期,S期,對(duì)照組,49.5,18.4,29.4,奧美拉唑組,45.3,*,27.4,#,30.3,△,奧美拉唑致胃,SGC-7901,細(xì)胞株細(xì)胞周期改變,(,％,),與對(duì)照組比較，,*:P<0.05,，,#:P<0.01,，△,:P>0.05,。表明奧美拉唑早期致細(xì)胞周期改變，后出現(xiàn)細(xì)胞凋亡,朱永良、杜勤，中華消化雜志,2001 21(4),：,212-214,對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行p53、GADD,45,、p15，16，18，19和bcl-2測(cè)定結(jié)果均無顯著改變，提示奧美拉唑不影響這些基因的活性狀態(tài),,奧美拉唑作用前

20、胞內(nèi)ATP合酶活性為，而在奧美拉唑作用72 h后降為。ATP合酶活性出現(xiàn)顯著下降，提示奧美拉唑可能通過影響線粒體而致細(xì)胞調(diào)亡,多項(xiàng)臨床及基礎(chǔ)研究表明,-,達(dá)喜有效防治,NSAIDs,所致消化道損傷,分別以萘丁美酮(瑞力芬)、吲哚美辛(消炎痛)、乙酰水楊酸(阿斯匹林)復(fù)制大鼠,NSAIDs,所致胃粘膜損傷模型(,n=56,),,以光鏡和掃描電鏡觀察損傷及預(yù)防應(yīng)用西咪替丁、鋁碳酸鎂及硫糖鋁后胃粘膜形態(tài)學(xué)改變，同時(shí)測(cè)定胃粘膜血流(,GMBF,)、,6,-酮-前列環(huán)素,F,1α,(6-keto-PGF,1α,)、,胃粘膜損傷指數(shù),（LI）,水平,孫波 李兆申，世界華人消化雜志，,2000 8,（,3,

21、）,預(yù)先服胃達(dá)喜能顯著增加胃黏膜血流量,GMBF（2.89±0.80V），,顯著提高胃黏膜,6-ketoPGF1,水平（,94±47ng/g,），顯著降低黏膜損傷指數(shù),LI（1.04±0.76），,與吲哚美辛組相比均,P<0.01,Tarnanski,的研究比較了達(dá)喜、奧美拉唑促胃黏膜,EGF、EGF-R,作用,,將,64,只老鼠隨機(jī)分為三組，分別給予達(dá)喜、奧美拉唑、生理鹽水，比較,EGF,及,EGF-R,表達(dá)水平,Tarnanski AS,Tomikawa M. JPhysiol Paris 2000; 94: 93-98,顯示：達(dá)喜與安慰劑比較,可顯著增加,EGF,和,EGFR,水平(,P

22、<0.001,),,84只大鼠分別預(yù)防性給予鋁碳酸鎂、0.9％氯化鈉溶液鼻飼4天,,第4天給藥后用阿司匹林建造消化道損傷模型,,第5天處死大鼠用透射電鏡檢測(cè)細(xì)胞間隙的變化,張冬紅 董秀云等，中華消化雜志，,2008,，,28,（,5,）：,328,～,332,研究顯示：達(dá)喜預(yù)處理的阿司匹林損傷模型組中，胃黏膜上皮細(xì)胞間隙顯著小于生理鹽水對(duì)照組（,P<0.05,）,,,一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究包括了170名類風(fēng)關(guān)患者，均使用雙氯酚酸、吡羅昔康治療類風(fēng)關(guān)1月以上，并出現(xiàn)上消化道不適或已內(nèi)鏡下確認(rèn)有消化道黏膜損傷的患者,,隨機(jī)分為兩組，繼續(xù)服用小劑量NSAIDs藥物111.2mmol/天，一組同

23、時(shí)服用達(dá)喜27.8mmol/天，另一組為對(duì)照組,Dollinger HC, Liszkay M.,Eur J Gastroenterol Hepatol,1993; 5 (3): 133-137,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎長期服用,NSAIDs,患者服用達(dá)喜3周-6周后，治療成功率達(dá),88%,，而對(duì)照組為,66.7%,，達(dá)喜顯著減輕長期服用,NSAIDs,所致消化道損傷（,p<0.001,）,,平均黏膜損傷指數(shù),胃黏膜損傷（,n=150,）,類風(fēng)關(guān)患者長期服用小劑量NSAIDs藥物，很有可能發(fā)生NSAIDs所致消化道損傷，甚至內(nèi)鏡下可見的黏膜損傷,,如果必須長期服用NSAIDs，加用胃粘膜保護(hù)劑能有效預(yù)防

24、、治療NSAIDs相關(guān)消化道損傷,采用多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照研究，將,88,例經(jīng)胃鏡證實(shí)伴幽門螺桿菌感染的成人活動(dòng)期胃潰瘍患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組(,45,例)和對(duì)照組(,43,例),,治療第1周．兩組均予幽門螺桿菌根除三聯(lián)療法，試驗(yàn)組同時(shí)給予鋁碳酸鎂咀嚼片聯(lián)合奧美拉唑膠囊。對(duì)照組僅給予奧美拉唑膠囊,,比較兩組患者,組內(nèi)鏡下潰瘍愈合總有效率及病理組織學(xué)檢查（腺體密度和腺管形態(tài)）,鋁碳酸鎂研究協(xié)作組,.,中華消化雜志，,2005,，,23,（,6,）：,740-743,鋁碳酸鎂聯(lián)合奧美拉唑治療8周后,兩組內(nèi)鏡下潰瘍愈合總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05).病理組織學(xué)檢查顯示試驗(yàn)組腺體密度和腺管形

25、態(tài)恢復(fù)顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05).,,好,,轉(zhuǎn),,例,,數(shù),NSAIDs,廣泛用于臨床各科室，消化科、風(fēng)濕科、心內(nèi)科等,,雖然在抑制,COX,選擇性、劑型、用量用法上做了改進(jìn)，,NSAIDs,的不良反應(yīng)，尤其是消化道損傷，無法消除,ACG,《,NSAIDs,相關(guān)潰瘍指南》指出：大劑量,NSAIDs,及持續(xù)小劑量阿司匹林、聯(lián)合使用抗凝劑的患者均是,NSAIDs,相關(guān)潰瘍的高危人群，應(yīng)預(yù)防性用藥，避免,NSAIDs,所致消化性潰瘍,,《消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議(,2008,，黃山)》：胃黏膜保護(hù)劑對(duì)治療,NSAIDs,潰瘍有效,達(dá)喜作為一種胃黏膜保護(hù)劑，能減輕,NSAIDs,直接侵襲作用,上調(diào)防御修復(fù)因子，促進(jìn)前列腺素合成，促進(jìn),EGF,及其受體表達(dá)，促進(jìn)黏膜上皮修復(fù)。與,PPI,聯(lián)用應(yīng)用有效防治,NSAIDs,所致消化道黏膜損傷，提高潰瘍愈合質(zhì)量,,